Transcript 第九章应激x
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安徽省级精品课程-------汪思应主持
应
激
stress
Slide 2
一、应激与应激原
1. 应激及应急原概念
机体在受到各种内外环境因素刺
激时所出现的非特异性全身反应。引
起应激反应的各种刺激称为应激原。
Slide 3
2.应激原分类：
①外环境因素
②机体的内在因素：
③心理、社会环境因素：
良性应激
恶性应激
不同机体对应急原的耐受性不同.
Slide 4
二 、应激反应的基本过程
全身适应综合症：
1.警觉期：交感-肾上腺髓质系统兴奋→肾
上腺皮质激素增多→“儿” ↑ →血管收
缩、血压↓、心率↑
2.抵抗期：糖皮质激素大量分泌
3.衰竭期：持续强烈的有害刺激将耗竭机
体的抵抗能力。
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三、 应激反应的基本表现
（一）应激的神经内分泌反应
1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统
2.下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴
Slide 6
杏仁复合体
海马
边缘系统
边缘中脑
边缘皮层
下丘脑室旁核(PVN)
蓝斑
腺垂体
脊髓侧角
肾上腺皮质
交感神经/肾上腺髓质 释放糖皮质激素
释放儿茶酚胺
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α，β-R（+）
血能
管量
收消
缩耗
，，
组组
织织
缺分
血解
。，
血
管
收
缩
，
血
流
重
分
布
胰
岛
素
分
泌
减
少
胰
高
糖
素
分
泌
增
加
糖
异
生
增
加
，
脂
肪
动
员
增
加
。
抑
制
细
胞
因
子
和
炎
性
介
质
释
放
稳
定
生
物
膜
。
维
持
血
管
反
应
。
素抑
抵制
抗免
，疫
性，
功生
能长
紊减
乱缓
等，
。胰
岛
Slide 8
3.其他激素：
高血糖素：
生长激素:促进糖异生作用和
脂肪分解
醛固酮：
血管升压素：
内啡肽：
胰岛素↓：
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应激时糖皮质激素分泌的调节
Slide 10
（二）细胞体液反应
1.热休克蛋白：
指热应激（或其他应激）时细胞新
合成或合成增加的一组蛋白质，主要在
细胞内发挥功能，属非分泌蛋白质，其
功能涉及细胞的结构维持更新、修复、
免疫等，但其基本功能为帮助蛋白质的
正确折叠、移位、维持和降解，被称之
为“分子伴娘”。
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Structure of HSP
ATPase Domain
Identify Domain
N
C
450Aa
200Aa
Sensitivity site of
protein catalysis enzyme
Slide 12
HSP的功能
1.分子伴娘: 在蛋白水平起防
御、保护作用;
2.提高机体应激能力:如发热、
内毒素、病毒感染、心肌缺
血等；
3.其他功能。
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2.急性期反应蛋白（AP）
应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因
可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这类
蛋白为急性期反应蛋白。
正常血浆中AP蛋白含量一般较低或甚微，
有的还不易检出。在炎症、感染、发热、创
伤、手术等应激原作用下，有些AP蛋白可增
加20～1，000倍。如C-反应蛋白，血清淀粉
样物质A等；有些AP蛋白则增加2～5倍，如
α1-抗胰蛋白酶等；而有的AP蛋白只增加30～
60％，如铜蓝蛋白、C3等。
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①AP的合成：由肝细胞合成，单核吞噬细胞或纤维
细胞也可产生少数AP。
②生物学功能。
A. 抑制蛋白酶，避免对组织过度损伤
B. 清除异物和坏死组织: CRP
介导ADCC使细菌损伤；
激活补体
促进Mψ功能
抑制血小板炎性介质释放
C. 抗感染，抗损伤
D. 结合、运输功能：
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3. Endoplasmic Eeticulum Stress
ERS
Functions of the endoplasmic reticulum (ER)
Nucleus
ER functions:
1) Protein synthesis
2) Calcium storage
3) Lipogenesis
4) … .
...
. . . . ...
. . . .....
.. . . . .
. ...
..
..
.. .. ...
..
..
Slide 16
ER-associated degradation (ERAD) and Retrotranslocation
Ribosome
ER
Golgi
Slide 17
ER stress initiates Unfolded Protein Response (UPR)
• Mutation
• Protein aggregation
• Hypoxia
• Oxidative stress
• Calcium homeostasis
• SFA & cholesterol
• Secretory activity
•…
Misfolding &
accumulation in ER
UPR
ER Stress
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UPR is associated with pathogenesis
• Mutation
• Protein aggregation
• Hypoxia
• Oxidative stress
• Calcium homeostasis
• SFA & cholesterol
• Secretory activity
•…
Misfolding &
accumulation in ER
Neurodegenerative
Diseases
Apoptotic
response
ER Stress
Tumors,
Diabetes
obesity
Adaptive
response
Recovery
Slide 19
The process of ER-associated degradation (ERAD)
Sommer T Nature, 2009
Slide 20
The ubiquitin ligase gp78 complex
The gp78 complex
OS9
grp94
BiP
Ribosome
Golgi
Hrd1
gp78
Ubc7
Derlin1
VIMP
ER
cue
Regulators
Huntingtin
SVIP
Slide 21
gp78 organizes an ERAD complex in mammalian cells
ER
gp78
RF
MmUbc7
VCP
Ubiquitinated
substrate
gp78 interacts with
1.Ubc7 via cue-like region
2.Polyubiquitin via cue domain
3.p97/VCP via C-terminal region
(p97/VCP-interacting motif, VIM)
Zhong X et al JBC (2004)
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Identification of novel factors involved in
retrotranslocation
Ribosome
ER
Golgi
RF
E2-gp78
p97/VCP
Ubiquitin
chaperone
???
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四、应激时机体的功能代谢变化：
1. CNS：局部可出现活跃的神经传导。
2. 免疫系统：例（小鼠电刺激实验）
3. 心血管系统：
4. 消化系统：
5. 血液系统：病人常出现贫血
6. 泌尿生殖系统：
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五、应激及疾病：
（一）应激对心血管系统的损伤
1.应激与心肌损伤
2.应激与心性猝死
3.应激与动脉粥样硬化：血压↑，血脂↑，
血糖↑
4.应激与高血压
Slide 25
（二）应激与免疫系统
1.自身免疫病：
2.免疫抑制：
（三）应激与消化系统
1.粘膜屏障作用减弱
2.应激性溃疡
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（四）应激与内分泌功能障碍：
1.生长
2.应激与性腺轴
（五）应激与心理障碍：
1，精神应激障碍综合症
2，心因性侏儒
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本章应该掌握的重点
1. 应激等概念;
2. 应激时机体的机能代谢变化;
3. 应激为何产生疾病及其机制.
思考题
精神和心理应激对机体影响有双重性,
如何利用?
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应
激
stress
Slide 2
一、应激与应激原
1. 应激及应急原概念
机体在受到各种内外环境因素刺
激时所出现的非特异性全身反应。引
起应激反应的各种刺激称为应激原。
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2.应激原分类：
①外环境因素
②机体的内在因素：
③心理、社会环境因素：
良性应激
恶性应激
不同机体对应急原的耐受性不同.
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二 、应激反应的基本过程
全身适应综合症：
1.警觉期：交感-肾上腺髓质系统兴奋→肾
上腺皮质激素增多→“儿” ↑ →血管收
缩、血压↓、心率↑
2.抵抗期：糖皮质激素大量分泌
3.衰竭期：持续强烈的有害刺激将耗竭机
体的抵抗能力。
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三、 应激反应的基本表现
（一）应激的神经内分泌反应
1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统
2.下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴
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杏仁复合体
海马
边缘系统
边缘中脑
边缘皮层
下丘脑室旁核(PVN)
蓝斑
腺垂体
脊髓侧角
肾上腺皮质
交感神经/肾上腺髓质 释放糖皮质激素
释放儿茶酚胺
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α，β-R（+）
血能
管量
收消
缩耗
，，
组组
织织
缺分
血解
。，
血
管
收
缩
，
血
流
重
分
布
胰
岛
素
分
泌
减
少
胰
高
糖
素
分
泌
增
加
糖
异
生
增
加
，
脂
肪
动
员
增
加
。
抑
制
细
胞
因
子
和
炎
性
介
质
释
放
稳
定
生
物
膜
。
维
持
血
管
反
应
。
素抑
抵制
抗免
，疫
性，
功生
能长
紊减
乱缓
等，
。胰
岛
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3.其他激素：
高血糖素：
生长激素:促进糖异生作用和
脂肪分解
醛固酮：
血管升压素：
内啡肽：
胰岛素↓：
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应激时糖皮质激素分泌的调节
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（二）细胞体液反应
1.热休克蛋白：
指热应激（或其他应激）时细胞新
合成或合成增加的一组蛋白质，主要在
细胞内发挥功能，属非分泌蛋白质，其
功能涉及细胞的结构维持更新、修复、
免疫等，但其基本功能为帮助蛋白质的
正确折叠、移位、维持和降解，被称之
为“分子伴娘”。
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Structure of HSP
ATPase Domain
Identify Domain
N
C
450Aa
200Aa
Sensitivity site of
protein catalysis enzyme
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HSP的功能
1.分子伴娘: 在蛋白水平起防
御、保护作用;
2.提高机体应激能力:如发热、
内毒素、病毒感染、心肌缺
血等；
3.其他功能。
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2.急性期反应蛋白（AP）
应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因
可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这类
蛋白为急性期反应蛋白。
正常血浆中AP蛋白含量一般较低或甚微，
有的还不易检出。在炎症、感染、发热、创
伤、手术等应激原作用下，有些AP蛋白可增
加20～1，000倍。如C-反应蛋白，血清淀粉
样物质A等；有些AP蛋白则增加2～5倍，如
α1-抗胰蛋白酶等；而有的AP蛋白只增加30～
60％，如铜蓝蛋白、C3等。
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①AP的合成：由肝细胞合成，单核吞噬细胞或纤维
细胞也可产生少数AP。
②生物学功能。
A. 抑制蛋白酶，避免对组织过度损伤
B. 清除异物和坏死组织: CRP
介导ADCC使细菌损伤；
激活补体
促进Mψ功能
抑制血小板炎性介质释放
C. 抗感染，抗损伤
D. 结合、运输功能：
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3. Endoplasmic Eeticulum Stress
ERS
Functions of the endoplasmic reticulum (ER)
Nucleus
ER functions:
1) Protein synthesis
2) Calcium storage
3) Lipogenesis
4) … .
...
. . . . ...
. . . .....
.. . . . .
. ...
..
..
.. .. ...
..
..
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ER-associated degradation (ERAD) and Retrotranslocation
Ribosome
ER
Golgi
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ER stress initiates Unfolded Protein Response (UPR)
• Mutation
• Protein aggregation
• Hypoxia
• Oxidative stress
• Calcium homeostasis
• SFA & cholesterol
• Secretory activity
•…
Misfolding &
accumulation in ER
UPR
ER Stress
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UPR is associated with pathogenesis
• Mutation
• Protein aggregation
• Hypoxia
• Oxidative stress
• Calcium homeostasis
• SFA & cholesterol
• Secretory activity
•…
Misfolding &
accumulation in ER
Neurodegenerative
Diseases
Apoptotic
response
ER Stress
Tumors,
Diabetes
obesity
Adaptive
response
Recovery
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The process of ER-associated degradation (ERAD)
Sommer T Nature, 2009
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The ubiquitin ligase gp78 complex
The gp78 complex
OS9
grp94
BiP
Ribosome
Golgi
Hrd1
gp78
Ubc7
Derlin1
VIMP
ER
cue
Regulators
Huntingtin
SVIP
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gp78 organizes an ERAD complex in mammalian cells
ER
gp78
RF
MmUbc7
VCP
Ubiquitinated
substrate
gp78 interacts with
1.Ubc7 via cue-like region
2.Polyubiquitin via cue domain
3.p97/VCP via C-terminal region
(p97/VCP-interacting motif, VIM)
Zhong X et al JBC (2004)
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Identification of novel factors involved in
retrotranslocation
Ribosome
ER
Golgi
RF
E2-gp78
p97/VCP
Ubiquitin
chaperone
???
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四、应激时机体的功能代谢变化：
1. CNS：局部可出现活跃的神经传导。
2. 免疫系统：例（小鼠电刺激实验）
3. 心血管系统：
4. 消化系统：
5. 血液系统：病人常出现贫血
6. 泌尿生殖系统：
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五、应激及疾病：
（一）应激对心血管系统的损伤
1.应激与心肌损伤
2.应激与心性猝死
3.应激与动脉粥样硬化：血压↑，血脂↑，
血糖↑
4.应激与高血压
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（二）应激与免疫系统
1.自身免疫病：
2.免疫抑制：
（三）应激与消化系统
1.粘膜屏障作用减弱
2.应激性溃疡
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（四）应激与内分泌功能障碍：
1.生长
2.应激与性腺轴
（五）应激与心理障碍：
1，精神应激障碍综合症
2，心因性侏儒
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安徽省级精品课程-------汪思应主持
本章应该掌握的重点
1. 应激等概念;
2. 应激时机体的机能代谢变化;
3. 应激为何产生疾病及其机制.
思考题
精神和心理应激对机体影响有双重性,
如何利用?