Transcript SÂNGELE FIZIOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT Echilibrul fluido-coagulant = procesul de menţinere a fluidităţii sângelui - 2 procese antagonice   Hemostaza = procesul care asigură oprirea hemoragiilor ca urmare.

SÂNGELE
FIZIOLOGIA
ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT
Echilibrul fluido-coagulant
= procesul de menţinere a fluidităţii sângelui
- 2 procese antagonice


Hemostaza = procesul care asigură oprirea
hemoragiilor ca urmare a distrucţiei/injuriei
peretelui capilar prin formarea unei reţele de
fibrină.
Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
Hemostaza secundară (coagularea)
Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatică
a retelei de fibrină .
Factor tisular
XII -> XII a
XI
XI a
VII
FT-VIIa
IX
Timp vascular
VIII
VIIIa IXa
X
t -PA
Va Xa
V
Plasminogen
II
Fibrinogen
u -PA
Plasmina
IIa
Fibrina
Timp plachetar
PDF
HEMOSTAZA
PRIMARA
HEMOSTAZA
SECUNDARA
FIBRINOLIZA
Hemostaza fiziologică
- 2 caracteristici:
este efectivă numai in vivo
opreşte numai hemoragiile vaselor mici.
- 2 timpi
I. Hemostaza primară
sau
timpul vasculo-plachetar
II.Hemostaza secundară
sau
coagularea
1.Timp vascular = vasoconstricţie reflexă
2.Timp plachetar = formarea trombusului /
dopului alb plachetar temporar
1. Generarea complexului protrombinazic
2. Sinteza trombinei
3. Formarea şi stabilizarea fibrinei
4. Sinereza ş i retracţia cheagului

cheag roşu definitiv
Leziune perete
vascular
Vasoconstricţie
Aderare
Agregare tr.
Coagulare
Dop trombocitar
Reducerea
pierderilor
de sânge
Formarea
reţelei de
fibrină
Cheag stabil
HEMOSTAZA PRIMARĂ
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
= succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a
sângerării,
permiţând
realizarea
condiţiilor
necesare formării cheagului definitiv.
I. TIMPUL VASCULAR
II. TIMPUL PLACHETAR
HEMOSTAZA PRIMARĂ
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
I. TIMPUL VASCULAR
- determinat de leziunea peretelui capilar.
Normal: perete vascular integru
Patologic: leziunea peretelui vascular
Vasoconstricţie localizată la nivel arteriole
sfinctere precapilare
I. TIMPUL VASCULAR
Consecinţe:
1.
reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu
diminuarea consecutivă a pierderilor sanguine
2.
favorizarea aderării trombocitelor la nivelul
structurilor subendoteliale expuse în urma denudării
3.
permite acumularea precursorilor de coagulare
activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar
=> favorizarea hemostazei secundare.
Vasoconstricţia poate asigură hemostaza în vasele mici.
I. TIMPUL VASCULAR
Mecanisme





mecanism miogen: leziunea determină direct
contracţia fibrelor musculare interesate
mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul
nociv pe tegumente.
mecanism umoral cu participarea
- amine vasoactive (serotonina din plachete şi
catecolaminele din atmosfera periplachetară)
- derivaţi ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de
trombocite)
mecanism cu participarea unor factori vasoactivi
derivaţi din endoteliu eliberaţi în urma leziunii CE;
ex. endotelina
I. TIMPUL VASCULAR
3.
3. REFLEX
REFLEX
DEDE
AXON
AXON
2.
MECANISM
2. MECANISM
REFLEX
REFLEX
SIMPATIC
SIMPATIC
fibre
nervoase
simpatice
neuron
senzitiv
ORTODROMIC
ANTIDROMIC
endotelină
vasoconstricţie
FACTORI
5.5.FACTORI
ELIBERATI
ELIBERAŢI DE
DE
ENDOTELIUL
ENDOTELIUL
LEZAT
LEZAT
1.
1. MECANISM
MECANISM
MIOGEN
MIOGEN
5-HT
A
TxA2
TROMBOCITE
MECANISM
4. 4.
MECANISM
UMORAL
UMORAL
reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii
favorizarea aderării trombocitelor
acumularea precursorilor coagulării
II. TIMPUL PLACHETAR
Normal: trombocitele nu aderă la endoteliul intact
deoarece: - CE formează o suprafaţă neudabilă;
- trombocitele nu sunt activate.
Intervenţia trombocitelor presupune:
1.
distrugerea
CE

expunerea
structurilor
subendoteliale (fibre colagen, elastină)
2.
activarea trombocitelor = modificări funcţionale,
biochimice şi structurale → "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.
II. TIMPUL PLACHETAR - etape
Aderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale
 strat monocelular.
1.
Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele încărcate  sunt
atrase de sarcinile  ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana
trombocitară care se leagă de factorul von
Willebrand fixat pe endoteliu.
Consecinţe:

mărirea volumului plachetar (swelling )

modificări conformaţionale: pierderea formei de
disc + pseudopode

modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2,
care excită aparatul contractil al plachetei =>
REACTIA ELIBERARE I = expulzarea conţinutului
corpilor denşi: ADP, Ca2+, serotonină, PG, TxA2
Normal
Direcţie flux sanguin
Aderare
Eliberarea constituenţilor
din granulele trombocitare
II. TIMPUL PLACHETAR - etape
2. Agregarea trombocitelor
= fenomenul de asociere intertrombocitară sub acţiunea
unor factori proagreganţi expulzaţi (ADP, PG, Tx)
Mecanism
- activarea trombocitelor  expunerea GP care
funcţionează ca receptori pentru proteine adezive (ex.
fibrinogen, factor von Willebrand)  agregarea
plachetelor activate.
- de plachetele aderate initial se fixează noi straturi de
plachete  agregat trombocitar
- Iniţial: agregare reversibilă ( inductori moderaţi)
- Ulterior:agregare ireversibilă ( inductori puternici)
Aderare
Agregare
Directie flux sanguin
Celulele lezate eliberează
tromboplastină

coagulare prin mecanism
extrinsec

mici cantităţi de trombină

 permeabilitatea membranei
trombocitare

pătrunderea Ca2+ plasmatic +
activarea ATP-azei
trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II
= expulzarea conţinutului
granulelor, lizozomilor
eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasa
II. TIMPUL PLACHETAR - etape
3. Metamorfoza vâscoasă
=
fenomen de transformare trombocitară, cu
distrugerea
ireversibilă
a
membranelor
celulare
(produsă de enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor
constituenţilor trombocitari

masă de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen =
trombus (dop)alb trombocitar temporar
Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse
şi vor interveni în retracţia cheagului.
II. HEMOSTAZA SECUNDARĂ
(COAGULAREA)
- realizează hemostaza permanentă
= modificare a stării fizice a sângelui care trece din
stare lichidă în stare de gel
- implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă,
cu participarea factorilor plasmatici ai coagulării
sângelui.
În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine :
 plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)
 tisulară (tromboplastina tisulară)
 plachetară (factorii plachetari)
FACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRII
NUMĂR
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XII
XIII
DENUMIRE
Fibrinogen
Protrombină
Tromboplastină tisulară
Ca2+
Proaccelerină
anulat
Proconvertină
Factor antihemofilic A
Factor antihemofilic B
Factor Stuart-Prower
Factor antihemofilic C
Factor Hageman
Factor stabilizator al fibrinei
FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII
- GRUPE:
Factori ai fazei de contact (XI, XII)
= factori activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse în urma leziunii peretelui
Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
= factorii activaţi de mici cantităţi de trombină.
!!Acţiunea prelungită a trombinei  inactivarea lor
Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)
= factori sintetizaţi la nivel hepatic în prezenţa vit. K.
•
Caracteristica principală: pot lega Ca2+, capacitate dată
de prezenţa acidului -carboxi-glutamic.
•
În lipsa vitaminei K (malabsorbţie intestinală, tratament
cu antivitamine K) sunt sintetizaţi în formă inactivă
( resturile de acid glutamic necarboxilate în poziţia ).
Factorul III = tromboplastina tisulară
Factorul IV = Ca2+
Calea intrinseca
(cateva minute)
•Declansata de contactul plasmei cu supafeţe neregulate,
încărcate negativ (colagen)
•Factorul XIIa poate activa factorul XI
•Factorul XIa activeaya factorul IX
•Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa
(cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina
activarea factorului X  factor Xa.
a = activ
Cale extrinseca
(cateva secunde)
•
•
•
•
Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice =
factorul tisular (FT, factorul III).
FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare
netede, plaman
In prezenta FT, factorul VII se activeaza  VIIa
Factorul VII + FT + Ca2+  activarea factorului X
Trombino-formarea
Fibrino-formarea
La thrombinoformation
Calea comuna
Trombino-formarea



Factorul Xa participa la formarea unui complex =
protrombinaza = factor Xa,
factor Va (activat de catre trombina),
PL plachetare
Ca2+
Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)
 trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina
transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina
Calea comuna
Fibrino-formarea



Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2
peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi
polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)
 XIIIa  XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate
Sinereza şi retracţia cheagului

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de
imbibiţie este expulzat din ochiurile reţelei de fibrină
  volumului cheagului cu 15-20%.
 cheag lax (în ochiurile retelei există ser şi elemente figurate).
Mecanism
creşterea densităţii filamentelor de fibrină (nu prin scurtarea lor).
Retracţia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor
de fibrină sub acţiunea trombosteninei din trombocite.
Mecanism
prin contracţia trombosteninei conţinute de trombocitele intacte
localizate în ochiurile retelei  reducerea lungimii filamentelor de
fibrină fixate de acestea  cu expulzarea componentelor sanguine
din interiorul cheagului.
= proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - există
energie doar pentru o singură retracţie, finală şi ireversibilă.

cheag de fibrină ferm, definitiv.

Hemostaza secundară
(Coagularea)
Intrinsecă
Extrinsecă
Comună
CALEA INTRINSECĂ
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++
VIII
Contact activator
(cu structurile subendoteliale)
Extrinsecă
Comună
II
IIa (Trombină)
CALEA EXTRINSECĂ
Contact
Activator
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++
VIII
Tromboplastina
tisulara
(III)
Intrinsecă
VII
Extrinsecă
VIIa
+
III
+
Ca++
Comună
Cale
Intrinsecă
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++
Cale
comună
X
V
Va + Xa + PL + Ca++
II
IIa
(Trombină)
Fibrină
(Protrombină)
Fibrinogen
instabila
XIIIa
XIII
(FSF)
Fibrină stabila
Cale
extrinsecă
VIIa
+
TF
+
Ca++
SISTEMUL KININELOR
Cale intrinsecă
XII
XIIa
XI
XIa
IX
VIII
IXa
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++
Contact
activator
Sistem kinine
Prekalikreină
Kalikreină
Kinină
Kininogen
Cale
extrinsecă
Cale
comună
CONTROLUL COAGULARII
1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza
reactia de transformare a protrombinei in
trombina:

activarea limitata si localizata a factorilor XII si
VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si
respectiv extrinseca;

activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul
de trombina duce la degradarea acestora);

fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia
factorilor activati la locul leziunii;

sistemul de clearance hepatic care limiteaza
coagularea prin indepartarea precursorilor activati.
CONTROLUL COAGULARII
2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii
FACTORI
FACTORII COAGULĂRII INHIBAŢI
Antitrombinele
Trombina
Cofactorul
II
heparinei
al Trombina
Proteina C
Va, VIIIa
Proteina S
Va, VIIIa (indirect prin amplificarea
acţiunii proteinei C)
C1-inhibitorul
XIa, XIIa
2-antiplasmina
Trombina, XIa
Trombomodulina
Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect,
proteinei C)
prin
activarea
FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI
FIBRINOLIZA
= procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină
Sistemul fibrinolitic - componente:
 plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă
plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină;
 se formează în urma modificărilor structurale ale moleculei
de plasminogen



activatorii fiziologici ai plasminogenului
iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină
inhibitorii naturali ai fibrinolizei
 modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene
şi endogene

Plasminogen
Activatori
Activatori tisulari(t-PA)
Activatori plasmatici
Urokinază (u-PA)
Streptokinază
Inhibitori
PAI
-antiplasmina
-macroglubulina
-antitripsina
Plasmină
Fibrină
Fragmente X
Y+D
D+E
Sistemul fibrinolitic - componente
1. Plasminogenul
= globulină sintetizată de ficat şi prezentă în
plasmă
- are afinitate  pentru reţeaua de fibrină
2. Plasmina
= proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale
legate prin punţi disulfidice.
= endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi
a unor factori procoagulanţi (V, VIII).
Rol: limitează extinderea trombusului de fibrină şi
previne coagularea intravasculară.
Sistemul fibrinolitic - componente
3. Activatorii plasminogenului:
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
= GP prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, SR, plămân, +
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activează plasminogenul legat
 Activatorii plasmatici ai plasminogenului
= factorul XIa şi de kalicreină.
 Urokinaza (descoperită iniţial în urină) (u-PA)
- există în celulele endoteliale, macrofage, epit. căi urinare,
muc. gastrică, celule tumorale.
= serinprotează care activează plasminogenul circulant
 Streptokinaza
stimulează capacitatea fibrinolitică a
plasmei; determină desfacerea legăturii peptidice,
inducând formarea plasminei.

Sistemul fibrinolitic - componente
4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei.


2-antiplasmina
= glicoproteină - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei
- rol în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină
-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent,
după intervenţia 2-antiplasminei

ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului
Mecanism:
 t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixează
pe cheagul de fibrină prin intermediul situsurilor
de legare pentru lizină.
 în paralel are loc fixarea plasminogenului pe
suprafaţa reţelei
de fibrină, chiar în timpul
formării acesteia.
 pe suprafaţa reţelei de fibrină atât activatorul cât
şi plasminogenul suferă modificări care
facilitează interacţiunea lor şi formarea
plasminei active care rămâne fixată pe cheag
exercitându-şi astfel efectul local.
ETAPELE FIBRINOLIZEI
2. Degradarea fibrinei
- are loc progresiv :
I. îndepărtarea peptidelor mici de la capătul carboxiterminal a lanţurilor  => fragmente mari
coagulabile, sub influenţa trombinei.
II. îndepărtarea altor fragmente peptidice din lanţurile
b => fragmentul X, coagulabil.
III. din fragmentul X  fragmentele Y şi D.
IV. din fragmentul Y  fragment D şi un fragment E.
Plasmina
FIBRINA lant 
lant b
Fragmente mari coagulabile
Fragment X  Fragment Y  Fragmente D + E
Fragment D
ETAPELE FIBRINOLIZEI
3. Inactivarea plasminei
- Pe măsura degradării fibrinei,
-
plasmina se
desprinde de pe fragmentele proteice şi este
inactivată de:
2-antiplasmina - inactivare rapida
-
2-macroglobulina - inactivare lentă, dupa
interventia antiplasminei
Plasminogen
Activatori
Activatori tisulari
Activatori plasmatici
Urokinază
Streptokinază
Inhibitori
PAI
-antiplasmina
-macroglubulina
-antitripsina
Plasmină
Fibrină
Fragmente X
Y+D
D+E
VARIATII FIZIOLOGICE
- La nivelul microcirculaţiei: fibrinoliză  pentru
menţinerea permanentă în stare liberă a căilor
patului vascular.
- În timpul efortului fizic: fibrinoliză 
- La nou-născut, în sarcină şi în menopauză: fibrinoliză 
Fibrinoliza exagerată => tulburări hemoragice
diseminate severe
PERTURBĂRI ALE SISTEMULUI
FIBRINOLITIC
Fibrinoliza exagerată => hemoragii
în insuficienţă hepatică,
postoperator,
în accidente transfuzionale
Coagularea intravasculară diseminată (CID)
Cauza: alterări endoteliu + stază capilară + factori
trombogeni.
- Etapa I:  agregate trombotice mici, diseminate,
datorită activării difuze a trombinei.
- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulanţi
 stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliză
Medicatie
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Aspirina
 Mod de actiune: inhiba COX  productie  TxA2  ↓
agregarii plachetare  nu se formeaza trobusul alb
plachetar
Dipiridamol
 Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei AMPc
fosfolipazei C plachetare  inhibarea formarii
trombusului alb plachetar
Clopidogrel
 Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin
modificari ale membranei celulare (nr. GP) via ADP

Indicatii: prevenirea trombozei
Medicatie
ANTICOAGULANTE - Heparina
Mod de actiune
 Modifica conformatia antitrombinei 
amplificarea actiunii antitrombinei
 Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de
coagulare:
 trombina (factorul II)
 factorul Xa
 Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai
redusa).
Medicatie
ANTICOAGULANTE – Antivitamine K
Mod de actiune:
 Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K ↓
sintezei factorilor dependenti de vitamina KII,
VII, IX, X
Exemple:
Acénocoumarol= Sintrom®
Fluindione = Previscan®
Warfarine = Coumadine®
Indicatii:
 prevenirea hemoragiilor
 prevenirea si tratamentul trombozelor
Medicatie
FIBRINOLITICE
Streptokinaza, Urokinaza
= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea lui
Indicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor
ANTIFIBRINOLITICE
 Acidul aminocaproic
= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului
 previne formarea plasminei
 Aprotinin (Trasylol)
- Inhiba plasmina  reducerea fibrinolizei
Indicatii: fibrinoliza exagerata