Slide 1

Pubertad y Nutrición
IX Jornada de la Asociación Chilena
de Nutrición Clínica, Obesidad y Metabolismo

Dra. Ethel Codner
D.
.
Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI)
Universidad de Chile


Slide 2

• Adelantamiento de la

pubertad y relación
sobrepeso
• Mecanismos que
explican que sobrepeso
adelanta la pubertad
en niñas
• Recomendaciones
clínicas
• Nutrientes y pubertad
Revista Ya 24 de Abril de 2012; New York Times 2012

• Bajo peso


Slide 3

Fertilidad, Tejido Adiposo y Eje Reproductivo


Slide 4

Conceptos
• Gonadarquia

• Pubarquia

• Adrenarquia


Slide 5

Desarrollo Puberal en la niña
• Eventos tempranos:
– Botón mamario, estirón puberal, secreción
vaginal pubarquia, cambios conductuales
• Eventos intermedios: Avance botón mamario

y pubarquia, vello axilar
• Eventos tardíos: Menarquia, disminución
velocidad de crecimiento
• Eventos finales: Ovulación y fin del
crecimiento


Slide 6

Edad Inicio de Pubertad Marshall y
Tanner

• Niñas:
• Varones:

8 - 13 años
9 - 14 años

Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child
1969;44:291-303.
Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child
1970;45:13-23.


Slide 7

N=17077
Pediatras= 632 y Centros= 164
Años reclutamiento: 1992-1993
Edad niñas: 3-12 años


Slide 8


Slide 9


Slide 10


Slide 11

Estudio de Pubertad normal IDIMI, 2003
• Se evaluaron 758 niñas escolares
– Colegios públicos: 605 niñas
– Colegios privados área oriente Santiago: 153 niñas

• Edad promedio: 10,6  2,5 años (5,8-17 años)
• IMC: 0,6  0,04 DS
• Examen físico efectuado por endocrinólogo infantil

Codner, Unanue et al

Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8


Slide 12

Edad del Inicio del Desarrollo Puberal (Telarquia)
País

Año

Edad (años)

Marhsall & Tanner

UK1

1969

11,2 ± 1,1

Herman-Giddens

USA caucasico2

1997

9,9 ± 0

USA afro-americanos2

1997

8,9 ± 0,1

Chile3

2004

8,9 ± 0,1

Codner

Codner et al, Pediatric Diabetes 2004; 5:182-9.


Slide 13

Frecuencia de telarquia según edad

80

60

40

16,9%

20

12
-1
2,
99

11
-1
1,
99

10
-1
0,
99

99,
99

88,
99

77,
99

66,
99

0

55,
99

Pacientes con
telarquia aislada (%)

100

Años

Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8


Slide 14

Frecuencia de pubarquia según edad

80

60

40

20

2,9% 1,3%
10
-1
0,
99
11
-1
1,
99
12
-1
2,
99
13
-1
3,
99

99,
99

88,
99

77,
99

66,
99

0
55,
99

Pacientes con
pubarquia aislada (%)

100

Años

Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8


Slide 15

Frecuencia de niñas con telarquia y
pubarquia simultánea
80

60

40

20

0%
10
-1
0,
99
11
-1
1,
99
12
-1
2,
99
13
-1
3,
99

99,
99

88,
99

77,
99

66,
99

0
55,
99

Pacientes con
telarquia + pubarquia (%)

100

Años

Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8


Slide 16

Estudio Edad Menarquia Colegios Públicos y
Privados
Colegios Públicos

Colegios Privados

N (%)

668(51,3)

634(48,7)

Edad (años)

12,5 ±0,1

12,7 ± 0,1

IMC (Puntaje Z)

0,6 ± 0.03*

-0.1± 0.03

Sobrepeso (%)

33,1*

6,6

Obesidad (%)

11,9*

1,3

12,5±0,07**

13,0±0,05

Edad Menarquia (años)

Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36


Slide 17

Edad de Menarquia en Santiago

Porcentaje que ya
tuvo la menarquia (%)

100

75

50

Públicos (n=721)
25

Privados (n=634)

0
7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Edad (años)
Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36


Slide 18

Edad de la Menarquia: Tendencia Secular
17
C h ile

M enarc he (years)

16
15
UK
14

Su ecia

U SA
13
12
11
1875

1900

1925

1950

1975

Gaete X y Codner E. Rev Chil Pediatr 2006;77:456-465.

2000


Slide 19

¿Niños se está Adelantando la Pubertad?

?


Slide 20

Fondecyt 1050452

Instituto de Investigación Materno
Infantil (IDIMI), Facultad de Medicina
Universidad de Chile

Fondecyt 1100123

Hospital San Borja-Arriarán
Servicio Salud Metroponitano
Central
Santiago, Chile


Slide 21

Indice de Masa Corporal Según Presencia
de Botón Mamario

Kaplowitz PB, et al.. Pediatrics 2001; 108:347-53.

Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347


Slide 22

Indice de Masa Corporal Según Presencia
de Botón Mamario y/o Vello Púbico

Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347


Slide 23

Comparación Edad de Menarquia en Colegios
Públicos y Privados Ajustado por BMI

Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36


Slide 24

Indice de Masa Corporal Según Edad
de Menarquia

Biro et al, J of Pediatr 2001;138: 636


Slide 25

Sobrepeso

Producción de hormonas
por el tejido adiposo:
leptina y otras

↑ insulina
Suprarrenal
↑andrógenos

Ovario: ↑
secreción
andrógenos

↑ esteroides totales

↓SHBG

↑ esteroides
libres

↑ tejido adiposo: ↑ aromatasa
↑ conversión andrógenos en estrógenos


Slide 26

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos
1. Aumenta niveles de insulina
1. Suprarrenales: Aumento andrógenos

↑Esteroides Libres

adrenales
2. Hígado: Disminuye SHBG
3. Ovario: ↑ Andrógenos
4. Tejido adiposo: ↑Aromatasa

2. Hormonas producidas por el tejido adiposo:
leptina y otras

• Pubertad
central
• Adrenarquia

• Pubarquia
• Telarquia


Slide 27

Enfrentamiento Clínico
Telarquia

Telarquia
aislada

Pubertad verdadera
¿Es pubertad precoz
rápidamente progresiva?
¿Beneficios tratamiento?


Slide 28

Recomendaciones de Academia Americana
(LWPES): Estudio y Tratamiento
• Niñas caucásicas menores 7 años
• Niñas con edad entre 7-8 años con:
– Pubertad rápidamente progresiva con:
• Edad ósea avanzada ≥2 años
• Pronóstico de talla final <10 cm del promedio de talla
parental o <150 cm
– Problemas psicológicos
– Síntomas sugerentes de patología tumoral del SNC

• Varones con desarrollo puberal antes de los 9 años
Kaplowitz, Pediatrics 1999;104:936-941


Slide 29

Riesgos Asociados a Pubertad Precoz
• Talla baja
• ↑ Conductas de riesgo durante la
adolescencia
• ↑BMI, DM2, cintura y adiposidad
adulto
• Aumento marcadores de riesgo
enfermedad cardiovascular (insulino
resistencia, hipertensión, sindrome
metabólico)
• Cáncer mama pre-menopáusico


Slide 30

Estructura y potencia relativa del LHRH y sus
análogos in vitro
1
piroGlu

2

3

4

5

6

7

8

9

10

His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2
Potencia in vitro

Decapeptil
Leuprolide
Buserelina
Nafarelina
Deslorelina
Gorserelina
Histrelina

14
15
20

D-Trp
D-Leu
D-Ser(tbu)
D-Nal (2)
144 D-Trp
D-Gly
210 D-His(ImBZl)

N-EtNh2
N-EtNh2
N-EtNh2
N-EtNh2
N-EtNh2
N-EtNh2


Slide 31

Nutientes y Pubertad Adelantada
• Ingesta de grasas en niñas
• Ingesta fibra en niñas/os
• Isoflavonas en niñas en niñas/os
• Ingesta proteína durante la pubertad
• Micronutrientes. Carotenoides son anti-estrógenos

• “Calidad dietética”
• Lactancia materna

Cheng G. Nutr Rev 2012; 70: 133-52


Slide 32

Talla alta
Menarquia temprana
Aumento temprano cambios del pezón
Terasawa E. Endocrinology 2012; 153: 1696-705


Slide 33


Slide 34

Bajo Peso

Afferents to
Kiss1
Neurons

Kiss1
Kiss1

Kiss1

+

+
GnRH

-

+

+

GnRH

↓↓WAT E2

P
T

+

Pancreas

LH
FSH
Inhibin

Hypogonadotropic Hypogonadism

+


Slide 35

Fondecyt 1050452 & 1100123
Fernando
Cassorla

Alejandra
Ávila

Ximena Gaete

Paulina
Merino

Patricia
López

Francisco
Pérez

Germán
Iñiguez

Claudio
Villarroel

Ecografía:
Pubertad
Hugo Sovino

Isabel Hernández 

León Trejo

Nancy Unanue

Andrea Castro

Daniela Martínez

Alvaro Barrera

Rodrigo Bazaes

Dennis Mook-Kanamori

Néstor
Soto

Rodolfo A Rey
CEDIE, Argentina:

Francisca
Eyzaguirre

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Isabel Torrealba
K. Rhumie
Alejandro Martínez
Francisca Ugarte
Vinka Giadrosic
Alex Passeron
MI Hodgson
V. Mujica
G. Larenas
MI Hernández


Slide 36

Pubertad y Nutrición
IX Jornada de la Asociación Chilena
de Nutrición Clínica, Obesidad y Metabolismo

Dra. Ethel Codner D.
.
Twitter @ecodner
Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI)
Universidad de Chile


Slide 37

Agradecimientos

.


Slide 38

Diferencia Estatura Niñas y Niños con Sobrepeso
Comparado Versus Normopeso

Johnson W. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 535-41


Slide 39

Avance de la Edad ösea en Niños con Sobrepeso
Comparado Versus Normopeso

Johnson W. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 535-41


Slide 40

Cierre cartílago crecimiento con
tratamiento exógeno con estradiol: Estudio en
conejas ooforectomizadas
Condrocitos
fueron
reemplazados
por tejido
vascular y
nervioso

Vehículo por 8 semana

Estradiol por 8
semanas

Weise M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:6871-6.


Slide 41


Slide 42

Talla final en 115 niñas con tratamiento pubertad
precoz
Inicio tto. antes
6años

6- 8 años

Lazar L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3483-9.

8-9 años


Slide 43


Slide 44


Slide 45

Aumento de ingesta

Adipocitos producen leptina

SNC:Paso a través de
barrera hemato-encefálica:
Receptor de leptina
 apetito,  gasto energético,
 actividad


Slide 46


Slide 47


Slide 48


Slide 49


Slide 50

Leptina y testosterona al inicio pubertad

JCEM 1997;82:1066


Slide 51

JCEM 1997;82:2849


Slide 52

JCEM 1997;82:3239


Slide 53


Slide 54

Consecuencias endocrinol./metabólicas
1. Crecimiento acelerado con edad ósea avanzada
2. Pubertad adelantada y pubarquia prematura
3. S. Ovario poliquístico:
1. Alt. Menstruales (oligomenorrea, amenorrea)
2. Hirsutismo
3. Infertilidad

4. Hiperinsulinemia e insulino-resistencia


Slide 55

Pubertad y obesidad: Resumen

 Existen algunas niñas chilenas que
presentan telarquia antes de los 7 años.

 En los varones chilenos no se ha
detectaron casos de desarrollo puberal
antes de los 9 años.


Slide 56

Pubertad y obesidad: Resumen

 Las pacientes obesas presentan
niveles sanguíneos de insulina muy
elevados durante la pubertad
 En los adolescentes obesos se detecta
en un 3,3% de intolerancia a la glucosa.
 La obesidad se asocia con una
aceleración de la edad ósea y de la
velocidad de crecimiento.


Slide 57

Colaboradores de estudios de pubertad
normal
 Nancy Unanue

 Ximena Gaete

 Alvaro Barrera

 Alejandra Ávila

 Dennis Mook

 Fernando Cassorla


Slide 58


Slide 59

Sindrome X
Obesidad
Insulino-resistencia e hiperinsulinemia

Sindrome X
 Obesidad
 Hipertensión
 Dislipidemia

 Hipercolesterolemia
 Enf. Cardio-vascular
 Disfunción ovárica


Slide 60

Edad ósea y porcentaje de grasa corporal

Rusell et al, J Pediatr 2001;139: 844


Slide 61

Indice de masa corporal según presencia
de botón mamario

Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347


Slide 62

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos
1. Hormonas producidas por el tejido adiposo:
leptina y otras
2. Mayores niveles andrógenos suprarrenales
y testosterona en niños obesos
3. Conversión de andrógenos a estrógeno por
aromatas de tej adiposo
4. ↑peso produce ↓SHBG, y con ello
aumentan los estrógenos libres
5. Aumenta niveles de insulina


Slide 63

Niveles de andrógenos en niñas con y sin
sobrepeso según estadío Tanner
Testosterona

Obesas
Normopeso

SHBG

Testost. libre

McCartney CR, et al. JCEM2007; 92:430-6.
.


Slide 64

 155 niños obesos
 Seguimiento por 1 año
 Niveles de DHEAS y testosterona se
correlacionan con IMC
 Disminución significativa de
testosterona al bajar de peso.
Reinehr T, et al. JCEM 2005; 90:5588-95.


Slide 65

Insulina y eje gonadal
 Receptores de insulina en SNC: rol facilitador
de secreción de gonadotropinas

 Receptor gónadas: Cogonadotropinas
 Receptor insulina en adrenal


Slide 66

Bruning JC, et al. Science 2000; 289:2122-5.


Slide 67

Insulinoresistencia y pubertad adelantada
 137 niñas
 Afric-

American
 Europeas

 Control anual
 Secreción de
insulina se
African-american
relacionó con
Europeas
niveles de
Casazza
K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2610-5.
estradiol


Slide 68

Receptor de insulina y de IGF-I en el ovar
Receptor IGF-I

Insulin
S
S S

Y960

S

Y960
Y1146

Y1150 Y1150

Y1151

Y1316

Y1316

Y1322

Y1322

S
S S

Y960
Y1146
Y1151

Kinase

Y1151

Kinase

Y1146

S
S

Kinase

S

S

Insulina
S

Y960

Y1146

Y1150 Y1150

Kinase

Receptor Insulina

Y1151

Y1316

Y1316

Y1322

Y1322

 Teca



Insulina actúa sinérgicamente con LH
↑Síntesis y secreción de testosterona por la teca

 Granulosa



Insulina aumenta la sensibilidad a FSH
↑Número y crecimiento de folículos antrales


Slide 69

Adrenarquia
 Manifestación clínica habitual es
aparición de sudoración con olor
apocrino y algunos comedones
 Marcador hormonal es un aumento de
la DHEA-S


Slide 70

Hipótesis de patogenia de SOP y pubarquia
prematura
Resistencia insulínica

Estimulación de citocromo p450c17
Pubertad:
LH, IGF-1, insulina

Hiperandrog. funcional suprarrenal

Hiperandrog. funcional ovárico


Slide 71

Leptina y eje gonadal

Leptina
Leptin

LH
LH
Tejido adiposo

Testículos

Ovarios


Slide 72

Sobrepeso y activación eje gonadal

Aumento esteroides

Activación eje:
secreción gonadotrofinas

Aumento leptina

Aumento insulina


Slide 73

 38 niñas
 PEG+Pubarq
uia
prematura
 Adrenarquia
exagerada
 Metformina
(450 mg/d) o
Ibanez L, et al.
placebo
JCEM
2006; 91:2888.


Slide 74








22 niñas
PEG
Telarquia entre los 8-9
años
Placebo o metformina
(850 mg/d)
Duración: 36 m

JCEM 2006; 91:2068-73. 3.


Slide 75

Kisspetina

A través receptor
acoplado a proteína G
KISS1R (:GP54)

Factor liberador de gonadotrofinas
(LHRH)

FSH

LH

Ovarios: Estrógeno
Testículo: Testosterona


Slide 76

Kisspeptina


Slide 77

Kisspeptina y su receptor KISS1R

Mutaciones inactivantes

Mutaciones activante

Teles MG, et al. NEJM 2008; 358:709.
Gianetti E, et al. Reproduction 2008; 136:295-301.


Slide 78

Recomendaciones de Academia Americana
LWPES
 Niñas caucásicas menores 7 años

 Niñas con edad entre 7-8 años con:





Pubertad rápidamente progresiva con:
• Edad ósea avanzada ≥2 años
• Pronóstico de talla final <10 cm del
promedio de talla parental o <150 cm
Problemas psicológicos
Síntomas sugerentes de patología tumoral del
SNC

 Varones con desarrollo puberal antes de los 9
años

Kaplowitz, Pediatrics 1999;104:936-941


Slide 79

Indicaciones de estudio y eventual tratamiento
para niños con pubertad adelantada

 Evaluación clínica y de laboratorio de:


Todos las niñas con telarquia antes de los 9
años



Todos los varones con desarrollo puberal
antes de los 9 años

 Tratamiento con análogos de LHRH sólo
en aquellos casos que son rápidamente

progresivos o con avance de edad ósea

García H et al. Rev Med Chil 2003;131:95-110


Slide 80

Smith IE, et al
NEJM 2003; 2431


Slide 81

Leptina y eje gonadal
 Efecto permisivo

 Administración leptina a niños mayores:
aumenta secreción gonadotropinas

(Farooqi IS. Semin Reprod Med 2002;
20:139-44)

 Mujeres con amenorrea hipotalámica
que reciben leptina: aumento
pulsatilidad de gonadotrofinas y


Slide 82


Slide 83

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos
1. Aumenta niveles de insulina
1. Suprarrenales: Aumento andrógenos adrenales
2. Hígado: Disminuye SHBG
3. Ovario: ↑ Andrógenos
4. Tejido adiposo: ↑Aromatasa

2. Hormonas producidas por el tejido adiposo: leptina
y otras