RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Dr.ssa Laura Casalino V CONGRESSO REGIONALE ARCA Genova 15 Marzo 2014 Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano A chi.
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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C
O
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E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 2
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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R
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 3
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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N
D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 4
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 6
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 8
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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M
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P
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A
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I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
E
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 10
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
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C
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 11
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 12
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
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P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 13
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
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•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
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•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 15
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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T
C
O
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E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 16
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 17
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
E
C
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 18
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 19
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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C
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 20
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 22
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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T
C
O
M
E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 24
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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M
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P
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A
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I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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E
S
E
C
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N
D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 25
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 26
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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P
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A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 27
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 29
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 31
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
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C
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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N
D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
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•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
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•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 33
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
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A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
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P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 34
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
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•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
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P
R
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A
R
I
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 36
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
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•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 38
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
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M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
E
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 40
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
U
T
C
O
M
E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 2
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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P
R
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A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 3
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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•
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•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
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Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
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•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 5
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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T
C
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E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
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•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
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P
R
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M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
E
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 8
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 10
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 12
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
U
T
C
O
M
E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 14
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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S
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D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 15
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
R
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 16
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 17
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
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•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
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93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 19
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 21
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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P
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A
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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N
D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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R
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 23
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 24
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
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P
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A
R
I
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 26
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 28
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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C
O
M
E
S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 30
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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C
O
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S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 31
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 32
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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D
A
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I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 33
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
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•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 35
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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C
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E
S
E
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N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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A
R
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
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•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 37
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
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•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
O
U
T
C
O
M
E
P
R
I
M
A
R
I
O
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
O
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S
E
C
O
N
D
A
R
I
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 38
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 39
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
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A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
•
•
•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
•
•
93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
•
•
56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
•
•
•
90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
•
•
•
•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
•
•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
•
•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
•
•
•
•
•
Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo
Slide 40
RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Dr.ssa Laura Casalino
V CONGRESSO REGIONALE ARCA
Genova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
A chi è rivolta la terapia con
RANOLAZINA
TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI
che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E
NON, GIOVANI E ANZIANI,
RIVASCOLARIZZATI E NON
I RISULTATI IN SINTESI…
MARISA, 2004
•
•
•
•
A. S. / R. monoterapia vs Placebo
Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)
4 settimane
Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1
mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
CARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane
• 750mgx2, 1000mgx2
• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.
• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)
• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
I RISULTATI IN SINTESI…
MERLIN-TIMI 36, 2007
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a
terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.
• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività
• Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente
• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente
• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT)
• R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa
• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il
sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.
• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
FOCUS SU…
• I canali Lenti del Sodio… questi
sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete.
Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina.
Speculazioni sperimentali
Canali Lenti del Na
Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce
ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
Canali Lenti del Na
..oltre all’ischemia
(ipossia, AMI)
• CMI
• SCOMPENSO C.
• DIABETE
RANOLAZINA
più potente inibitore dei canali lenti del Na
Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi
1) malattia coronarica più estesa
2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano
suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro
e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più
sane
• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.
• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e
cavie) in modo dose
dipendente
• Meccanismo non ancora
chiarito
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo
•R -> HbA1C (p< 0.001)
•Pazienti con R. raggiungevano più
Human, infacilmente
vivo, diabetics
HbA1C <7%
•Pazienti
con8-10%->
R. incremento
>=1%
•Pazienti con
HbA1C
absolute
l’HbA1C
reduction of
HbA1era ridotto (p< 0,001)
•R. non determinava ipoglicemia
“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e
beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato
• Doppio cieco
• Placebo-controllato
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con
ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina
2vv/die per 8 settimane
14 Paesi
(Russia, EU, North America)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINT
primario
END-POINT
secondario
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
Angina
Valutare l’efficacia R.
sulla riduzione della
frequenza settimanale di
assunzione di NTS sl
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD +
T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi
3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per
almeno due settimane
(Bblocc; Ca-Ant; NTS)
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti
ESLUSI
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NYHA classe 3/4
Sintomi Scompenso
ACS <2 mesi
STROKE/TIA<6mesi
Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello
studio
Ipertensione n.c.
Disfunzione epatica
Dialisi
Precedente terapia con R.
1185
949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2,
la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2
• Periodo totale 8 settimane
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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età 64 aa±8.5aa
61% maschi
99% caucasici
70% arruolati in Russia, Ucraina
e Bielorussia
pregresso IMA 74%
preg. rivasc. 51%
•
•
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•
ipertensione 96%
dislipidemia 80%
fumo 16%
durata media DM 7,5±6,8 aa
HbA1C media 7,3±1,5
TERISA
Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
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93% Antidiabetici orali
19% + Insulina
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56% 1 Antianginoso
44% 2 Antianginosi
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90% beta-bloccante
34% NTS
20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP
primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n°
assunzioni NTS sl)
• Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi
• Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America
e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo
non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali
Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri,
nausea)
Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
Promesse della Ranolazina.
• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Ranolazina e disfunzione sistolica
Human, in vivo
Dogs, in vivo
•
Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume teleNon ha ridotto
diastolico e tele-sistolico
significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare
l’insorgenza di scompensomiocardico
cardiaco
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la
funzione vnsx
Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
•
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•
No effetto inotropo negativo
R migliora significativamente
la
Human,
ischemic CM in vivo
disfunzione diastolica freq-dip.
Inibisce late INa e riduce [Na+]i
Aumento del rilasciamento durante
Riduce la [Ca]i diastolica
il picco di riempimento dei
Migliora la funzione NCX
segmenti ischemici
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
Canine, in vitro
•
•
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•
Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi
INa in vivo
Pigs,
Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione
• Lieve aumento
del QTcQT previene attività
Nonostante un prolungamento
dell’intervallo
• Allungamento
periodo refrattario
extrasistolica o torsione
di punta
Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute
• Innalzamento soglia per FV
• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)
•
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•
•
9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati
Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs
nei non trattati
Ridotta mortalità 17%Dogs,
vs 42 %in vitro (chronic heart failure model)
Riduzione significativa
Incidenza diAPD
VF (concentrazione-dip)
• diRiduzione
•
•
Previene EADs e dispersione dell’APDs
Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36
Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)
• Riduzione TVS (p<0,001)
Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
Ranolazina e Aritmie Atriali.
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Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90%
(modello canino, in vitro)
MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)
Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica
2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone
for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and
treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients
undergoing cardiac surgery
“I Prigioni”
Michelangelo