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Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 2

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 3

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 4

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 5

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 6

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 7

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 8

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 9

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 10

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 11

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 12

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 13

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 14

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 15

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 16

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

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Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 17

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
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Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 18

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 19

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 20

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 21

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 22

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 23

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 24

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

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Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

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Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 25

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
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Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

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Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 26

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 27

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 28

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 29

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 30

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 31

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
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Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
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Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 32

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

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Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 33

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
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Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
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Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 34

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 35

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 36

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 37

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 38

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 39

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 40

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 41

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 42

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 43

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 44

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 45

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 46

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 47

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 48

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

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Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

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Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

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Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

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Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

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Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


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.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 50

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 51

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 52

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 53

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 54

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 55

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Preguntas?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico


Slide 56

.

Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos

 Estadística en los ensayos clínicos

 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.

Desarrollo Clínico
Fase I

Fase IIa

Fase IIb

Fase IIIa

Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Objetivos de las distintas fases
Fase

Objetivos

Características de los ensayos

I

Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIa

Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países

IIb

- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

IIIa

- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb

- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Fases de un ensayo clínico

Protocolo

•
•
•
•
•
•
•

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

Protocolo

Preparación
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas

PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Informe
Final

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON

APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS



Objetivos



Características



Diseño


Esquema de administración del fármaco



Tipo de comparación principal (diseño
estadístico



Esquema de las visitas y evaluaciones



Determinación del tamaño de la muestra



Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis



Métodos / modelos estadísticos

que se van a realizar



Variables

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta

 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población



Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades


Logística del estudio (Vendors, centros,…)



Randomización



Statistical Analysis Plan (SAP)



Statistical Programming Plan (SPP)



Statistical programs

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?


Randomización
Wikipedia

 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición práctica

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización

 ¿Reemplazos?

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento

Paciente

Tratamiento

Bloque

1

Activo

1

2

Activo

1

3

Placebo

1

4

Placebo

1

5

Activo

1

6

Activo

1

7

Placebo

2

8

Activo

2

9

Activo

2

10

Activo

2

11

Activo

2

12

Placebo

2

13

Activo

3

14

Activo

3

15

Placebo

3

16

Activo

3

17

Activo

3

18

Placebo

3

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.

 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!


Durante la fase experimental…

 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.



Tras la fase experimental…

 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio

 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.



Monitorización del estudio



Entrada de datos



Statistical Analysis Plan (SAP)

CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist

IND Number (if applicable):

N.A.

EudraCT Number (if applicable):

2009-011600-27

Study Phase:

Phase IIIa

Protocol Final Version date:

23/04/09

Revision date:

NA

Amendment date/s:

NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical programs



Test Runs



Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos

Amendment No/ s.: NA

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo

 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos

 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC

 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica

 Justificación del tamaño de la muestra

 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables

 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”

 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia

 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas

¡Las del protocolo!

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC

 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal

 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios

 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos

 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:

 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT

 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas

 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:

 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución

 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)

 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)

 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…

 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado

 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?

 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos

 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)

 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)

 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)

 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programación Estadística.
Programas de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.

 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


La base de datos original tiene un formato de este tipo…

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis


SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras



Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)



Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)



Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos



Los programas deben estar agrupados por tipo de output



Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.



El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos


El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)



El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.



El CRF, la base de datos



El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis




Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?



Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.



Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta



Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables



Dedos y miradas en caso de malos resultados



El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’



…

Muchas posibles fuentes de error

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Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos



Validación, NO verificación



PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”



La verificación ‘asegura’ la verdad.

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Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación


Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen



Manipulación de los datos: variables bien derivadas



Resultados sin errores

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Riesgo controlado:



Programas / macros estándar.



Revisiones ‘on-line’.



Revisiones ‘externas’



Código defensivo.



…

Y si no, pues siempre queda una versión 2

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Como validar


Tipos de validación:



Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.



Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.



‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

Programas de análisis estadísticos
Cuando validar


Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio



Antes de cada output: el método más eficiente y … caro





¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)



¿qué pasa con todos los datos intermedios?

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Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos


Entrados todos los datos y corregidos los errores



Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)


Apertura del ciego



Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis



Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos



Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

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Informe estadístico


Descripción de los resultados de los análisis estadísticos



Apartados:

 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
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¿Preguntas?

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