Slide 1

Calcioantagonistas en el tratamiento
de la hipertensión en pacientes con
diabetes

Dr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon)
Profesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de Colombia
Miembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina Interna
Miembro honorario de la Sociedad Colombiana de Cardiología
Delegado de ALAD para Colombia
Expresidente de la Federación Diabetológica Colombiana
Expresidente de la Fundación Colombiana de Diabetes

Presidente de ASOPIE


Slide 2

Calcioantagonistas o bloqueadores
de canales de calcio
• Grupo heterogéneo de medicamentos con
mecanismo de acción similar
• Diferencias farmacológicas importantes en
cuanto a indicaciones, contraindicaciones e
interacciones diferentes
• Potencia antihipertensiva diferente equivalente a
dosis comparables
• Monoterapia: Se puede pero no se debe
• Terapia combinada con diurético previo o IECAs
o ARA II (reducción de efectos secundarios)


Slide 3

Vías Comunes de Eliminación del
Medicamento
CIRCULACION
SISTEMICA

HIGADO

Eliminado inalterado por los riñones

CYP 450
Metabolismo
Fase I
Glucurónido

OH
Fase II

Metabolismo
Fase II
Sulfato

VENA PORTA
Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

A los riñones para
eliminación


Slide 4

Interacciones medicamentosas

Atorvastatina
Cerivastatina
Lovastatina
Simvastatina

CYP 450
3A4

Reacciones

Ketoconazol
Eritromicina
Diltiazem
Mibefradil
Itraconazol
Fibratos

2D6

adversas

* 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM
et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA
1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495.
5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6.
Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.
7. Jody DN. JAMA
1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9.
FDA report 1997.


Slide 5

Ingreso de calcio por sistema
transverso tubular en cuya
profundidad se encuentran la
mayoría de canales lentos que lo
conducen al interior de las fibras,
originando contracción.


Slide 6

Vasorelajación medidada por bloqueo de canales de Calcio
Tipo L


Slide 7

Receptores de Canales tipo L
• Bloqueo de receptor dihidropiridínico:
Nifedipina, nisoldipino, nimodipino, felodipino,
amlodipino, isradipino, nicardipino, nitrendipino,
lacidipino,lercanidipino, manidipino

• Bloqueo de receptor fenilalquilamínico:
Verapamilo, gallopamilo

• Bloqueo de receptor benzotiazepínico:
Diltiazem
CLASIFICACION FUNCIONAL:
DIHIDROPIRIDINICOS
NO DIHIDROPIRIDINICOS


Slide 8

Características
• Agentes antihipertensivos potentes, dosis
dependiente.
• Eficaces en cualquier rango de ingestión
de sal
• Seguridad establecida por estudios
clínicos con los BCC de acción prolongada
• Efecto metabólico neutro. Utilidad en
tratamiento
de
pacientes
con
hiperglucemia, SM o IR y dislipidemia
• Menor protección en riesgo de infarto
miocárdico e I.C.C


Slide 9

Preferencias
• Ancianos mayores de 55 años (con diuréticos)
• Evitar en monoterapia en pacientes diabéticos
• En diabéticos - terapia combinada necesaria si
hay proteinuria o disfunción renal
• Efecto metabólico neutro. Utilidad en tratamiento
de pacientes con hiperglucemia, SM o IR y
dislipidemia
• Raza negra
• Hipertensión sistólica aislada
• Prevención de enfermedad cerebro-vascular


Slide 10

Algorithm for Treatment of
Hypertension
Lifestyle Modifications

Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg)
(<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)

Initial Drug Choices

Without Compelling
Indications

With Compelling
Indications

Stage 1 Hypertension

Stage 2 Hypertension

(SBP 140–159 or DBP 90–99 mmHg)
Thiazide-type diuretics for most.
May consider ACEI, ARB, BB, CCB,
or combination.

(SBP >160 or DBP >100 mmHg)
2-drug combination for most (usually
thiazide-type diuretic and
ACEI, or ARB, or BB, or CCB)

Not at Goal
Blood Pressure
Optimize dosages or add additional drugs
until goal blood pressure is achieved.
Consider consultation with hypertension specialist.

Drug(s) for the compelling
indications
Other antihypertensive drugs
(diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB)
as needed.


Slide 11

Compelling Indications for
Individual Drug Classes
Compelling
Indication

Initial Therapy
Options

Diabetes

THIAZ, BB, ACE,
ARB, CCB
ACEI, ARB

NKF-ADA Guideline,
UKPDS, ALLHAT

THIAZ, ACEI

PROGRESS

Chronic kidney
disease

Recurrent stroke
prevention

Clinical Trial
Basis

NKF Guideline,
Captopril Trial,
RENAAL, IDNT,
REIN, AASK


Slide 12

Compelling Indications for
Individual Drug Classes
Compelling Indication

Initial Therapy Options

Clinical Trial Basis

Heart failure

THIAZ, BB, ACEI,
ARB, ALDO ANT.

ACC/AHA Heart Failure
Guideline, MERIT- HF,
COPERNICUS, CIBIS,
SOLVD, AIRE, TRACE,
ValHEFT, RALES

Postmyocardial
infarction

BB, ACEI, ALDO ANT

High CAD risk

THIAZ, BB, ACEI,
CCB

ACC/AHA Post-MI
Guideline, BHAT, SAVE,
Capricorn, EPHESUS

ALLHAT, HOPE, ANBP2,
LIFE, CONVINCE


Slide 13

CALCIOANTAGONISTAS
DIHIDROPIRIDINICOS
ADMINISTRACION AGUDA

Corazón
↓ TA
• CAIDA DE R.V.S
• TAQUICARDIA REFLEJA
• AUMENTO DEL GASTO CARDIACO

Los bloqueadores de los canales del calcio de corta acción conducen a una activación neurohormonal refleja del sistema nervioso simpático, caracterizada por taquicardia e incremento del
gasto cardíaco ,de las catecolaminas plasmáticas y de actividad de la renina plasmática.
Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, aT- and L-type calcium channel antagonist. Am J Cardiol 1997; 80: 4C-11C.

.

Weiner DA. Calcium channel blockers. Med Clin North Am 1988; 72: 83-115


Slide 14

CALCIOANTAGONISTAS
DIHIDROPIRIDINICOS
USO CRONICO

Corazón

↓ TA
• CAIDA DE R.V.S
• FC REGRESA A N.P.T
• VOLUMEN DE EXPULSION REGRESA A N.P.T
• GASTO CARDIACO REGRESA A N.P.T


Slide 15

CALCIOANTAGONISTAS
NO DIHIDROPIRIDINICOS
USO CRONICO

Corazón

↓ TA
• PEQUEÑA REDUCCION DEL GASTO CARDIACO
EN REPOSO Y CON EL EJERCICIO
• AUMENTO COMPENSATORIO DEL VOLUMEN DE
EXPULSION

Tienen efecto inotrópico negativo por lo cual están contraindicados
en paciente con I.C.C


Slide 16

BCC de larga duración
• Resultados no extrapolables a los de acción
corta
• ALLHAT E INSIGHT entre otros Estudios
Clínicos
apoyan
el
uso
de
BCC
dihidropiridínicos de larga duración y una dosis
diaria en el tratamiento de la hipertensión
arterial
• No se recomienda BCC de acción corta en el
tratamiento agudo o crónico de pacientes
hipertensos


Slide 17

CALCIOANTAGONISTAS Y
CIRCULACION CORONARIA
REDUCEN DEMANDA DE 02 POR EL MIOCARDIO
REDUCEN POSTCARGA
REDUCEN TRABAJO CARDIACO
AUMENTAN FLUJO CORONARIO EN MIOCARDIO
ISQUEMICO DURANTE OCLUSION
NO AFECTAN PRECARGA
NO ALTERAN RETORNO VENOSO


Slide 18


Slide 19

Efectos antiarrítmicos de las fenilalquilaminas

Descienden la frecuencia cardíaca
Protege de alteraciones SV
paroxísticas y taquicárdicas
Desciende la frecuencia cardíaca en
taquiarritmia absoluta

PRA

Impide taquicardia refleja
consecuente a vasodilatación


Slide 20

CALCIOANTAGONISTAS Y
CIRCULACION CEREBRAL
LOS DIHIDROPIRIDINICOS AUMENTAN
MARCADAMENTE EL FLUJO CEREBRAL.

LOS NO DIHIDROPIRIDINICOS TIENEN EFECTO
MENOR.

PROTECCION NEURONAL DURANTE ISQUEMIA

PREVIENEN VASOESPASMO CEREBRAL


Slide 21

CALCIOANTAGONISTAS
EFECTOS RENALES
DILATACION ARTERIOLAR AFERENTE MAYOR
CON DIHIDROPIRIDINICOS

CAMBIOS EN LA HEMODINAMIA INTRARRENAL
AUMENTO DEL FLUJO PLASMATICO RENAL
MODIFICACION DE LA TFG (↑)
EFECTO DIURETICO Y NATRIURETICO
EFECTOS SEGÚN TONO VASCULAR PREVIO


Slide 22

Dilatación mayor de arteriola
aferente por CA dihidropiridínicos

Lercanidipino y manidipino efecto balanceado en arteriolas aferentes y eferentes
Sabbatini, et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously
hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-779


Slide 23


Slide 24

ACE Inhibitors vs. Other Antihypertensives
in Patients with Type 2 Diabetes and Proteinuria
Investigator

Treatment

Followup
(y)

Proteinuria
ACE
inhibitor

Decline in GFR
(ml/min/yr)

NonACE
inhibitor


ACE
inhibit
or
3.0

NonACE
inhibitor
4.1



6.4

9.6

1.0

1.4
(CCB)
3.3 (BB)

Walker et al
(n=86)

ACE inhibitor vs
conventional therapy

3

Lebovitz et al
(n=46)

ACE inhibitor vs
conventional therapy

3

Bakris et al
(n=52)

ACE inhibitor vs
CCB vs beta blocker

5




(CCB)
 (BB)

Nielsen et al
(n=36)

ACE inhibitor
vs beta blocker

3





7.0

6.5

Estacio et al
(n=83)

ACE inhibitor
vs CCB

5





5.5

5.5

Fogari et al
(n=51)

ACE inhibitor
vs CCB

2





2.0

1.2




Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.


Slide 25

PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51


Slide 26

PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51


Slide 27

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT)
Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51


Slide 28

Estudio IDNT- Irbesartan
Tiempo para doblar creatinina
70
Irbesartan

60

Amlodipino

RRR 37%
P<0.001

50

RRR 33%
P=0.003

P=NS

Control

Sujetos 40
(%)
30
20
10

0
0

6

12

N Engl J Med 2001;345:851-860.

18

24

30

36
meses

42

48

54

60


Slide 29

IDNT
Tiempo para llegar a estado final de ERC
40
Irbesartan

30

Control +
amlodipine

Subjects
(%)

RRR 23%
P=0.04

20

10

0
0

6

12

18

24

30

36

Follow-up (mo)
Data on file, Bristol-Myers Squibb and SanofiSynthelabo.

42

48

54

60


Slide 30

"Por lo tanto, no se debe
recomendar monoterapia con
un bloqueador de los canales
del calcio dihidropiridínico en
el diabético hipertenso con
microalbuminuria o reducción
de la tasa de filtración
glomerular"

“ Hay

sugerencia reciente de que
verapamilo, siendo un
bloqueador de los canales del
calcio no dihidropiridínico,
es
incapaz
de
prevenir
microalbuminuria en diabéticos
tipo 2 hipertensos, por lo que
tampoco debe usarse
como monoterapia"


Slide 31

CALCIOANTAGONISTAS
PROTECCION ORGANICA
● REDUCEN HVI
● EJERCEN ACCION ANTIANGINOSA

● ACCION ANTIESPASTICA CORONARIA
● UTILES EN ECV
● MENOR DESARROLLO DE ATEROSCLEROSIS
● NEFROPROTECCION
● LIBRES DE CAMBIOS METABOLICOS ADVERSOS
● NO PROPICIAN INSULINO - RESISTENCIA


Slide 32

CALCIOANTAGONISTAS
CONTRAINDICACIONES

● USO COMBINANDO CON BETABLOQUEADORES
● DISFUNCION SISTOLICA VI
● SINDROME DEL SENO ENFERMO
● BLOQUEOS A-V DE 2o. Y 3o. GRADOS


Slide 33

Eficacia de la terapia antihipertensiva de primera
línea en estudios comparativos
Medicamento

Disminución desde
La presión basal en mm Hg

Tiazidas v. ß--bloqueadores Tiazidas
ß -bloqueador
Sistólica
-26.6
-24.3
Diastólica
-15.5
-15.2
Tiazidas v. B. De CC
Tiazidas
B. CC
Sistólica
-25.1
-23.1
Diastólica
-15.2
-15.5
Inhibidores ECA v. B. CC Inhibidores ECA B. CC
Sistólica
-23.0
-29.0
Diastólica
-13.0
-16.0

Diferencia
( 99% CI)
-2.3* (-3.1 to - 1.5)
-0.2 (-0.8 to 0.3)
-0.2* (-3.6 to - 0.3)
-0.2 (-0.9 to 1.4)
6.0* (3.7 to 8.3)
3.0* (1.2 to 4.8)

*p<0.01, al comparar con 0.

Wright JM, JAMC 1999; 161: 25-32


Slide 34

Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad
Calcioantagonistas (BCCs) vs. placebo
Nº de eventos*
BCCs
(n=2.815)
Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus)
Enfermedad coronaria
Insuficiencia cardíaca
Eventos CV mayores
Muerte CV
Mortalidad total

54
79
41
166
66
141

Placebo
(n=2.705)

Riesgo relativo
(95% IC)

85
96
56
222
89
155

0,61
0,79
0,72
0,72
0,72
0,87

0,5

1,0

(0,44–0,85)
(0,59–1,06)
(0,48–1,07)
(0,59–0,87)
(0,52–0,98)
(0,70–1,09)

2,0

Riesgo relativo

A favor de BCCs

A favor de placebo

* Se incluyen PREVENT y Syst-Eur.
Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio
del riesgo relativo.
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 1955-1964.


Slide 35


Slide 36

Enfermedad coronaria fatal o IM no fatal: No hubo diferencia entre Amlodipino
(0.98;95%:0.90-1.07;p=0.65) o Lisinopril Vs Clortalidona


Slide 37

Meta-análisis. Staessen and Wang
J. Hypertens. 2003; 21: 1055-1076

• 9 estudios con 67.435 pacientes randomizados
comparando CALCIOANTAGONISTAS Vs
ANTIHIPERTENSIVOS TRADICIONALES hasta Marzo
1/ 2003
• No hubo diferencias en todas las causas de mortalidad
CV total, todos los eventos CV, ACV, IM e ICC.
Mortalidad total: 0.98, 95% (0.92-1.03, P = 0.42)
• Para ACV: Alcanzó significancia estadística a favor de
CALCIOANTAGONISTAS, al excluir estudio CONVINCE
(0.90, 95% 0.82-0.98,P = 0.02)
• Los CALCIOANTAGONISTAS dieron la menor
protección contra falla cardíaca incluyendo o excluyendo
al CONVINCE*.
*Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)
JAMA 2003; 289: 2073-2082


Slide 38

CONDICIONES QUE FAVORECEN EL USO DE
CALCIOANTAGONISTAS
•
•
•
•
•
•
•
•

DIHIDROPIRIDINAS
Pacientes ancianos
Hipertensión sistólica aislada
Angina de pecho
Enfermedad vascular periférica
Aterosclerosis carotídea
Embarazo
Diabetes

• VERAPAMILO, DILTIAZEM
• Angina de pecho, alto riesgo de enfermed coronaria
• Aterosclerosis carotídea
• Taquicardia supraventricular


Slide 39

Otros efectos indeseables
frecuentes
•
•
•
•

Edema pedal
Rubor
Cefalea
Mareo

• Constipación


Slide 40

Curso de patologías del pie
9 de Abril / 2010- Centro Médico
Almirante Colón- Club de Bridge
Gratuito…!
Talleres interactivos
durante la mañana

Panel de Expertos por
la tarde

Informes e inscripciones:: Tels 3157474737 y 3102861297


Slide 41

GRACIAS
Informes e inscripciones:: Tels 3157474737 y 3102861297