Transcript Атеросклероз
Slide 1
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Slide 2
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Каждый 2 из 3 мужчин прямо или косвенно
погибает от заболеваний сердца,
связанных с атеросклерозом.
• Лишь у 40% населения от 25 до 64 лет
регистрируется нормальный уровень
холестерина (ХС) менее 2 г/л, у 40% – до
2,5 и у 20% выше 2,5 г/л. У всех лиц старше
60 лет – признаки атеросклероза.
• И.В. Давыдовский предлагал считать его
эволютивным процессом, а не болезнью
Slide 3
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• АТЕРОСКЛЕРОЗ – вариант
артериосклероза с поражением крупных
артерий, встречается у большинства
больных ишемической болезнью сердца
(ИБС), аневризмой аорты, при поражениях
сосудов ног, мозга.
• Это сочетание изменений внутренней
оболочки артерий, интимы, с накоплением
липидов, сложных углеводов, фиброзной
ткани, компонентов крови, с
кальцификацией, приводящие к
изменениям медии.
Slide 4
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• От ИБС в США (по данным Национального
центра здоровья США) умирает в 86 раз
больше людей, чем от эссенциальной
гипертензии (ЭГ), но и у последних смерть
в основном связана с мозговым или
коронарным атеросклерозом.
• При годовой смертности 744 на 100 000 – в
242 случаях причина смерти – коронарный
атеросклероз.
Slide 5
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Этиология и патогенез
• Учение об атеросклерозе разрабатывалось
Н.Н.Аничковым и С.С. Халатовым, в 1913 г.
обосновавшими обменную теорию
атеросклероза. Эту версию подтверждали
случаи гомозиготной гиперхолестеринемии,
когда снижение холестерина было
спасительным
• Критика холестериновой теории:
неоднозначность результатов полученных на
кролике, как экспериментальной модели, в
эксперименте воспроизводился только
липоидоз крупных сосудов, аорты, но не
венечных артерий
• Однако, у этнических японцев при
переселении в США холестерин повышался с
1,8 до 2,3 г/л.
Slide 6
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Аничков выделял 4 стадии атеросклероза:
1. Стадия липидных пятен – субэндотелиальное
пропитывание бета-липопротеидвми субэндотелия.
2. Стадия пенистых, или ксантомных клеток, когда этот
жир поглощается макрофагами сосудистой стенки.
3. Стадия разрастания соединительной ткани или стадия
образования бляшек, когда ксантомные клетки
окружаются соединительной тканью, за счет
волнообразности процесса – многослойность бляшек.
4. Стадия исхода, когда бляшки выходят в сосудистый
просвет, нарушая функции (сужение, тромбы, разрывы
стенки, кровоизлияния и пр.)
Slide 7
АТЕРОСКЛЕРОЗ
МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕНИЯ ЖИРА
• Повышение уровня липидов в крови
• Изменения стенки сосудов
Slide 8
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Повышение уровня липидов в крови
• алиментарная гиперлипемия
• эмоциональная гиперлипемия
• недостаточность утилизации жира в
организме
• эндокринопатии
• соматогенные гиперлипемии
• генетические (эссенциальные)
гиперлипемии
Slide 9
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
Нарушения сосудистой стенки:
утолщение ее (в старости, при курении)
накопление кислых мукополисахаридов в
стенке сосудов, которые «из больных
аорт» связываются холестерином больше,
чем из нормальных аорт
понижение окислительных процессов в
стенке сосуда (гипоксия)
понижение липолитической активности
сосудистой стенки (стрессы, сахарный
диабет)
Slide 10
АТЕРОСКЛЕРОЗ
В крови различают экзогенный и эндогенный
жир
Экзогенный жир:
• Экзогенный жир эмульгируется, расщепляясь на
глицерин и жирные кислоты
• Глицерин (эмульсия 0,8 микрон) всасывается по
лимфатическим сосудам - 90-95%, попадает в
грудной лимфатический проток, правые отделы
сердца, легкие (1 лимфатический барьер), затем
расщепляется
• Затем происходит ресинтез липидов, их соединение
с белком, образование альфа-липопротеидов и беталипопротеидов
Slide 11
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ЛИПОПРОТЕИДЫ
• Альфа-липопротеиды / бета-липопротеиды =
1/2
• Альфа-липопротеиды состоят из:
50% белка, 50% холестерина и
триглицеридов (немного), гидрофильны,
растворимы хорошо в крови
• Бета-липопротеиды состоят из:
белковый компонент мал, в основном жиры,
состоят из триглицеридов, гидрофобны,
выпадают из растворов, молекулы крупные,
250х250 микрон
Slide 12
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Глицерин и жирные кислоты в
5% объеме проходят через
печень
• Затем осуществляется ресинтез
липидов с их отложением в
запас
Slide 13
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Эндогенный жир
• Состоит из жировой ткани (90%) и
углеводов (10%)
• Жировая ткань через стадию ЖИРНЫХ
КИСЛОТ переходит в АЦЕТАТ, как и
углеводы
• Образуется ХОЛЕСТЕРИН (эндогенный),
затем подвергающийся разрушению, и
ФОСФОЛИПИДЫ
Slide 14
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
ХОЛЕСТЕРИН (ХС)
ХС – жироподобное вещество, входит в состав
клеточных мембран, предшественник желчных
кислот и стероидных гормонов. В крови переносится
частицами – липопротеидами.
Различают 3 класса липопротеидов: высокой
плотности (ЛПВП) – 20-30%, низкой плотности (ЛПНП)
– 60-70%, и очень низкой плотности (ЛПОНП) – 1015%.
Аполипопротеиды (АПО) – А и В являются
носителями липидных молекул : В – ЛПНП и АПО А –
носителем ЛПВП.
Сыворотка крови больных атеросклерозом обладает
атерогенными свойствами из-за наличия
модифицированных ЛПНП и аутоантител к ним.
Slide 15
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• ЛП и антиЛП – образуют циркулирующие
иммунокомплексы (ЦИК)
• Повышение ХС и ЦИК – достоверно связаны
с атеросклерозом и степенью
стенозирования коронарных артерий.
• Соотношение аполипопротеидов В и А –
свидетельство атерогенности. При
коэффициенте более 1,0 – атерогенность
растет.
Slide 16
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
•
КЛАССИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
ФРИДЕРИКСОНА (D.Fredrikson и соавт.,1967)
Тип I – гиперхиломикронемия
Тип IIа – гипер- -липопротеинемия
Тип IIb – гипер- -липопротеинемия в сочетании с
гиперпре- -липопротеинемией
Тип III – широкополосная гипер- липопротеинемия
Тип IV – гиперпре- -липопротеинемия
Тип V – гиперхиломикронемия в сочетании с
гиперпре- -липопротеинемией
Slide 17
АТЕРОСКЛЕРОЗ
По липидному спектру ВОЗ в 1992 г.
выделила 5 типов:
Тип I:
• высокий уровень общего ХС плазмы,
низкое содержание ХС ЛПНП,
содержание триглицеридов
повышено, конечная аномалия –
избыток хиломикронов. Первичной
причиной типа I липопротеидного
фенотипа считается дефицит
липопротеиновой липазы. Вторичная
причина: СКВ.
Slide 18
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Тип II
• подтип IIа: высокое или нормальное
содержание ХС, высокий уровень ХС
ЛПНП (> 5 ммоль/л), триглицериды – в
норме, конечная аномалия – избыток
ЛПНП;
• подтип IIб: высокий уровень ХС, высокий
уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов, конечная аномалия –
избыток ЛПНП и ЛПОНП. Причины:
первичная – семейная
гиперхолестеринемия, вторичная –
гипотиреоз, НС, СД.
Slide 19
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Тип III: высокое содержание ХС, низкий или
нормальный уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов. Конечная аномалия – избыток
остатков хиломикронов и липопротеидов
промежуточной плотности. Основа – семейный тип
гиперхолестеринемии, вторичная – гипотиреоз, СД,
ожирение.
• Тип IV: высокий или нормальный уровень ХС,
нормальный уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов (> 2 ммоль/л), конечная аномалия –
избыток ЛПОНП. Первичная причина – семейная
комбинированная гиперхолестеринемия и семейная
гипертриглицеридемия, вторичная – СД, хроническое
заболевание почек, алкоголизм, диуретики, адреноблокаторы, пероральные контрацептивы.
Slide 20
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Тип V: высокий уровень ХС,
нормальный уровень ХС ЛПНП,
высокий уровень триглицеридов,
конечная аномалия – избыток
хиломикронов и ЛПОНП.
Обусловлен семейной
гипертриглицеридемией, а также
СД, алкоголизмом.
Slide 21
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Лауреаты Нобелевской премии
Д.Гольдштейн и М.Браун (1973 г.),
выдвинули положение о
генетически
детерминированном дефекте
конкретных генов
контролирующих образование и
функцию рецепторов ЛПНП и
ЛПОНП.
Slide 22
АТЕРОСКЛЕРОЗ
МУТАНТНЫЙ ГЕН
• Гомозиготный – атеросклероз
детства
• Гетерозиготный – атеросклероз
после 40 лет
• Определяет функцию клеток печени
и эритроцитов
Slide 23
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• В стенке сосудов для нормального
функционирования есть 2 группы
клеток:
1 – эндотелиальные клетки,
тромбоциты, моноциты,
гладкомышечные клетки
2 – нейтрофилы, базофилы,
гепатоциты и энтероциты
(ответственные за синтез и
абсорбцию ХС, АПО.
Slide 24
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Утрата рецепторов к ЛПНП гладкомышечными
клетками, клетками интимы аорты –
обеспечивает не рецепторный путь
проникновения липопротеидов из плазмы в
стенку сосуда (неспецифический эндоцитоз) .
Следствие – дистрофические изменения и
проникновение свободного ХС в
экстрацеллюлярное пространство. ЛПНП и
ЛПОНП становятся аутоантигенами, к ним –
антитела, очаговое поражение стенки сосуда,
продукты распада секвестрируются (эластин,
коллаген, гликопротеиды и др.), идут в
лимфоузлы – иммунный ответ и дальнейшее
прогрессирование атеросклероза.
Slide 25
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Эндотелий плохо функционирует
(десквамация клеток, накопление
тромбоцитов, их агрегация, микротромбы).
• Генетически обусловленная высокая
проницаемость эндотелия поддерживается и
усиливается высоким содержанием ХС,
ЛПНП, высоким АД, механическими и
химическими повреждениями.
• При пролиферации макрофагов в цитоплазму
проникают липиды. При трансформации
клеток образуются также “пенистые клетки” –
маркер атерогенеза. Они образуют атеромы.
Slide 26
•
•
•
•
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ПОРОЧНЫЙ КРУГ
1. Очаговое отложение или образование ЛПНП и (или)
аутоиммунного комплекса привлекают в эти зоны
клетки воспаления: моноциты (макрофаги),
лимфоциты.
2. Макрофаги при взаимодействии продуцируют
интерлейкин 1, стимулирующий хемоаттрактивные
свойства эндотелия, очаговую адгезию моноцитов и
лимфоцитов. Макрофаги втискиваются в сосудистую
стенку через микрозоны активированного эндотелия.
3. Секретируется коллаген, эластин,
фибробластическая субстанция, склероз и
кальцификация - за счет гидроксиапатитов (фосфатов
кальция).
4. Нарушается свертывание (липид простаноид – при
активации тромбоцитов), отложение фибрина,
кальцификация, склероз.
Slide 27
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
Факторы риска:
возраст более 45 лет для мужчин и 55 лет для
женщин, если менопауза не наступила раньше;
наличие ИБС у родственников;
курение сигарет в настоящее время;
АГ (даже если в связи с лечением
артериальное давление в настоящее время
нормальное);
низкий ХС ЛПВП (менее 350 мг/л или 0,9
ммоль/л);
Сахарный диабет
Slide 28
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Высок уровень риска прогрессирования ИБС:
• если ИБС уже диагностирована +
гиперхолестеринемия
• если пациент мужчина
• если есть в семье случаи ранней ИБС
• если есть привычка к курению
• если есть АГ
• если концентрация ХС ЛПВП низкая (менее 30%
общего ХС)
• если есть диагностированное заболевание сосудов
головного мозга, нижних конечностей
• если есть сильное ожирение
Slide 29
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Поражение коронарных артерий – главное
для прогноза. Гемодинамические
расстройства из-за окклюзии сосуда
бляшкой, вторичные осложнения (тромбозы).
Мягкая бляшка с холестериновым ядром и
тонкой соединительно-тканной оболочкой
более опасна, легче разрывается, тромб на
этом месте окклюзирует сосуд.
• Атеросклероз через гемодинамические
нарушения из-за бляшек в сосудах ведет
также к повышению системного АД (при
поражении аорты, через реноваскулярный
механизм, при коронароишемическом или
церебральноишемическом варианте.
Slide 30
АТЕРОСКЛЕРОЗ
морфогенез атеросклеротической бляшки
• а – нормальный эндотелий; б – строение атеросклеротической
бляшки; в – при повреждении эндотелия вследствие геморрагии
• 1 – эндотелий; 2 – внутренняя эластическая пластинка; 3 –
медиа; 4 – адвентиция; 5 – гиперплазия эндотелиальных клеток;
6 – холестерин; 7 – гладкомышечные клетки и макрофагальная
пролиферация; 8 – тромбоциты; 9 – разрыв эндотелия;
10 – кровоизлияние.
Slide 31
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Профилактика и лечение
Ю.М.Лопухин предложил 6 принципов:
1. Удаление атерогенных липопротеидов
2. Стимулирование обратного транспорта с
помощью ЛПВП или фосфолипидных
аналогов
3. Диета с ограничением
холестеринсодержащих продуктов
4. Ингибирование биосинтеза ХС
5. Индуцирование окисления ХС
6. Улучшение реологических свойств и
антиагрегантных свойств эндотелиальных
клеток
Slide 32
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Профилактика и лечение
• Диета – витамины, минеральные соли
(фрукты, овощи, бобовые, злаки,
витаминизированный хлеб, мясо птицы
и рыбы, молоко обезжиренное, орехи
(ненасыщенные жирные кислоты),
белок яиц, подсолнечное, кукурузное,
соевое масла, рыбий жир. Исключить
яичный желток, субпродукты, мясо
животных, сливочное масла.
Целлюлоза пшеничных отрубей,
пектины, гуаровая смола, как добавка.
Slide 33
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Лекарственная терапия
• По рекомендации ВОЗ при ХС более 2,5
г/л (6,5 ммоль на литр), а для лиц
имеющих 2 фактора риска при 2,2 г/л.
• Лечение новастатином, холестиполом и
никотиновой кислотой в 1990 г (Грег
Броун) в течение 2,5 лет привело к
документированному улучшению,
регрессии поражения сосудов, у 60
летних больных ИБС восстановлена
проходимость сосудов.
Slide 34
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
ЛЕЧЕНИЕ
средства, стимулирующие удаление ЛПНП,
действующие через рецепторные
механизмы (секвестранты желчных кислот
и ингибиторы ГМГ КоА редуктазы – 3гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим Аредуктазы);
средства, уменьшающие скорость
образования ЛПНП, ограничивая синтез их
предшественников – ЛПОНП (никотиновая
кислота);
средства, ускоряющие удаление (клиренс)
ЛПОНП (фибраты);
средства, стимулирующие удаление
(клиренс) ЛПНП по не рецепторному пути
Slide 35
АТЕРОСКЛЕРОЗ
I. СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ (ЖК) –
секвестранты ЖК, снижают ХС ЛПНП на 15–
30%
ИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ
• холестирамин (квестран, квантлан), во время
еды 4-24 г/сут
• колестипол (колестид)
(8–16 г холестирамина + 10–20 г колестипола
(2-х кратный прием) max дозы – на 3 приема)
• ОСЛОЖНЕНИЯ:
нарушение всасывания СГ, диуретиков, блокаторов, антикоагулянтов,
жирорастворимых витаминов, фолиевой
кислоты
Slide 36
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
II. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА (ниацин)
витамин группы В
снижает триглицериды на 20–40%, ХС ЛПНП – на 15–
30%, повышает ХС ЛПВП c 1,5–3,0 в день и более !!
С 50 мг после ужина – 1 раз, затем +1, +2 приема, за
30 мин до приема – 1 таб. аспирина (до и после –
нельзя пить горячие напитки, кофе) Курс - 10–18
недель.
НК уменьшает синтез ЛПОНП
Эндурацин – дюрантный (в восковой матрице) – 2502000 мг/сут.
ОСЛОЖНЕНИЯ:
рост трансаминаз, обострение болезней ЖКТ,
гипергликемия, урикемия, «приливы», предсердная
аритмия.
Slide 37
АТЕРОСКЛЕРОЗ
III. СТАТИНЫ, ВАСТАТИНЫ
• (ингибиторы ГМГ КоА редуктазы) – уменьшают
образование ХС на 30%, снижают ХС ЛПНП на 35–
45%,триглицериды. Увеличивают ЛПВП ХС на 10–
15%.
– ловастатин (мевакор)
– симвастатин (зокор)
– флювастатин (лескол)
Это пролекарства, в печени – в активные формы,
захват гепатоцитами
• ЛОВАСТАТИН: 20–80 мг/сут. с 20 мг в ужин, через 1
мес. до 40 мг (при недостаточном эффекте)
• СИМВАСТАТИН: 10–40 мг
• ФЛЮВАСТАТИН: 20 мг/сут.
Slide 38
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
IV. ФИБРАТЫ (производные фибровой
кислоты)
Гипотриглицеридемический эффект,
активация липопротеинлипазы (ЛПОНП,
ЛПНП – расщепляющей)
ГЕМФИБРОЗИЛ (лопид, гевилон) 450–600 мг 2
р. за 30 мин. до еды
КЛОФИБРАТ (атромид, мисклерон)
Осложнения: миозит, камнеобразование,
желудочно-кишечные расстройства,
мерцательная аритмия, рост трансаминаз.
Slide 39
АТЕРОСКЛЕРОЗ
V. ПРОБУКОЛ (лорелко, фенбутол)
• снижает ХС ЛПНП на 10–15% и ХС ЛПВП
• Активирует не рецепторный путь удаления
ЛПНП и ХС
• Антиоксидант, препятствует окислению
липидов
• Назначается по 500 мг – 2 р. во время еды
• ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:
• удлинение Q–T, нельзя сочетать с кордароном
VI. ВИТАМИН Е, –каротин – антиоксиданты,
витамин С – синергист
VII. АСПИРИН (0,1–0,3), клопидогрел (75 мг/сут.) –
антитромбиновый эффект
VIII. ГЕМОСОРБЦИЯ, ИММУНОСОРБЦИЯ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Slide 2
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Каждый 2 из 3 мужчин прямо или косвенно
погибает от заболеваний сердца,
связанных с атеросклерозом.
• Лишь у 40% населения от 25 до 64 лет
регистрируется нормальный уровень
холестерина (ХС) менее 2 г/л, у 40% – до
2,5 и у 20% выше 2,5 г/л. У всех лиц старше
60 лет – признаки атеросклероза.
• И.В. Давыдовский предлагал считать его
эволютивным процессом, а не болезнью
Slide 3
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• АТЕРОСКЛЕРОЗ – вариант
артериосклероза с поражением крупных
артерий, встречается у большинства
больных ишемической болезнью сердца
(ИБС), аневризмой аорты, при поражениях
сосудов ног, мозга.
• Это сочетание изменений внутренней
оболочки артерий, интимы, с накоплением
липидов, сложных углеводов, фиброзной
ткани, компонентов крови, с
кальцификацией, приводящие к
изменениям медии.
Slide 4
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• От ИБС в США (по данным Национального
центра здоровья США) умирает в 86 раз
больше людей, чем от эссенциальной
гипертензии (ЭГ), но и у последних смерть
в основном связана с мозговым или
коронарным атеросклерозом.
• При годовой смертности 744 на 100 000 – в
242 случаях причина смерти – коронарный
атеросклероз.
Slide 5
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Этиология и патогенез
• Учение об атеросклерозе разрабатывалось
Н.Н.Аничковым и С.С. Халатовым, в 1913 г.
обосновавшими обменную теорию
атеросклероза. Эту версию подтверждали
случаи гомозиготной гиперхолестеринемии,
когда снижение холестерина было
спасительным
• Критика холестериновой теории:
неоднозначность результатов полученных на
кролике, как экспериментальной модели, в
эксперименте воспроизводился только
липоидоз крупных сосудов, аорты, но не
венечных артерий
• Однако, у этнических японцев при
переселении в США холестерин повышался с
1,8 до 2,3 г/л.
Slide 6
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Аничков выделял 4 стадии атеросклероза:
1. Стадия липидных пятен – субэндотелиальное
пропитывание бета-липопротеидвми субэндотелия.
2. Стадия пенистых, или ксантомных клеток, когда этот
жир поглощается макрофагами сосудистой стенки.
3. Стадия разрастания соединительной ткани или стадия
образования бляшек, когда ксантомные клетки
окружаются соединительной тканью, за счет
волнообразности процесса – многослойность бляшек.
4. Стадия исхода, когда бляшки выходят в сосудистый
просвет, нарушая функции (сужение, тромбы, разрывы
стенки, кровоизлияния и пр.)
Slide 7
АТЕРОСКЛЕРОЗ
МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕНИЯ ЖИРА
• Повышение уровня липидов в крови
• Изменения стенки сосудов
Slide 8
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Повышение уровня липидов в крови
• алиментарная гиперлипемия
• эмоциональная гиперлипемия
• недостаточность утилизации жира в
организме
• эндокринопатии
• соматогенные гиперлипемии
• генетические (эссенциальные)
гиперлипемии
Slide 9
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
Нарушения сосудистой стенки:
утолщение ее (в старости, при курении)
накопление кислых мукополисахаридов в
стенке сосудов, которые «из больных
аорт» связываются холестерином больше,
чем из нормальных аорт
понижение окислительных процессов в
стенке сосуда (гипоксия)
понижение липолитической активности
сосудистой стенки (стрессы, сахарный
диабет)
Slide 10
АТЕРОСКЛЕРОЗ
В крови различают экзогенный и эндогенный
жир
Экзогенный жир:
• Экзогенный жир эмульгируется, расщепляясь на
глицерин и жирные кислоты
• Глицерин (эмульсия 0,8 микрон) всасывается по
лимфатическим сосудам - 90-95%, попадает в
грудной лимфатический проток, правые отделы
сердца, легкие (1 лимфатический барьер), затем
расщепляется
• Затем происходит ресинтез липидов, их соединение
с белком, образование альфа-липопротеидов и беталипопротеидов
Slide 11
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ЛИПОПРОТЕИДЫ
• Альфа-липопротеиды / бета-липопротеиды =
1/2
• Альфа-липопротеиды состоят из:
50% белка, 50% холестерина и
триглицеридов (немного), гидрофильны,
растворимы хорошо в крови
• Бета-липопротеиды состоят из:
белковый компонент мал, в основном жиры,
состоят из триглицеридов, гидрофобны,
выпадают из растворов, молекулы крупные,
250х250 микрон
Slide 12
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Глицерин и жирные кислоты в
5% объеме проходят через
печень
• Затем осуществляется ресинтез
липидов с их отложением в
запас
Slide 13
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Эндогенный жир
• Состоит из жировой ткани (90%) и
углеводов (10%)
• Жировая ткань через стадию ЖИРНЫХ
КИСЛОТ переходит в АЦЕТАТ, как и
углеводы
• Образуется ХОЛЕСТЕРИН (эндогенный),
затем подвергающийся разрушению, и
ФОСФОЛИПИДЫ
Slide 14
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
ХОЛЕСТЕРИН (ХС)
ХС – жироподобное вещество, входит в состав
клеточных мембран, предшественник желчных
кислот и стероидных гормонов. В крови переносится
частицами – липопротеидами.
Различают 3 класса липопротеидов: высокой
плотности (ЛПВП) – 20-30%, низкой плотности (ЛПНП)
– 60-70%, и очень низкой плотности (ЛПОНП) – 1015%.
Аполипопротеиды (АПО) – А и В являются
носителями липидных молекул : В – ЛПНП и АПО А –
носителем ЛПВП.
Сыворотка крови больных атеросклерозом обладает
атерогенными свойствами из-за наличия
модифицированных ЛПНП и аутоантител к ним.
Slide 15
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• ЛП и антиЛП – образуют циркулирующие
иммунокомплексы (ЦИК)
• Повышение ХС и ЦИК – достоверно связаны
с атеросклерозом и степенью
стенозирования коронарных артерий.
• Соотношение аполипопротеидов В и А –
свидетельство атерогенности. При
коэффициенте более 1,0 – атерогенность
растет.
Slide 16
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
•
КЛАССИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
ФРИДЕРИКСОНА (D.Fredrikson и соавт.,1967)
Тип I – гиперхиломикронемия
Тип IIа – гипер- -липопротеинемия
Тип IIb – гипер- -липопротеинемия в сочетании с
гиперпре- -липопротеинемией
Тип III – широкополосная гипер- липопротеинемия
Тип IV – гиперпре- -липопротеинемия
Тип V – гиперхиломикронемия в сочетании с
гиперпре- -липопротеинемией
Slide 17
АТЕРОСКЛЕРОЗ
По липидному спектру ВОЗ в 1992 г.
выделила 5 типов:
Тип I:
• высокий уровень общего ХС плазмы,
низкое содержание ХС ЛПНП,
содержание триглицеридов
повышено, конечная аномалия –
избыток хиломикронов. Первичной
причиной типа I липопротеидного
фенотипа считается дефицит
липопротеиновой липазы. Вторичная
причина: СКВ.
Slide 18
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Тип II
• подтип IIа: высокое или нормальное
содержание ХС, высокий уровень ХС
ЛПНП (> 5 ммоль/л), триглицериды – в
норме, конечная аномалия – избыток
ЛПНП;
• подтип IIб: высокий уровень ХС, высокий
уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов, конечная аномалия –
избыток ЛПНП и ЛПОНП. Причины:
первичная – семейная
гиперхолестеринемия, вторичная –
гипотиреоз, НС, СД.
Slide 19
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Тип III: высокое содержание ХС, низкий или
нормальный уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов. Конечная аномалия – избыток
остатков хиломикронов и липопротеидов
промежуточной плотности. Основа – семейный тип
гиперхолестеринемии, вторичная – гипотиреоз, СД,
ожирение.
• Тип IV: высокий или нормальный уровень ХС,
нормальный уровень ХС ЛПНП, высокий уровень
триглицеридов (> 2 ммоль/л), конечная аномалия –
избыток ЛПОНП. Первичная причина – семейная
комбинированная гиперхолестеринемия и семейная
гипертриглицеридемия, вторичная – СД, хроническое
заболевание почек, алкоголизм, диуретики, адреноблокаторы, пероральные контрацептивы.
Slide 20
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Тип V: высокий уровень ХС,
нормальный уровень ХС ЛПНП,
высокий уровень триглицеридов,
конечная аномалия – избыток
хиломикронов и ЛПОНП.
Обусловлен семейной
гипертриглицеридемией, а также
СД, алкоголизмом.
Slide 21
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Лауреаты Нобелевской премии
Д.Гольдштейн и М.Браун (1973 г.),
выдвинули положение о
генетически
детерминированном дефекте
конкретных генов
контролирующих образование и
функцию рецепторов ЛПНП и
ЛПОНП.
Slide 22
АТЕРОСКЛЕРОЗ
МУТАНТНЫЙ ГЕН
• Гомозиготный – атеросклероз
детства
• Гетерозиготный – атеросклероз
после 40 лет
• Определяет функцию клеток печени
и эритроцитов
Slide 23
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• В стенке сосудов для нормального
функционирования есть 2 группы
клеток:
1 – эндотелиальные клетки,
тромбоциты, моноциты,
гладкомышечные клетки
2 – нейтрофилы, базофилы,
гепатоциты и энтероциты
(ответственные за синтез и
абсорбцию ХС, АПО.
Slide 24
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Утрата рецепторов к ЛПНП гладкомышечными
клетками, клетками интимы аорты –
обеспечивает не рецепторный путь
проникновения липопротеидов из плазмы в
стенку сосуда (неспецифический эндоцитоз) .
Следствие – дистрофические изменения и
проникновение свободного ХС в
экстрацеллюлярное пространство. ЛПНП и
ЛПОНП становятся аутоантигенами, к ним –
антитела, очаговое поражение стенки сосуда,
продукты распада секвестрируются (эластин,
коллаген, гликопротеиды и др.), идут в
лимфоузлы – иммунный ответ и дальнейшее
прогрессирование атеросклероза.
Slide 25
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Эндотелий плохо функционирует
(десквамация клеток, накопление
тромбоцитов, их агрегация, микротромбы).
• Генетически обусловленная высокая
проницаемость эндотелия поддерживается и
усиливается высоким содержанием ХС,
ЛПНП, высоким АД, механическими и
химическими повреждениями.
• При пролиферации макрофагов в цитоплазму
проникают липиды. При трансформации
клеток образуются также “пенистые клетки” –
маркер атерогенеза. Они образуют атеромы.
Slide 26
•
•
•
•
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ПОРОЧНЫЙ КРУГ
1. Очаговое отложение или образование ЛПНП и (или)
аутоиммунного комплекса привлекают в эти зоны
клетки воспаления: моноциты (макрофаги),
лимфоциты.
2. Макрофаги при взаимодействии продуцируют
интерлейкин 1, стимулирующий хемоаттрактивные
свойства эндотелия, очаговую адгезию моноцитов и
лимфоцитов. Макрофаги втискиваются в сосудистую
стенку через микрозоны активированного эндотелия.
3. Секретируется коллаген, эластин,
фибробластическая субстанция, склероз и
кальцификация - за счет гидроксиапатитов (фосфатов
кальция).
4. Нарушается свертывание (липид простаноид – при
активации тромбоцитов), отложение фибрина,
кальцификация, склероз.
Slide 27
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
Факторы риска:
возраст более 45 лет для мужчин и 55 лет для
женщин, если менопауза не наступила раньше;
наличие ИБС у родственников;
курение сигарет в настоящее время;
АГ (даже если в связи с лечением
артериальное давление в настоящее время
нормальное);
низкий ХС ЛПВП (менее 350 мг/л или 0,9
ммоль/л);
Сахарный диабет
Slide 28
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Высок уровень риска прогрессирования ИБС:
• если ИБС уже диагностирована +
гиперхолестеринемия
• если пациент мужчина
• если есть в семье случаи ранней ИБС
• если есть привычка к курению
• если есть АГ
• если концентрация ХС ЛПВП низкая (менее 30%
общего ХС)
• если есть диагностированное заболевание сосудов
головного мозга, нижних конечностей
• если есть сильное ожирение
Slide 29
АТЕРОСКЛЕРОЗ
• Поражение коронарных артерий – главное
для прогноза. Гемодинамические
расстройства из-за окклюзии сосуда
бляшкой, вторичные осложнения (тромбозы).
Мягкая бляшка с холестериновым ядром и
тонкой соединительно-тканной оболочкой
более опасна, легче разрывается, тромб на
этом месте окклюзирует сосуд.
• Атеросклероз через гемодинамические
нарушения из-за бляшек в сосудах ведет
также к повышению системного АД (при
поражении аорты, через реноваскулярный
механизм, при коронароишемическом или
церебральноишемическом варианте.
Slide 30
АТЕРОСКЛЕРОЗ
морфогенез атеросклеротической бляшки
• а – нормальный эндотелий; б – строение атеросклеротической
бляшки; в – при повреждении эндотелия вследствие геморрагии
• 1 – эндотелий; 2 – внутренняя эластическая пластинка; 3 –
медиа; 4 – адвентиция; 5 – гиперплазия эндотелиальных клеток;
6 – холестерин; 7 – гладкомышечные клетки и макрофагальная
пролиферация; 8 – тромбоциты; 9 – разрыв эндотелия;
10 – кровоизлияние.
Slide 31
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Профилактика и лечение
Ю.М.Лопухин предложил 6 принципов:
1. Удаление атерогенных липопротеидов
2. Стимулирование обратного транспорта с
помощью ЛПВП или фосфолипидных
аналогов
3. Диета с ограничением
холестеринсодержащих продуктов
4. Ингибирование биосинтеза ХС
5. Индуцирование окисления ХС
6. Улучшение реологических свойств и
антиагрегантных свойств эндотелиальных
клеток
Slide 32
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Профилактика и лечение
• Диета – витамины, минеральные соли
(фрукты, овощи, бобовые, злаки,
витаминизированный хлеб, мясо птицы
и рыбы, молоко обезжиренное, орехи
(ненасыщенные жирные кислоты),
белок яиц, подсолнечное, кукурузное,
соевое масла, рыбий жир. Исключить
яичный желток, субпродукты, мясо
животных, сливочное масла.
Целлюлоза пшеничных отрубей,
пектины, гуаровая смола, как добавка.
Slide 33
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Лекарственная терапия
• По рекомендации ВОЗ при ХС более 2,5
г/л (6,5 ммоль на литр), а для лиц
имеющих 2 фактора риска при 2,2 г/л.
• Лечение новастатином, холестиполом и
никотиновой кислотой в 1990 г (Грег
Броун) в течение 2,5 лет привело к
документированному улучшению,
регрессии поражения сосудов, у 60
летних больных ИБС восстановлена
проходимость сосудов.
Slide 34
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
ЛЕЧЕНИЕ
средства, стимулирующие удаление ЛПНП,
действующие через рецепторные
механизмы (секвестранты желчных кислот
и ингибиторы ГМГ КоА редуктазы – 3гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим Аредуктазы);
средства, уменьшающие скорость
образования ЛПНП, ограничивая синтез их
предшественников – ЛПОНП (никотиновая
кислота);
средства, ускоряющие удаление (клиренс)
ЛПОНП (фибраты);
средства, стимулирующие удаление
(клиренс) ЛПНП по не рецепторному пути
Slide 35
АТЕРОСКЛЕРОЗ
I. СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ (ЖК) –
секвестранты ЖК, снижают ХС ЛПНП на 15–
30%
ИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ
• холестирамин (квестран, квантлан), во время
еды 4-24 г/сут
• колестипол (колестид)
(8–16 г холестирамина + 10–20 г колестипола
(2-х кратный прием) max дозы – на 3 приема)
• ОСЛОЖНЕНИЯ:
нарушение всасывания СГ, диуретиков, блокаторов, антикоагулянтов,
жирорастворимых витаминов, фолиевой
кислоты
Slide 36
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
•
•
II. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА (ниацин)
витамин группы В
снижает триглицериды на 20–40%, ХС ЛПНП – на 15–
30%, повышает ХС ЛПВП c 1,5–3,0 в день и более !!
С 50 мг после ужина – 1 раз, затем +1, +2 приема, за
30 мин до приема – 1 таб. аспирина (до и после –
нельзя пить горячие напитки, кофе) Курс - 10–18
недель.
НК уменьшает синтез ЛПОНП
Эндурацин – дюрантный (в восковой матрице) – 2502000 мг/сут.
ОСЛОЖНЕНИЯ:
рост трансаминаз, обострение болезней ЖКТ,
гипергликемия, урикемия, «приливы», предсердная
аритмия.
Slide 37
АТЕРОСКЛЕРОЗ
III. СТАТИНЫ, ВАСТАТИНЫ
• (ингибиторы ГМГ КоА редуктазы) – уменьшают
образование ХС на 30%, снижают ХС ЛПНП на 35–
45%,триглицериды. Увеличивают ЛПВП ХС на 10–
15%.
– ловастатин (мевакор)
– симвастатин (зокор)
– флювастатин (лескол)
Это пролекарства, в печени – в активные формы,
захват гепатоцитами
• ЛОВАСТАТИН: 20–80 мг/сут. с 20 мг в ужин, через 1
мес. до 40 мг (при недостаточном эффекте)
• СИМВАСТАТИН: 10–40 мг
• ФЛЮВАСТАТИН: 20 мг/сут.
Slide 38
АТЕРОСКЛЕРОЗ
•
•
•
•
IV. ФИБРАТЫ (производные фибровой
кислоты)
Гипотриглицеридемический эффект,
активация липопротеинлипазы (ЛПОНП,
ЛПНП – расщепляющей)
ГЕМФИБРОЗИЛ (лопид, гевилон) 450–600 мг 2
р. за 30 мин. до еды
КЛОФИБРАТ (атромид, мисклерон)
Осложнения: миозит, камнеобразование,
желудочно-кишечные расстройства,
мерцательная аритмия, рост трансаминаз.
Slide 39
АТЕРОСКЛЕРОЗ
V. ПРОБУКОЛ (лорелко, фенбутол)
• снижает ХС ЛПНП на 10–15% и ХС ЛПВП
• Активирует не рецепторный путь удаления
ЛПНП и ХС
• Антиоксидант, препятствует окислению
липидов
• Назначается по 500 мг – 2 р. во время еды
• ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:
• удлинение Q–T, нельзя сочетать с кордароном
VI. ВИТАМИН Е, –каротин – антиоксиданты,
витамин С – синергист
VII. АСПИРИН (0,1–0,3), клопидогрел (75 мг/сут.) –
антитромбиновый эффект
VIII. ГЕМОСОРБЦИЯ, ИММУНОСОРБЦИЯ