Transcript Racionalna terapija nehodckinovih limfoma
Slide 1
Racionalna terapija
nehodgkinskih limfoma
Doc dr Predrag Đurđević
Centar za hematologiju
KC Kragujevac
Slide 2
Hematološki maligniteti
A) Mijeloproliferativne bolesti
B) Limfoproliferativne bolesti
- Neoplazme limfoidnih prekursora
- Neoplazme zrelih („perifernih”) ćelija
- Hodgkinov limfom
Slide 3
Nehodgkinski limfomi
• Nehodgkinski limfomi (NHL) predstavljaju maligne limfoproliferativne
bolesti koje se odlikuju različitim kliničkim tokom i prognozom.
• Čine 5% svih malignih bolesti.
• Kod većine bolesnika NHL se dijagnostikuju u odmaklom životnom
dobu (preko 65 godina).
• Češće se javljaju kod osoba muškog pola
(odnos 2 : 1 u korist muškaraca)
Slide 4
Nehodgkinski limfomi
• Poslednjih godina beleži se porast broja obolelih i među mlađim
osobama što se pripisuje većim brojem osoba inficiranih HIV
virusom
• Uglavnom se NHL javljaju sporadično, ali je zabeležena i pojava da
se u nekim porodicama javljaju češće (naročito NHL malih limfocita
– SLL), što navodi na činjenicu da u postoji genetski determinisana
predispozicija za nastanak i razvoj NHL.
Slide 5
Nehodgkinski limfomi
•
Zna za preko 35 vrsta NHL!
•
NHL čine 4/5 svih limfoma
•
Danas, u svetu, nekoliko miliona ljudi boluje od NHL
•
Svake godine se dijagnostikuje više od 500,000 novih
slučajeva limfoma
•
Više od 200,000 ljudi umire godišnje od limfoma
Slide 6
Incidenca pojedinih NHL
Indolentni NHL – 70% svih indolentnih čini folikularni limfom (FL)
Agresivni NHL – Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL)
Veoma agresivni NHL – Burkitt limfom
Slide 7
NHL
Na osnovu načina prezentacije:
• 65% nodalni
• 35% ekstranodalni
Na osnovu ćelijskog porekla:
• 85% B limfomi
• 15% T i NK limfomi
Slide 8
Etiologija NHL
• Nejasna
– imunodeficijencija
– autoimune bolesti
– infekcije
•
•
•
•
-
Helicobacter pylori
EBV
HHV-8
virus C hepatitisa
????????
Slide 9
Patogeneza limfoma
• aktivacija protoonkogena
• inaktivacija tumor supresorskih gena
Slide 10
Klinička slika NHL
• perzistentno ili progredirajuće, uglavnom
bezbolno uvećanje limfnih čvorova
• splenomegalija i ponekad hepatomegalija
• poremećaji hematopoeze
• konstitucionalni simptomi
(subfebrilnost, gubitak u TT, noćno preznojavanje)
• nespecifični simptomi
Slide 11
Ektranodalne manifestacije NHL
Obzirom da limfociti kruže po celom
organizmu, NHL može da se pojavi
u bilo kom organu ili tkivu.
To su ekstranodalne manifestacije
NHL (35%).
Slide 12
Postavljanje dijagnoze NHL
•
•
•
Anamneza i fizikalni pregled
Laboratorija
Radiološke dijagnostičke procedure
• Biopsija
•
•
•
•
•
Biopsija: hirurg uzima uzorak tkiva kako bi ga patolog ispitao pod
mikroskopom i proverio da li postoje maligne ćelije
Biopsija se obično uzima iz limfnog čvora, ali može i iz ostalih tkiva
Ponekad mora i laparotomija: operacija tokom koje hirurg uzima
uzorak tkiva uglavnom limfnih čvorova iz trbuha koji će biti ispitani pod
mikroskopom
inicijalno uraditi biopsiju + aspiraciju kostne srži
lumbalna punkcija je deo procedure kombinovana sa prvom
profilaktičkom terapijom u visoko agresivnih limfoma
Slide 13
Postavljanje dijagnoze NHL
CT grudnog koša
CT abdomena i male karlice
Ultrazvučni pregled vrata, pazušnih jama i preponskih
predela
testovi funkcije bubrega i jetre
Virusologija (HIV, HTLV-1, Hepatitis B i C, EBV)
Ultrazvučni pregled srca
Molekularna testiranja
(Southern blot, PCR, FISH, DNA microarray)
Slide 14
Određivanje kliničkog stadijuma bolesti
(“staging”)
Zahvatanje samo jednog limfnog čvora ili limfoidne strukture
(slezina, timus, Waldeyer-ov prsten-tonzile)
II Zahvatanje dva ili više regiona limfnih čvorova sa iste strane dijafragme
(medijastinum se računa kao jedno mesto; hilarni limfni čvorovi su lateralizovani
III Zahvatanje limfnih čvorova ili struktura sa obe strane dijafragme
IV Zahvatanje ekstranodalnih lokalizacija
I
A - bez simptoma
telesnoj težini
B - subfebrilnost, profuzno znojenje ili gubitak u
Slide 15
Prognozni indeksi
• Internacionalni prognozni indeks (IPI)
- Starosna dob ( mladji vs stariji od 60 godina)
- Klinički stadijum ( CS I,II vs CSIII, IV)
- Performans status (0,1 vs > 2)
- LDH (povišen ili normalan)
- zahvatanje EN lokacija (0,1 vs >1)
FLIPI indeks za folikularni NHL
MD ANDERSON "tumorski skor"
0-1 nizak IPI
2
srednje nizak
3
srednje visok
4-5 visok
Slide 16
Terapija NHL
Odlučivanje o terapiji :
Čime se rukovodimo?
Slide 17
Terapija NHL
1.Šta je cilj terapije:
izlečenje, produženje preživljavanja, terapijski odgovor,
kvalitet života ?
2. Starosna dob bolesnika:
hronološka ili fiziološka?
3. Prognozni faktori:
IPI, FLIPI, LDH, beta2 mikroglobulin, Ki67,
citogenetske promene?
4. Kliničke osobine:
voluminoznost, stepen infiltracije srži i periferne krvi, „posebne”
lokacije ili rizik transformacije?
5. Odluka bolesnika
UVEK NA UMU: odnos korist/posledice lečenja
Slide 18
Terapija NHL
Ko sprovodi lečenje obolelog sa malignom bolešću?
terapijski pristup uvek multidisciplinaran!!!!!
Tim profesionalaca:
- lekar opšte prakse
- hematolog/onkolog
- radioterapeut
- farmakolog
- fizijatar
- psiholog
- psihijatar
- medicinska sestra
- socijalni radnik
Slide 19
Terapija NHL
Terapijski modaliteti:
- watch and wait
- radioterapija
- hemioterapija
- hiruška terapija
- biološka terapija
- kombinacije
+ lečenje komplikacija
Slide 20
Watch and wait
• Primenjuje se u lečenju indolentnih NHL
* „Watch and wait”, Chlorambucil, Cyclophosphamid, COP, CHOP
Slide 21
Radioterapija
Tim: lekar-radioterapeut, fizičar, dozimetrista, sestre
KURATIVNA
HITNA
PALIJATIVNA
RADIOTERAPIJA
Gama-zraci (kobalt)
X-zraci (LINAC)
Primena: FRAKCIONISANA, 5x nedeljno, 5-8 nedelja
Slide 22
Radioterapija
Lokalna primena
Idealno: uništavanje malignog, uz minimalno oštećenje
okolnog zdravog tkiva
Slide 23
Hemioterapija
• Osnovni pricip - kombinovana hemioterapija:
- svaki od lekova deluje na određenu fazu ćelijskog ciklusa
- mehanizam dejstva svakog leka je različit
- nema ukrštene rezistencije među lekovima
- svaki lek ima različitu ograničavajuću dozu toksičnosti
Slide 24
Hemioterapija
- Alkilirajući lekovi
(Ciklofosfamid, Ifosfamid, hlorambucil, dakarbazin i dr)
-
Antimikrotubulni lekovi
(Vinca alkaloidi)
-
Inhibitori DNK Topoizomeraza II
(doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, etopozid i dr)
-
Antimetaboliti
(metotreksat, citozar, fludarabin, gemcitabin, hlorodeoksiadenozin i dr)
- Platinski analozi
(cisplatin, karboplatin i dr)
- ostali
Slide 25
Biološka terapija
• Monoklonska antitela
– rituksimab, alemtuzumab...
• Imunomodulatori
– interferoni
• Ćelijska terapija
– alogena i autologna transplantacija MĆH
– infuzija donorskih limfocita...
• Faktori rasta i citokini
– Epo, G-CSF, GM-CSF
Slide 26
Monoklonska antitela
•
Relativno nova klasa lekova, a za razliku od
citostatika, cilj terapije monoklonskim
antitelom jeste da uništi CILJANO SAMO
malignu ćeliju, a da zdrave ostanu pošteđene
• Sve ćelije imaju na površini proteine
koji su poznati kao antigeni
• Monoklonsko antitelo je
supstanca proizvedena u
laboratoriji koja prepoznaje i
vezuje se za specifične proteine na
površini maligne ćelije (po principu “ključ i brava”).
Slide 27
Monoklonska antitela
• Pošto se veže za ciljno mesto, monoklonsko antitelo može da uništi
malignu ćeliju i/ili da stimuliše imuni sistem organizma da napadne cilj
Slide 28
Mabthera: Mišje/Humano
Himerizovano Monoklonsko antitelo
Mišji variabilni region specifično se vezuje
za CD20 na B ćel.
Humani kappa konstantni regioni
Humani IgG1 Fc domen sinergistički deluje
sa humanim efektorskim mehanizmima
Himerizovan IgG1
Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.
Slide 29
Rituksimab u lečenju folikularnih NHL!
Stope terapijskog odgovora
R-CVP
(n = 162)
CVP
(n = 159)
Vrednost p
CR/CRu (%)
41
10
p < 0.0001
PR (%)
40
47
Odgovor
ORR (%)
(CR+CRu+PR)
81
57
p < 0.0001
Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.
Slide 30
R-CVP značajno produžava
period
bez znakova bolesti
Vreme
(meseci)
(DFS)
Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.
Slide 31
GELA:
EFS i ukupno preživljavanje u bolesnika
sa DBKL, > 60 godina:
CHOP vs R-CHOP
Prvo značajno poboljšanje
za proteklih
20 godina!
Coiffier B, et al. JCO. 2005
Slide 32
preživljavanje
96% R-hemioterapija
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
85% hemio
p=0.0002
0
5
10
15
20
25
mediana praćenja: 24
meseci
30
35
40
45
meseci
R-CHOP vs. CHOP-like terapija u DBKL
< 60 godina: ukupno preživljavanje
50
Slide 33
Transplantacija
matične ćelije hematopoeze
• najčešće se primenjuju autologa i alogena
transplantacija
• samo u najvećim centrima
• zahteva veoma stručan tim i odgovarajuće uslove
• primenjuje se obično kod mlađih bolesnika
• nikada u prvoj terapijskoj liniji
• skupa
• veliki transplantacioni mortalitet (TRM)
(u alogenoj transplantaciji i do 30%)
Slide 34
Komplikacije terapije NHL
•
•
•
•
•
•
mijelosupresija
stomatitis
mučnina, povraćanje
alopecija
alergijske reakcije
sindrom lize tumora
Slide 35
Suportativna terapija
•
•
•
•
kontrola bola
palijativno zbrinjavanje
enteralna i parenteralna ishrana
psihosomatska potpora
neobično značajan i integralni deo
savremenog lečenja NHL
Slide 36
Terapijski modaliteti koji su u
eksperimentalnoj fazi
- Nova monoklonska antitela ili njihove modifikacije
- Radioimunokonjugati
(131I vezan za anti-CD33-CD45)
- Anti-idiotopske vakcine na antigene specifične za tumor
-Genska terapija
(transfer gena suicidalnih za ćeliju ili važnih za imuni odgovor)
- Inhibitori onkogena
(anti-Ras, anti-Bcl2..)
Slide 37
Hvala na pažnji
Racionalna terapija
nehodgkinskih limfoma
Doc dr Predrag Đurđević
Centar za hematologiju
KC Kragujevac
Slide 2
Hematološki maligniteti
A) Mijeloproliferativne bolesti
B) Limfoproliferativne bolesti
- Neoplazme limfoidnih prekursora
- Neoplazme zrelih („perifernih”) ćelija
- Hodgkinov limfom
Slide 3
Nehodgkinski limfomi
• Nehodgkinski limfomi (NHL) predstavljaju maligne limfoproliferativne
bolesti koje se odlikuju različitim kliničkim tokom i prognozom.
• Čine 5% svih malignih bolesti.
• Kod većine bolesnika NHL se dijagnostikuju u odmaklom životnom
dobu (preko 65 godina).
• Češće se javljaju kod osoba muškog pola
(odnos 2 : 1 u korist muškaraca)
Slide 4
Nehodgkinski limfomi
• Poslednjih godina beleži se porast broja obolelih i među mlađim
osobama što se pripisuje većim brojem osoba inficiranih HIV
virusom
• Uglavnom se NHL javljaju sporadično, ali je zabeležena i pojava da
se u nekim porodicama javljaju češće (naročito NHL malih limfocita
– SLL), što navodi na činjenicu da u postoji genetski determinisana
predispozicija za nastanak i razvoj NHL.
Slide 5
Nehodgkinski limfomi
•
Zna za preko 35 vrsta NHL!
•
NHL čine 4/5 svih limfoma
•
Danas, u svetu, nekoliko miliona ljudi boluje od NHL
•
Svake godine se dijagnostikuje više od 500,000 novih
slučajeva limfoma
•
Više od 200,000 ljudi umire godišnje od limfoma
Slide 6
Incidenca pojedinih NHL
Indolentni NHL – 70% svih indolentnih čini folikularni limfom (FL)
Agresivni NHL – Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL)
Veoma agresivni NHL – Burkitt limfom
Slide 7
NHL
Na osnovu načina prezentacije:
• 65% nodalni
• 35% ekstranodalni
Na osnovu ćelijskog porekla:
• 85% B limfomi
• 15% T i NK limfomi
Slide 8
Etiologija NHL
• Nejasna
– imunodeficijencija
– autoimune bolesti
– infekcije
•
•
•
•
-
Helicobacter pylori
EBV
HHV-8
virus C hepatitisa
????????
Slide 9
Patogeneza limfoma
• aktivacija protoonkogena
• inaktivacija tumor supresorskih gena
Slide 10
Klinička slika NHL
• perzistentno ili progredirajuće, uglavnom
bezbolno uvećanje limfnih čvorova
• splenomegalija i ponekad hepatomegalija
• poremećaji hematopoeze
• konstitucionalni simptomi
(subfebrilnost, gubitak u TT, noćno preznojavanje)
• nespecifični simptomi
Slide 11
Ektranodalne manifestacije NHL
Obzirom da limfociti kruže po celom
organizmu, NHL može da se pojavi
u bilo kom organu ili tkivu.
To su ekstranodalne manifestacije
NHL (35%).
Slide 12
Postavljanje dijagnoze NHL
•
•
•
Anamneza i fizikalni pregled
Laboratorija
Radiološke dijagnostičke procedure
• Biopsija
•
•
•
•
•
Biopsija: hirurg uzima uzorak tkiva kako bi ga patolog ispitao pod
mikroskopom i proverio da li postoje maligne ćelije
Biopsija se obično uzima iz limfnog čvora, ali može i iz ostalih tkiva
Ponekad mora i laparotomija: operacija tokom koje hirurg uzima
uzorak tkiva uglavnom limfnih čvorova iz trbuha koji će biti ispitani pod
mikroskopom
inicijalno uraditi biopsiju + aspiraciju kostne srži
lumbalna punkcija je deo procedure kombinovana sa prvom
profilaktičkom terapijom u visoko agresivnih limfoma
Slide 13
Postavljanje dijagnoze NHL
CT grudnog koša
CT abdomena i male karlice
Ultrazvučni pregled vrata, pazušnih jama i preponskih
predela
testovi funkcije bubrega i jetre
Virusologija (HIV, HTLV-1, Hepatitis B i C, EBV)
Ultrazvučni pregled srca
Molekularna testiranja
(Southern blot, PCR, FISH, DNA microarray)
Slide 14
Određivanje kliničkog stadijuma bolesti
(“staging”)
Zahvatanje samo jednog limfnog čvora ili limfoidne strukture
(slezina, timus, Waldeyer-ov prsten-tonzile)
II Zahvatanje dva ili više regiona limfnih čvorova sa iste strane dijafragme
(medijastinum se računa kao jedno mesto; hilarni limfni čvorovi su lateralizovani
III Zahvatanje limfnih čvorova ili struktura sa obe strane dijafragme
IV Zahvatanje ekstranodalnih lokalizacija
I
A - bez simptoma
telesnoj težini
B - subfebrilnost, profuzno znojenje ili gubitak u
Slide 15
Prognozni indeksi
• Internacionalni prognozni indeks (IPI)
- Starosna dob ( mladji vs stariji od 60 godina)
- Klinički stadijum ( CS I,II vs CSIII, IV)
- Performans status (0,1 vs > 2)
- LDH (povišen ili normalan)
- zahvatanje EN lokacija (0,1 vs >1)
FLIPI indeks za folikularni NHL
MD ANDERSON "tumorski skor"
0-1 nizak IPI
2
srednje nizak
3
srednje visok
4-5 visok
Slide 16
Terapija NHL
Odlučivanje o terapiji :
Čime se rukovodimo?
Slide 17
Terapija NHL
1.Šta je cilj terapije:
izlečenje, produženje preživljavanja, terapijski odgovor,
kvalitet života ?
2. Starosna dob bolesnika:
hronološka ili fiziološka?
3. Prognozni faktori:
IPI, FLIPI, LDH, beta2 mikroglobulin, Ki67,
citogenetske promene?
4. Kliničke osobine:
voluminoznost, stepen infiltracije srži i periferne krvi, „posebne”
lokacije ili rizik transformacije?
5. Odluka bolesnika
UVEK NA UMU: odnos korist/posledice lečenja
Slide 18
Terapija NHL
Ko sprovodi lečenje obolelog sa malignom bolešću?
terapijski pristup uvek multidisciplinaran!!!!!
Tim profesionalaca:
- lekar opšte prakse
- hematolog/onkolog
- radioterapeut
- farmakolog
- fizijatar
- psiholog
- psihijatar
- medicinska sestra
- socijalni radnik
Slide 19
Terapija NHL
Terapijski modaliteti:
- watch and wait
- radioterapija
- hemioterapija
- hiruška terapija
- biološka terapija
- kombinacije
+ lečenje komplikacija
Slide 20
Watch and wait
• Primenjuje se u lečenju indolentnih NHL
* „Watch and wait”, Chlorambucil, Cyclophosphamid, COP, CHOP
Slide 21
Radioterapija
Tim: lekar-radioterapeut, fizičar, dozimetrista, sestre
KURATIVNA
HITNA
PALIJATIVNA
RADIOTERAPIJA
Gama-zraci (kobalt)
X-zraci (LINAC)
Primena: FRAKCIONISANA, 5x nedeljno, 5-8 nedelja
Slide 22
Radioterapija
Lokalna primena
Idealno: uništavanje malignog, uz minimalno oštećenje
okolnog zdravog tkiva
Slide 23
Hemioterapija
• Osnovni pricip - kombinovana hemioterapija:
- svaki od lekova deluje na određenu fazu ćelijskog ciklusa
- mehanizam dejstva svakog leka je različit
- nema ukrštene rezistencije među lekovima
- svaki lek ima različitu ograničavajuću dozu toksičnosti
Slide 24
Hemioterapija
- Alkilirajući lekovi
(Ciklofosfamid, Ifosfamid, hlorambucil, dakarbazin i dr)
-
Antimikrotubulni lekovi
(Vinca alkaloidi)
-
Inhibitori DNK Topoizomeraza II
(doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, etopozid i dr)
-
Antimetaboliti
(metotreksat, citozar, fludarabin, gemcitabin, hlorodeoksiadenozin i dr)
- Platinski analozi
(cisplatin, karboplatin i dr)
- ostali
Slide 25
Biološka terapija
• Monoklonska antitela
– rituksimab, alemtuzumab...
• Imunomodulatori
– interferoni
• Ćelijska terapija
– alogena i autologna transplantacija MĆH
– infuzija donorskih limfocita...
• Faktori rasta i citokini
– Epo, G-CSF, GM-CSF
Slide 26
Monoklonska antitela
•
Relativno nova klasa lekova, a za razliku od
citostatika, cilj terapije monoklonskim
antitelom jeste da uništi CILJANO SAMO
malignu ćeliju, a da zdrave ostanu pošteđene
• Sve ćelije imaju na površini proteine
koji su poznati kao antigeni
• Monoklonsko antitelo je
supstanca proizvedena u
laboratoriji koja prepoznaje i
vezuje se za specifične proteine na
površini maligne ćelije (po principu “ključ i brava”).
Slide 27
Monoklonska antitela
• Pošto se veže za ciljno mesto, monoklonsko antitelo može da uništi
malignu ćeliju i/ili da stimuliše imuni sistem organizma da napadne cilj
Slide 28
Mabthera: Mišje/Humano
Himerizovano Monoklonsko antitelo
Mišji variabilni region specifično se vezuje
za CD20 na B ćel.
Humani kappa konstantni regioni
Humani IgG1 Fc domen sinergistički deluje
sa humanim efektorskim mehanizmima
Himerizovan IgG1
Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.
Slide 29
Rituksimab u lečenju folikularnih NHL!
Stope terapijskog odgovora
R-CVP
(n = 162)
CVP
(n = 159)
Vrednost p
CR/CRu (%)
41
10
p < 0.0001
PR (%)
40
47
Odgovor
ORR (%)
(CR+CRu+PR)
81
57
p < 0.0001
Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.
Slide 30
R-CVP značajno produžava
period
bez znakova bolesti
Vreme
(meseci)
(DFS)
Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.
Slide 31
GELA:
EFS i ukupno preživljavanje u bolesnika
sa DBKL, > 60 godina:
CHOP vs R-CHOP
Prvo značajno poboljšanje
za proteklih
20 godina!
Coiffier B, et al. JCO. 2005
Slide 32
preživljavanje
96% R-hemioterapija
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
85% hemio
p=0.0002
0
5
10
15
20
25
mediana praćenja: 24
meseci
30
35
40
45
meseci
R-CHOP vs. CHOP-like terapija u DBKL
< 60 godina: ukupno preživljavanje
50
Slide 33
Transplantacija
matične ćelije hematopoeze
• najčešće se primenjuju autologa i alogena
transplantacija
• samo u najvećim centrima
• zahteva veoma stručan tim i odgovarajuće uslove
• primenjuje se obično kod mlađih bolesnika
• nikada u prvoj terapijskoj liniji
• skupa
• veliki transplantacioni mortalitet (TRM)
(u alogenoj transplantaciji i do 30%)
Slide 34
Komplikacije terapije NHL
•
•
•
•
•
•
mijelosupresija
stomatitis
mučnina, povraćanje
alopecija
alergijske reakcije
sindrom lize tumora
Slide 35
Suportativna terapija
•
•
•
•
kontrola bola
palijativno zbrinjavanje
enteralna i parenteralna ishrana
psihosomatska potpora
neobično značajan i integralni deo
savremenog lečenja NHL
Slide 36
Terapijski modaliteti koji su u
eksperimentalnoj fazi
- Nova monoklonska antitela ili njihove modifikacije
- Radioimunokonjugati
(131I vezan za anti-CD33-CD45)
- Anti-idiotopske vakcine na antigene specifične za tumor
-Genska terapija
(transfer gena suicidalnih za ćeliju ili važnih za imuni odgovor)
- Inhibitori onkogena
(anti-Ras, anti-Bcl2..)
Slide 37
Hvala na pažnji