巨人的一击！神经退行性疾病 中Tau和α型共核蛋白、淀粉样 蛋白的聚集 John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D. 神经退行性疾病老年中心研究所 美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理 和实验医学系 续：图、文章来自于Richard Robinson的 多种神经紊乱疾病中关于α型共核蛋白的 证据（今日神经病学，4（1）7-11， 2004 ）.John Trojanowski博士说我们认为 原因在于当α型共核蛋白积聚时，神经就 会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊 泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以 及退行性改变。 神经退行性疾病脑特征性淀粉化 疾病 病损部位 成分 帕金森病 LBs α型共核蛋白 露氏小体痴呆 LBs α型共核蛋白 多系统萎缩 GCls α型共核蛋白 阿尔茨海默病 SPs Aβ （最普遍的） NFTs LBs Tau α型共核蛋白 Prion病 SPs Prions Tauopathies NFTs Tau Trinucleotide 重复扩张 Inclusions Expanded PolyQ tracts 表1解说：已经知道α型共核蛋白在帕金森病中起 关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神经 紊乱中也有发现。 α型共核蛋白可以自身发生沉 积，也经常和tau、β淀粉样蛋白一起沉积.
Download ReportTranscript 巨人的一击！神经退行性疾病 中Tau和α型共核蛋白、淀粉样 蛋白的聚集 John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D. 神经退行性疾病老年中心研究所 美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理 和实验医学系 续：图、文章来自于Richard Robinson的 多种神经紊乱疾病中关于α型共核蛋白的 证据（今日神经病学，4（1）7-11， 2004 ）.John Trojanowski博士说我们认为 原因在于当α型共核蛋白积聚时，神经就 会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊 泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以 及退行性改变。 神经退行性疾病脑特征性淀粉化 疾病 病损部位 成分 帕金森病 LBs α型共核蛋白 露氏小体痴呆 LBs α型共核蛋白 多系统萎缩 GCls α型共核蛋白 阿尔茨海默病 SPs Aβ （最普遍的） NFTs LBs Tau α型共核蛋白 Prion病 SPs Prions Tauopathies NFTs Tau Trinucleotide 重复扩张 Inclusions Expanded PolyQ tracts 表1解说：已经知道α型共核蛋白在帕金森病中起 关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神经 紊乱中也有发现。 α型共核蛋白可以自身发生沉 积，也经常和tau、β淀粉样蛋白一起沉积.
巨人的一击！神经退行性疾病 中Tau和α型共核蛋白、淀粉样 蛋白的聚集 John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D. 神经退行性疾病老年中心研究所 美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理 和实验医学系 续：图、文章来自于Richard Robinson的 多种神经紊乱疾病中关于α型共核蛋白的 证据（今日神经病学，4（1）7-11， 2004 ）.John Trojanowski博士说我们认为 原因在于当α型共核蛋白积聚时，神经就 会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊 泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以 及退行性改变。 神经退行性疾病脑特征性淀粉化 疾病 病损部位 成分 帕金森病 LBs α型共核蛋白 露氏小体痴呆 LBs α型共核蛋白 多系统萎缩 GCls α型共核蛋白 阿尔茨海默病 SPs Aβ （最普遍的） NFTs LBs Tau α型共核蛋白 Prion病 SPs Prions Tauopathies NFTs Tau Trinucleotide 重复扩张 Inclusions Expanded PolyQ tracts 表1解说：已经知道α型共核蛋白在帕金森病中起 关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神经 紊乱中也有发现。 α型共核蛋白可以自身发生沉 积，也经常和tau、β淀粉样蛋白一起沉积 85岁及以上美国人口统计：1950-2050 高 中 百 万 低 年 α-Synucleinopathies 包括发生在晚年生活的 最常见的神经退行性疾病。它们包括 filamentous aggregates病损，基本在淀粉样 蛋白上变化。老年斑由不同成分组成，且 蛋白序列不同，但它们有共同的 fibrillization机制，并且所有均来自于淀粉 样沉积。 Synucleinopathies • 家族性和散发性帕巾森氏病 • 露氏小体痴呆 • 多系统萎缩 • 脑铁积聚-1神经退行（前H-SD） • 单纯自律性衰竭 • REM 睡眠行为紊乱 • Down综合征 • 阿尔茨海默病（最普遍的α型共核蛋白脑淀粉样变性） • 这些疾病是tau、Aβ和α共核蛋白 淀粉样沉积的三重脑淀粉样 化 帕巾森氏病可能是α-synucleinopathies的原型， 但事实上阿尔茨海默病是最普遍的形式。它根 据痴呆个体的老年斑和神经纤维缠结的存在而 诊断。近50％的阿尔茨海默病患者存在露氏小 体。露氏小体被认为是帕巾森氏病的特征性病 理现象，包含有丰富的α-synucleinopathies。 此外，还明确了痴呆的露氏小体变异在Down 综合征中有典型的积累，同时在家族阿尔茨海 默病中也是普遍的。 正常的α型共核蛋白 • 一个大量的低Mr的突触蛋白，在核周体和轴突 有少量，少突胶质神经细胞也有。 • 突触蛋白的Synuclein家族的其他成员包括β型共 核蛋白和γ型共核蛋白 • 功能未知，可能在突触传递中有作用 • 磷酸化蛋白，但正常功能 的α型共核蛋白磷酸化 的作用还未知。 Α型共核蛋白的作用还不明确。在1988年发现 该蛋白，并知道在突触末端含量丰富。功能 未明，但有证据表明在突触传递中起作用。 1997年，发现它在Greek家族、Contursi kindred和家族性帕巾森病中有积累。个人认 为，正如我们所知，这种积累能提示PD的原 因。其抗体很快被发现转染露氏小体，而比 其他曾应用到人脑组织的试剂结合更紧密。 α型共核蛋白积累导致家族性帕金森氏病 ＝有KTKEGV保护核心的11个 氨基酸的6段不完全重复 NAC肽（氨基酸61-95） A30P 积累 A53T 积累 N端 C端 防水中部片断 反控制羧基端终末 积累改善蛋白聚集和纤维形成 病理性的α型共核蛋白 • 结合淀粉样蛋白形成可溶的纤维聚集 • NAC区域的氨基酸71-82片断是纤维化最少最基 本的序列要求 • 在神经核周体、突起和神经胶质细胞有单纤维样 α型共核蛋白包体形成 • 异常磷酸化、硝化和Ubiquitinated α型共核蛋白的病理性包体 露氏小体 电镜下的露氏小体 露氏轴突 神经胶质细胞胞浆包体 电镜下的神经胶质细胞胞浆包体 MW C D HS C D H S/T C D SDS C D FA α型共核蛋白功能障碍和积聚 在神经退行性疾病中起的中心作用 基因因子 环境和/ 或基因 α型共核蛋白 APP,PS1,PS2 积聚或复制 积聚，复制 危险因素 ? 共核蛋白功能障碍和积聚 神经退行 但坚持！Tau、α型共核蛋白病理上通常共同 作用在神经退行性疾病——这是什么意思呢？ • 有tau、 α型共核蛋白和丰富Aβ沉积的疾病 阿尔茨海默病露氏小体变异 阿尔茨海默病 家族性阿尔茨海默病 Down综合征 • 有tau、 α型共核蛋白及少量或无Aβ沉积的疾病 帕金森氏病/露氏小体痴呆 多系统萎缩 关岛侧索硬化/手足徐动症 脑铁积聚类型1的神经退行疾病 PSP,CBD和Pick病 正常tau蛋白 • 丰富的低分子量微管相关蛋白，主要集中于轴突 • 改善微管聚合作用，绑定到微管并在聚合化状态 下稳定微管 • 正常情况下在Ser和Thr残基内磷酸化 • 磷酸化反向调节tau对微管的绑定 选择性分裂产生的6个人脑tau同位素 双股螺旋形细丝tau蛋白 • 不溶的 • 在神经细胞体和节细胞形成纤维 淀粉样沉积 • 在Ser/Thr异常高磷酸化，Ubiquitinated • 不能绑定到微管除非体外去磷酸化 神经元中tau蛋白阳性包体 Tau蛋白形成的双螺旋形细丝 构建了AD脑中神经纤维缠结块 • 两条有明显的 80nm周期和820nm变化宽度的拧 在一起的链 • 分子组成为Tau蛋 白 Lee等，科学（1991）251，675-8 去磷酸化前后不溶于肌氨酸的Tau蛋白条带 Tau蛋白失功能、AD发病机理和 相关的神经退行性Tau病 遗传因子 Tau蛋白 APP,PS1,PS2 变异 变异 4R/3R比例的干扰 Tau蛋白功能的缺失 毒性作用的增加 环境因素 ? ? 高度磷酸化 激酶 去磷酸化Tau 磷酸化Tau 磷酸化 Tau蛋白功能异常 Tau蛋白聚集/MT丢失 传递受损和神经退行 有A53Tα型共核蛋白变异的病人中 的Tau病理学 α型共核蛋白集中研究小结 • α型共核蛋白易形成直径10nm的细丝 • A53T变异促进α型共核蛋白聚集 • β型共核蛋白不能生成微纤维 • α型共核蛋白细丝聚集需要71-82残基 HSP70防止α型共核蛋白产生多巴胺能 神经退行 （Auluck等，科学，2002） α型共核蛋白转基因鼠的特征记述 （Giasson等，神经，2002） A53Tα型共核蛋白转基因鼠丰 富的α型共核蛋白包体 A53T转基因鼠脊髓中可溶 α型共核蛋白蓄积 α型共核蛋白细丝可从 A53T转基因鼠中分离 A53T转基因鼠脊髓、中脑的Tau蛋白病理 来自Nicoll等的文献（Nat.Med.，2003） 为脑Amyloidoses的治疗 • 有丰富Tau蛋白、α型共核蛋白和Aβ病 理改变疾病的患者脑中Aβ的扣除 - 阿尔茨海默病的露氏小体变异 - 散发或家庭阿尔茨海默病 - Down氏综合征 • 会使他们转化成有丰富Tau蛋白和/或α型共核 蛋白，但少或无Aβ病理改变的疾病的表型模拟 - 帕金森氏病/露氏小体痴呆 - Guam Marianna痴呆/PDC 神经退行性疾病的纤维化模型 α螺旋 随机盘绕 β折叠片层 蛋白错误折合的 毒性结果 核蛋 白体 细胞 死亡 侣伴蛋白 错误折合 小低聚体 细胞 死亡 蛋白酶体 微管 蛋白错误折合更多 的毒性结果 α型共核蛋白 Tau蛋白 囊泡 不正常的阻塞增加了 大量的Tau蛋白高度 磷酸化 病理性 积聚 AD临床同分数患病率和发病率的5年延缓 课题组成员 • Mark Foman • Benoit Giasson • N.Bonini, J. Duda • J. Galvin,D. Galasko • L. Golbe, M. Grossman • Makoto Higuchi • H. Hurtig, T. lwatsubo • Bin Zhang • C. Lippa, B. Miller • CNDR Members • Virginial Lee • D. Murphy, M. Stern • Nat’l AD Coordination Center • NIA Alzheimer Disease Center • Penn Head Injury Center 由NIA，阿尔茨海默病协会，Michael J.Fox基金和病人家属资助 否认的声明 如果你想得到这次讲座的内容，你应该多进行积极 的精神活动，并且这会降低得痴呆的危险。但是， 这篇讲座不作为治疗目的，并不保证其有治疗性利 益。 • Wilson等，JAMA 287：742-782，2003 Verghese等，NEJM，34：2508-2516，2003