Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative.

Dott. Domenico Marco Bonifati

U.O. Neurologia, Ospedale Santa Chiara di Trento

MIASTENIA GRAVIS

= Malattia autoimmune caratterizzata da deficit di forza e affaticabilità. L’astenia tende ad aumentare con l’esercizio e a migliorare con il riposo .

I muscoli colpiti possono essere:

• oculari 

ptosi, diplopia

• arti 

pettinarsi, etc.

astenia a fare le scale, a

• bulbari 

difficoltà nella masticazione, nella deglutizione, rinolalia

• respiratori 

insufficienza respiratoria

MALATTIA AUTOIMMUNE = 5 CRITERI

• Anticorpo è presente: 80-90% dei pz. ha

anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina

• Gli anticorpi interagiscono con il recettore e

sono presenti a livello della placca

• Il trasferimento passivo riproduce la malattia • L’immunizzazione con l’antigene produce un

modello animale di malattia

• Una riduzione del titolo anticorpale migliora la

sintomatologia.

Anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina Perdita del recettore dell’acetilcolina Ridotta efficienza della trasmissione neuromuscolare Astenia e fatica

MECCANISMI DI DANNO NELLA MIASTENIA GRAVIS

•

Blocco da parte dei AchRAb del sito legante l’acetilcolina

•

Aumentato turnover del recettore

•

Danno complemento mediato della placca neuromuscolare

•

Citotossicità anticorpo-mediata (?)

Ca ++

CIC

Difetto nella trasmissione sinaptica Aumento della trascrizioni dei geni del recettore dell’acetilcolina Completo recupero dell’integrità della placca neuromuscolare se l’attacco immune è sotto controllo

• Il meccanismo immunopatogenetico prevalente in ogni

paziente è in parte legato al repertorio autoanticorpale diversi pazienti.



differenze di gravità clinica nei

• L'estrema complessità del recettore e dei suoi

potenziali siti antigenici, la possibilità di anticorpi diversi sia per il tipo di catena leggera che per il tipo di sottoclasse rendono eterogeneo il pattern autoanticorpale di ogni paziente.

Cloni di linfociti T contro il AchR sono stati isolati dal sangue periferico e più efficacemente dal timo di pazienti miastenici

• Ogni paziente risponde

contro più epitopi e vi è ampia eterogeneità tra i cloni linfocitari di diversi pazienti (repertorio immunitario)

GENETICA:

• Nei pazienti miastenici studi di genetica hanno

dimostrato l'associazione della MG con particolari antigeni HLA. Gli antigeni implicati sarebbero diversi in differenti popolazioni (HLA B8, B7, DRw3 e DRw2 nei soggetti caucasici, DRw9, DRw13, DQw3, B12 e A10 nella popolazione Giapponese ).

• Il grado di associazione con gli antigeni HLA è

comunque variabile a seconda del sesso e dell'età d'esordio della malattia

Perché vi è una diversità di sintomi e di gravità ?

Gli anticorpi variano nella loro capacità di produrre sintomi miastenici.

Ogni paziente ha una popolazione eterogenea di anticorpi e di linfociti B.

La concentrazione degli anticorpi in diversi pazienti non correla con la gravità clinica.

RUOLO DEL TIMO

• Circa il 75% dei pazienti presenta anomalie

a livello timico (85% iperplasia, 15% timoma)

• Il timo contiene cellule mioidi circondate da

cellule presentanti l’antigene e linfociti T

• Breccia nella tolleranza del sistema

immunitario (virus, stress, altro?) in un soggetto predisposto (B8, DRw3)

• Attacco autoimmune.

MIASTENIA SIERONEGATIVA

• Circa il 10-20% dei pazienti non presenta anticorpi anti-

recettore dell’acetilcolina Possibili spiegazioni:

• Gli anticorpi non sono individuati dal comune test diagnostico

usato o Bassa affinità per l’antigene usato nel test.

• Attività esclusivamente funzionale degli anticorpi. • Presenza esclusiva di IgM anti AchR • Anticorpi diretti contro altre proteine della placca

neuromuscolare (Musk).

MuSK-positive MG

• Marcata prevalenza del sesso femminile • Prevalente coinvolgimento dei muscoli bulbari e mimici

con alta frequenza di crisi respiratorie.

• Il timo di solito è normale per età o atrofico e

dubbio beneficio dalla timectomia.

• Meno responsiva alla terapia immunosoppressiva ma

la plasmaferesi produce un notevole miglioramento.

Postulati di Koch per definire una malattia autoimmune applicati alla miastenia sieropositiva e sieronegativa.

Anticorpi contro il AChR Seropositive MG

Si Si

Seronegative MG

No

Miglioramneto dopo plasmaferesi

Si

Difetto trasferibile al topo con il siero dei pazienti o le immunoglobuline

Si Si

Caratteristiche Trasferite:

Difetto di trasmissione Neuromuscolare AChR ridotti Anticorpi attaccati al AChR Si Si Si Si No No

Immunizazione con l’antigene

Produce malattia Produce malattia Modificata da Vincent et al. Lancet Neurology 2003

Ca ++

?

• Dice il saggio: • Non c’è bisogno di viaggiare verso qualche mondo illusorio per trovare i principi della vita: basta prestare attenzione ai suoi dettagli e sperimentarli. Quando si comincia a dubitare, è più probabile trovare una risposta dove comincia la domanda.

Una maggior conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’autoimmunità dovrebbe permettere idealmente una terapia specifica in grado di eliminare la risposta autoimmune senza interferire con il sistema immunitario in toto.