Генотип – фенотип корелации при хипертрофична кардиомиопатия Д-р Георги Христов Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница, София, България Симпозиум кардиомиопатии Научно дружество по кардиология 24 февруари.
Download ReportTranscript Генотип – фенотип корелации при хипертрофична кардиомиопатия Д-р Георги Христов Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница, София, България Симпозиум кардиомиопатии Научно дружество по кардиология 24 февруари.
Slide 1
Генотип – фенотип корелации при
хипертрофична кардиомиопатия
Д-р Георги Христов
Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница, София,
България
Симпозиум кардиомиопатии
Научно дружество по кардиология
24 февруари 2007
Slide 2
ХКМ –
най честата наследствена болест
Популационна честота
0,2% или 1:500
Slide 3
Патология
• Хипертрофия
– Септум > 13mm
– Маса > 50 g/m2,7
• Неправилно
подреждане на
миофибрите
• Интерстициална
фиброза
Slide 4
Пагогенеза
(Circulation. 2005;112:293-296.)
© 2005 American Heart Association, Inc.
Special Report
Current Concepts of the Pathogenesis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy
Robert Roberts, MD; Ulrich Sigwart, MD
Slide 5
Левокамерна
диастолна дисфункция
• Предшества появата на ЛК хипертрофия
(Пулсов тъканен доплер - Е`, Е`/A`, Е/Е`)
Не е вторична от интерстициалната фиброза,
а по-скоро първична и ранна проява на
дисфункция на саркомера от подлежаща генна
мутация.
Slide 6
Комплексен фенотип
ХКМ
Хипертрофия
Обструкция
Внезапна смърт
Възраст на начални прояви
Сърдечна недостатъчност
Преход в ДКМ
Slide 7
Клинична изява
Асимптомни
ХКМ
СН,
Дисритмии
Внезапна
сърдечна
смърт
Slide 8
Фактори определящи фенотипа
Болести на саркомера,
болести на натрупването,
Нунан/Леопард синдром,
метаболитни
Причинни
гени
Съпътстващи
заболявания
Фактори на
средата
Модифициращи
гени
Полиморфизми,
Епигенетични фактори /метилиране, импринтинг/,
Епистазис /взаимодействие/,
посттранскрипционен и посттарнсационен контрол
Slide 9
Комплексен фенотип
• Хипертрофия
–
–
–
–
Левокамерна Бивентрикуларна Апикална
Асиметрична Концентрична Ексцентрична
Хипертрофия на задната стена на ЛК
Лека Умерена Тежка
• Обструкция
– Левокамерна Бивентрикуларна
– Лека Умерена Тежка
•
•
•
•
Риск от внезапна смърт
Възраст на изява
Сърдечна недостатъчност
Еволюция към левокамерна конгестия
Slide 10
Генетика
• Моногенно заболяване
• 60-70% от пациентите могат да имат
етиологична диагноза.
(по-нисък % в детска възраст)
• Каква е причината за останалите 40% ?
•
•
•
•
Мутации в регулаторни и интронни участъци
Необичайни генетични механизми (напр. мозаицизъм)
Нови гени
Проява на синдроми и други заболявания
Slide 11
Болести на саркомера
Slide 12
Брой мутации в
гените за саркомерни протеини
Ген
Протеин
ХКМ
ДКМ
мутации мутации
MYH7
beta-cardiac Myosin Heavy Chain
194
13
MYBPC3 cardiac Myosin-Binding Protein C
149
1
TNNT2
cardiac Troponin T
31
6
TNNI3
cardiac Troponin I
27
1
TPM1
alpha-Tropomyosin
11
2
ACTC
cardiac alpha-Actin
7
2
MYL2
cardiac Regulatory Myosin Light Chain
10
0
MYL3
cardiac Essential Myosin Light Chain
5
0
434
25
Общо
Slide 13
Генотип-Фенотип проучвания
•
197 несвързани пациенти
•
60 нови мутации в известните гени
•
63%
–
–
–
•
•
60% от “спорадичните” случаи (25/124) всъщност са наследствени
5% (6/124) са сложни хетерозиготи, двойни хетерозиготи или хомозиготи
(124/197) - уточнени мутации в 9 саркомерни гена кaто от тях
40% MYH7 - beta-cardiac Myosin Heavy Chain
42% MYBPC3 – Myosin-binding protein C
10% cTnT – cardiac Troponin T
(Circulation. 2003;107:2227.)
© 2003 American Heart Association, Inc.
P. Richard, P. Charron et al. for Eurogene heart failure project
Hypertrophic Cardiomyopathy
Distribution of Disease Genes, Spectrum of Mutations, and Implications for a Molecular Diagnosis Strategy
Slide 14
Основни принципи на
генотип-фенотип корелациите
• Фенотип ≠ Мутация
• Нито един фенотип не е специфичен за определена мутация
• Значима фенотипна вариабилност
• Между членовете на фамилии с еднакви мутации
/интерфамилна/
• Между членовете на една фамилия
/интрафамилна/
Slide 15
Генотип – фенотип на
болестите на саркомера
β-MHC
cTnT
MyBPC
Хипертрофия
Тежка
Гранична
до лека
Лека
до умерена
Обструкция
ЛК
може тежка
Няма или лека
Няма или лека
Риск от
внезапна смърт
Повишен
Повишен
Нисък
Възраст на
начални прояви
Ранна
Всякаква
Късна
Сърдечна
недостатъчност
Възможна
Няма
Възможна
Преход в ДКМ
Arg719Trp
Slide 16
Риск от внезапна смърт
•
•
Фамилна анамнеза за внезапна сърдечна смърт
Фамилна анамнеза за преждевременна смърт
• “Малигнени" причинни мутации
• “Малигнени" модифициращи гени
•
•
•
•
•
•
•
•
Анамнеза за синкоп
Тежка камерна хипертрофия
Аномален отговор на арт. налягане на натоварване
Непродължителна КТ от Холтер ЕКГ
Степен на неправилно подреждане на миокардиоцитите
Степен на интерстициална фиброза
Ранно начало
Миокардна исхемия от перфузионна томография
Slide 17
Тип MYH 7 мутации
β-MHC
Малигнени
Бенигнени
Аrg403Gln
Arg719Trp
Phe 513 Cys
Leu908Val
Gly256Glu
Val606Met
Slide 18
Сложни хетерозиготи в
гени за саркомера
2 различни мутации в
двата алела на един и
същи ген
или
в един и същи алел (cis)
или
мутации в 2 различни
гена
5%
(учудващо висок)
Ген 1
Ген 2
Slide 19
Сложни хетерозиготи в
саркомерни гени
Води до по-тежък фенотип
Потвърждава необходимостта от
скриниране на целия панел на гени за
ХКМ дори когато вече е открита една
мутация
Slide 20
Примери (1)
Two cases of severe neonatal hypertrophic
cardiomyopathy caused by compound heterozygous
mutations in the MYBPC3 gene
R H Lekanne Deprez1,*, J J Muurling-Vlietman2,*, J Hruda3, M J H Baars4, L C D Wijnaendts5, I Stolte-Dijkstra6,
M Alders1 and J M van Hagen4
Journal of Medical Genetics 2006;43:829-832
© 2006 by BMJ Publishing Group Ltd
Slide 21
Примери (2)
Mutations in cis can confound genotype-phenotype
correlations in hypertrophic cardiomyopathy.
(Letter)
Втора мутация в MYH7 cis на иначе бенигнената Val606Met е
обяснила тежък фенотип
Blair, E.; Price, S. J.; Baty, C. J.; Ostman-Smith, I.; Watkins, H. :
J. Med. Genet. 2001;38: 385-387
.
Slide 22
Изводи
Отсъствието на левокамерна
хипертрофия не изключва наличието
на мутация в саркомерни гени
Намирането на мутацията изглежда, че
не може да има висока и сигурна
прогностична стойност
Slide 23
Апикална ХКМ
•
•
•
•
Хипертрофия локализирана за върха
Рядка
Бенигнен ход
Гигантски T-вълни
• Неясна връзка геотип-фенотип
– Малко гени като правило водят
до апикална ХКМ.
• ACTC
– cardiac actin Glu101Lys
Circulation. 2005;112:2805-2811.)
© 2005 American Heart Association, Inc.
Gene Mutations in Apical Hypertrophic Cardiomyopathy
Michael Arad, MD; Manual Penas-Lado, MD; Lorenzo Monserrat, MD; Barry J. Maron, MD; Mark Sherrid, MD; Carolyn Y. Ho, MD; Scott Barr, BSc;
Ahmad Karim, MD; Timothy M. Olson, MD; Mitsohiro Kamisago, MD; J.G. Seidman, PhD*; Christine E. Seidman, MD*
Slide 24
Редки причинни
гени
•
•
•
•
•
Titin
Myosin light-chain kinase
Muscle LIM protein
Alfa-Myosin heavy chain
Caveolin – 3
Slide 25
Noonan/Leopard syndrome
Slide 26
Noonan/Leopard синдром
Slide 27
Noonan/LEOPARD синдром
• Честота ~ 1: 2500
• До ~ 30% от случаите на ХКМ при деца
• До ~ 50-60% от случаите на NS/LS може
да се намери мутация
• PTPN
• KRAS
• Sos
11 – 40
3- 4
8 - 12
%
%
%
Slide 28
Болести на натрупване
Gene code
Frequency
Protein encoded
Systemic
disease
GAA
Very rare
lysosomal acid
alfa-1,4-glucosidase
Pompe
AR
GLA
6% of
adult male
HCM
lysosomal hydrolase
alfa-galactosidase A
Fabry
XD
PRKAG2
LAMP2
4% of
Pediatric
HCM
the regulatory gamma- subunit of AMPactivated protein kinase
AD
lysosome-associated
membrane protein
XD
Danon
Slide 29
Други причини за ХКМ
•
•
•
•
•
•
left ventricle non-compaction
cardiac variant of Fabry's disease,
glycogen storage diseases
Friedreich's ataxia
mitochondrial diseases
incomplete expression of syndromes like
Noonan and LEOPARD
Slide 30
Болести на натрупването
Gene code
Protein encoded
Systemic
disease
GAA
lysosomal acid
alfa-1,4-glucosidase
Pompe
AR
GLA
lysosomal hydrolase
alfa-galactosidase A
Fabry
XD
PRKAG2
the regulatory gamma- subunit of AMPactivated protein kinase
AD
lysosome-associated
membrane protein
XD
LAMP2
Frequency
4% of
Pediatric
HCM
Danon
Slide 31
Болести с натрупване на гликоген
Slide 32
LAMP2 mutations –
Histology
Vacuolated myocytes, Insignificant myocardial disarray
Slide 33
PRKAG2 mutations –
Histology
Vacuolated myocytes, No Myocardial Disarray or Interstitial fibrosis
Slide 34
ХКМ от болести с натрупване на
гликоген
LAMP2 мутациите предизвикват системно заболяване (Danon's disease) но
могат да се проявят и като първична кардиомиопатия.
Кардиомиопатията от мутации на LAMP2 or PRKAG2 наподобява ХКМ, но
се отличава по
Електрофизиологичните нарушения, а именно камерна
преексцитация.
NEJM 2005;352 (4):362-372
Glycogen Storage Diseases Presenting as Hypertrophic Cardiomyopathy
Michael Arad, M.D., Barry J. Maron, M.D., Joshua M. Gorham, B.A., Walter H. Johnson, Jr., M.D., J. Philip Saul, M.D., Antonio R. Perez-Atayde, M.D., Paolo
Spirito, M.D., Gregory B. Wright, M.D., Ronald J. Kanter, M.D., Christine E. Seidman, M.D., and J.G. Seidman, Ph.D.
Slide 35
Механизъм на камерната
прексцитация
Нарушаване на целостта на
фиброзния пръстен от миоцити с
натрупан гликоген, позволяващо АВ
провеждане извън АВ възела.
Patel VV, Arad M, Moskowitz IP, et al. Electrophysiological characterization and postnatal development of ventricular
pre-excitation in a mouse model of cardiac hypertrophy and Wolff-Parkinson-White syndrome. J Am Coll Cardiol
2003;42:942-951. розния пръстен
Arad M, Moskowitz IP, Patel VV, et al. Transgenic mice overexpressing mutant PRKAG2 define the cause of WolffParkinson-White syndrome in glycogen storage cardiomyopathy. Circulation 2003;107:2850-2856.
Slide 36
PRKAG2 vs LAMP2
PRKAG2
LAMP2
Пол
Мъже и жени (AR)
Мъже (XR)
Възраст на начална
изява
По-късно
(средно 30г)
По-рано
(обикновено
педиатрични 8-17г)
EКГ
Скъсен PR,
прогресивен AV блок
Скъсен PR,
голям QRS
ЛК хипертрофия
Лека до умерена
тежка
Обикновено >20mm
(достига 40mm)
CK, LDH, ASAT, ALAT
Нормални
Могат да бъдат
увеличени
Slide 37
Собствени случаи скъсен PR (1)
Slide 38
Собствени случаи скъсен PR (2)
Slide 39
Особености на ХКМ при
болест на Fabry
•
Изолирана сърдечна форма – до 6% от случаите на ХКМ при мъже
• Остатъчна ензимна активност 1-10%
•
Късно начало
• Извън педиатрична възраст
•
Лека хипертрофия с бавна прогресия
•
Концентрична хипертрофия
• Нормална кухина (няма редукция на диастолния диаметър)
• Обикновено симетрична
•
Няма увеличение на индексите на помпена функция
• Нормална ЕФ
•
Скъсен PR
• Поява и прогресия в еволюция
Slide 40
Системни прояви на болест на
Slide 41
ХКМ при хетерозиготни жени с
болест на Fabry disease (1)
ЛК маса (LVM) индекс в зависимост от възрастта при
140 нелекувани жени с болест на Fabry
P B Deegan1, A F Baehner2, M-Á Barba Romero3, D A Hughes4, C Kampmann2, M
Beck2, on behalf of the European FOS Investigators
Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey
J Med Genet 2006;43:347-352
Slide 42
ХКМ при хетерозиготни жени с
болест на Fabry disease (2)
Лонгитудинални данни за средната дебелина на ЛК
При нелекувани жени с болест на Fabry
P B Deegan1, A F Baehner2, M-Á Barba Romero3, D A Hughes4, C Kampmann2, M
Beck2, on behalf of the European FOS Investigators
Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey
J Med Genet 2006;43:347-352
Slide 43
Болестта на Fabry се лекува
Ензимозаместваща терапия с Fabrazyme
Weidemann F, Breuning F, Beer M, Sandstede J, Turschner O, Voelker W, Ertl G, Knoll A,
Wanner C, Strotman J.
Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy
in patients with Fabry disease. A prospective strain rate imaging Study.
Circulation 2003; 108:1299-1301
Slide 44
Болест на Pompe
•
•
•
•
Ранна изява (в кърмаческа възраст)
Мускулна хипотония
CK ± ASAT ± ALAT ± LDH
Скъсен PR
•
Болестта на Pompe се лекува с ензимозаместваща терапия –
Мyozyme
Slide 45
ЛК маса и ЕФ след
ензимозаместваща терапия при
болест на Pompe
Cook AL, Kishnani PS, Carboni MP, Kanter RJ, Chen YT, Ansong AK, Kravitz RM,
Rice H, Li JS. Ambulatory electrocardiogram analysis in infants treated with
recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme replacement therapy for
Pompe disease. Genet Med. 2006 May;8(5):313-7.
Slide 46
PR интервал след
ензимозаместваща терапия при
болест на Pompe
Ansong AK, Li JS, Nozik-Grayck E, Ing R, Kravitz RM, Idriss SF, Kanter RJ, Rice H, Chen YT,
Kishnani PS.
Electrocardiographic response to enzyme replacement therapy for Pompe disease.
Genet Med. 2006 May;8(5):297-301.
Slide 47
Некомпактирана лява камера
TAZ
G4.5 Tafazzin
DTNA
α-dystrobrevin
SNTA1
α1-syntrophin
FKBP1A
FK506 Binding protein 1A
Cypher/
ZASP:
LDB3
LIM Domain Binding
protein 3
Slide 48
Клиничен ход на НКЛК
Не винаги дори когато е диагностицирана в неонаталния период
има фатален изход.
Значима част от пациентите имат временно подобрение,
последвано от по-късно влошаване. Това може да обясни някои
от случаите при възрастни и протичането по тип “нагоренадолу”.
Circulation. 2003;108:2672
Clinical Characterization of Left Ventricular Noncompaction in Children
A Relatively Common Form of Cardiomyopathy
Ricardo H. Pignatelli, MD*; Colin J. McMahon, MB, MRCPI*; William J. Dreyer, MD; Susan W.
Denfield, MD; Jack Price, MD; John W. Belmont, MD; William J. Craigen, MD; Jen Wu, MD;
Howaida El Said, MD; Louis I. Bezold, MD; Sarah Clunie, RN; Susan Fernbach, RN; Neil E.
Bowles, PhD; Jeffrey A. Towbin, MD
Slide 49
Пътят напред
С полагане на основите на ХКМ геномиката и понататъшното натрупване на генетична, клинична и
научна информация, ние ще се борим за критични
пробиви които биха могли да ни доведат до
Ефективно прогнозиране, лечение, и вероятно
профилактика на това заболяване.
J Am Coll Cardiol, 2005; 46:1744-1746,
© 2005 by the American College of Cardiology Foundation
Are Longitudinal, Natural History Studies the Next Step in Genotype-Phenotype
Translational Genomics in Hypertrophic Cardiomyopathy?*
Michael J. Ackerman, MD, PhD, FACC*, Sara L. Van Driest, BA and Martijn Bos, MD
Slide 50
Край
Благодаря за вниманието
и
участието в дискусията
Генотип – фенотип корелации при
хипертрофична кардиомиопатия
Д-р Георги Христов
Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница, София,
България
Симпозиум кардиомиопатии
Научно дружество по кардиология
24 февруари 2007
Slide 2
ХКМ –
най честата наследствена болест
Популационна честота
0,2% или 1:500
Slide 3
Патология
• Хипертрофия
– Септум > 13mm
– Маса > 50 g/m2,7
• Неправилно
подреждане на
миофибрите
• Интерстициална
фиброза
Slide 4
Пагогенеза
(Circulation. 2005;112:293-296.)
© 2005 American Heart Association, Inc.
Special Report
Current Concepts of the Pathogenesis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy
Robert Roberts, MD; Ulrich Sigwart, MD
Slide 5
Левокамерна
диастолна дисфункция
• Предшества появата на ЛК хипертрофия
(Пулсов тъканен доплер - Е`, Е`/A`, Е/Е`)
Не е вторична от интерстициалната фиброза,
а по-скоро първична и ранна проява на
дисфункция на саркомера от подлежаща генна
мутация.
Slide 6
Комплексен фенотип
ХКМ
Хипертрофия
Обструкция
Внезапна смърт
Възраст на начални прояви
Сърдечна недостатъчност
Преход в ДКМ
Slide 7
Клинична изява
Асимптомни
ХКМ
СН,
Дисритмии
Внезапна
сърдечна
смърт
Slide 8
Фактори определящи фенотипа
Болести на саркомера,
болести на натрупването,
Нунан/Леопард синдром,
метаболитни
Причинни
гени
Съпътстващи
заболявания
Фактори на
средата
Модифициращи
гени
Полиморфизми,
Епигенетични фактори /метилиране, импринтинг/,
Епистазис /взаимодействие/,
посттранскрипционен и посттарнсационен контрол
Slide 9
Комплексен фенотип
• Хипертрофия
–
–
–
–
Левокамерна Бивентрикуларна Апикална
Асиметрична Концентрична Ексцентрична
Хипертрофия на задната стена на ЛК
Лека Умерена Тежка
• Обструкция
– Левокамерна Бивентрикуларна
– Лека Умерена Тежка
•
•
•
•
Риск от внезапна смърт
Възраст на изява
Сърдечна недостатъчност
Еволюция към левокамерна конгестия
Slide 10
Генетика
• Моногенно заболяване
• 60-70% от пациентите могат да имат
етиологична диагноза.
(по-нисък % в детска възраст)
• Каква е причината за останалите 40% ?
•
•
•
•
Мутации в регулаторни и интронни участъци
Необичайни генетични механизми (напр. мозаицизъм)
Нови гени
Проява на синдроми и други заболявания
Slide 11
Болести на саркомера
Slide 12
Брой мутации в
гените за саркомерни протеини
Ген
Протеин
ХКМ
ДКМ
мутации мутации
MYH7
beta-cardiac Myosin Heavy Chain
194
13
MYBPC3 cardiac Myosin-Binding Protein C
149
1
TNNT2
cardiac Troponin T
31
6
TNNI3
cardiac Troponin I
27
1
TPM1
alpha-Tropomyosin
11
2
ACTC
cardiac alpha-Actin
7
2
MYL2
cardiac Regulatory Myosin Light Chain
10
0
MYL3
cardiac Essential Myosin Light Chain
5
0
434
25
Общо
Slide 13
Генотип-Фенотип проучвания
•
197 несвързани пациенти
•
60 нови мутации в известните гени
•
63%
–
–
–
•
•
60% от “спорадичните” случаи (25/124) всъщност са наследствени
5% (6/124) са сложни хетерозиготи, двойни хетерозиготи или хомозиготи
(124/197) - уточнени мутации в 9 саркомерни гена кaто от тях
40% MYH7 - beta-cardiac Myosin Heavy Chain
42% MYBPC3 – Myosin-binding protein C
10% cTnT – cardiac Troponin T
(Circulation. 2003;107:2227.)
© 2003 American Heart Association, Inc.
P. Richard, P. Charron et al. for Eurogene heart failure project
Hypertrophic Cardiomyopathy
Distribution of Disease Genes, Spectrum of Mutations, and Implications for a Molecular Diagnosis Strategy
Slide 14
Основни принципи на
генотип-фенотип корелациите
• Фенотип ≠ Мутация
• Нито един фенотип не е специфичен за определена мутация
• Значима фенотипна вариабилност
• Между членовете на фамилии с еднакви мутации
/интерфамилна/
• Между членовете на една фамилия
/интрафамилна/
Slide 15
Генотип – фенотип на
болестите на саркомера
β-MHC
cTnT
MyBPC
Хипертрофия
Тежка
Гранична
до лека
Лека
до умерена
Обструкция
ЛК
може тежка
Няма или лека
Няма или лека
Риск от
внезапна смърт
Повишен
Повишен
Нисък
Възраст на
начални прояви
Ранна
Всякаква
Късна
Сърдечна
недостатъчност
Възможна
Няма
Възможна
Преход в ДКМ
Arg719Trp
Slide 16
Риск от внезапна смърт
•
•
Фамилна анамнеза за внезапна сърдечна смърт
Фамилна анамнеза за преждевременна смърт
• “Малигнени" причинни мутации
• “Малигнени" модифициращи гени
•
•
•
•
•
•
•
•
Анамнеза за синкоп
Тежка камерна хипертрофия
Аномален отговор на арт. налягане на натоварване
Непродължителна КТ от Холтер ЕКГ
Степен на неправилно подреждане на миокардиоцитите
Степен на интерстициална фиброза
Ранно начало
Миокардна исхемия от перфузионна томография
Slide 17
Тип MYH 7 мутации
β-MHC
Малигнени
Бенигнени
Аrg403Gln
Arg719Trp
Phe 513 Cys
Leu908Val
Gly256Glu
Val606Met
Slide 18
Сложни хетерозиготи в
гени за саркомера
2 различни мутации в
двата алела на един и
същи ген
или
в един и същи алел (cis)
или
мутации в 2 различни
гена
5%
(учудващо висок)
Ген 1
Ген 2
Slide 19
Сложни хетерозиготи в
саркомерни гени
Води до по-тежък фенотип
Потвърждава необходимостта от
скриниране на целия панел на гени за
ХКМ дори когато вече е открита една
мутация
Slide 20
Примери (1)
Two cases of severe neonatal hypertrophic
cardiomyopathy caused by compound heterozygous
mutations in the MYBPC3 gene
R H Lekanne Deprez1,*, J J Muurling-Vlietman2,*, J Hruda3, M J H Baars4, L C D Wijnaendts5, I Stolte-Dijkstra6,
M Alders1 and J M van Hagen4
Journal of Medical Genetics 2006;43:829-832
© 2006 by BMJ Publishing Group Ltd
Slide 21
Примери (2)
Mutations in cis can confound genotype-phenotype
correlations in hypertrophic cardiomyopathy.
(Letter)
Втора мутация в MYH7 cis на иначе бенигнената Val606Met е
обяснила тежък фенотип
Blair, E.; Price, S. J.; Baty, C. J.; Ostman-Smith, I.; Watkins, H. :
J. Med. Genet. 2001;38: 385-387
.
Slide 22
Изводи
Отсъствието на левокамерна
хипертрофия не изключва наличието
на мутация в саркомерни гени
Намирането на мутацията изглежда, че
не може да има висока и сигурна
прогностична стойност
Slide 23
Апикална ХКМ
•
•
•
•
Хипертрофия локализирана за върха
Рядка
Бенигнен ход
Гигантски T-вълни
• Неясна връзка геотип-фенотип
– Малко гени като правило водят
до апикална ХКМ.
• ACTC
– cardiac actin Glu101Lys
Circulation. 2005;112:2805-2811.)
© 2005 American Heart Association, Inc.
Gene Mutations in Apical Hypertrophic Cardiomyopathy
Michael Arad, MD; Manual Penas-Lado, MD; Lorenzo Monserrat, MD; Barry J. Maron, MD; Mark Sherrid, MD; Carolyn Y. Ho, MD; Scott Barr, BSc;
Ahmad Karim, MD; Timothy M. Olson, MD; Mitsohiro Kamisago, MD; J.G. Seidman, PhD*; Christine E. Seidman, MD*
Slide 24
Редки причинни
гени
•
•
•
•
•
Titin
Myosin light-chain kinase
Muscle LIM protein
Alfa-Myosin heavy chain
Caveolin – 3
Slide 25
Noonan/Leopard syndrome
Slide 26
Noonan/Leopard синдром
Slide 27
Noonan/LEOPARD синдром
• Честота ~ 1: 2500
• До ~ 30% от случаите на ХКМ при деца
• До ~ 50-60% от случаите на NS/LS може
да се намери мутация
• PTPN
• KRAS
• Sos
11 – 40
3- 4
8 - 12
%
%
%
Slide 28
Болести на натрупване
Gene code
Frequency
Protein encoded
Systemic
disease
GAA
Very rare
lysosomal acid
alfa-1,4-glucosidase
Pompe
AR
GLA
6% of
adult male
HCM
lysosomal hydrolase
alfa-galactosidase A
Fabry
XD
PRKAG2
LAMP2
4% of
Pediatric
HCM
the regulatory gamma- subunit of AMPactivated protein kinase
AD
lysosome-associated
membrane protein
XD
Danon
Slide 29
Други причини за ХКМ
•
•
•
•
•
•
left ventricle non-compaction
cardiac variant of Fabry's disease,
glycogen storage diseases
Friedreich's ataxia
mitochondrial diseases
incomplete expression of syndromes like
Noonan and LEOPARD
Slide 30
Болести на натрупването
Gene code
Protein encoded
Systemic
disease
GAA
lysosomal acid
alfa-1,4-glucosidase
Pompe
AR
GLA
lysosomal hydrolase
alfa-galactosidase A
Fabry
XD
PRKAG2
the regulatory gamma- subunit of AMPactivated protein kinase
AD
lysosome-associated
membrane protein
XD
LAMP2
Frequency
4% of
Pediatric
HCM
Danon
Slide 31
Болести с натрупване на гликоген
Slide 32
LAMP2 mutations –
Histology
Vacuolated myocytes, Insignificant myocardial disarray
Slide 33
PRKAG2 mutations –
Histology
Vacuolated myocytes, No Myocardial Disarray or Interstitial fibrosis
Slide 34
ХКМ от болести с натрупване на
гликоген
LAMP2 мутациите предизвикват системно заболяване (Danon's disease) но
могат да се проявят и като първична кардиомиопатия.
Кардиомиопатията от мутации на LAMP2 or PRKAG2 наподобява ХКМ, но
се отличава по
Електрофизиологичните нарушения, а именно камерна
преексцитация.
NEJM 2005;352 (4):362-372
Glycogen Storage Diseases Presenting as Hypertrophic Cardiomyopathy
Michael Arad, M.D., Barry J. Maron, M.D., Joshua M. Gorham, B.A., Walter H. Johnson, Jr., M.D., J. Philip Saul, M.D., Antonio R. Perez-Atayde, M.D., Paolo
Spirito, M.D., Gregory B. Wright, M.D., Ronald J. Kanter, M.D., Christine E. Seidman, M.D., and J.G. Seidman, Ph.D.
Slide 35
Механизъм на камерната
прексцитация
Нарушаване на целостта на
фиброзния пръстен от миоцити с
натрупан гликоген, позволяващо АВ
провеждане извън АВ възела.
Patel VV, Arad M, Moskowitz IP, et al. Electrophysiological characterization and postnatal development of ventricular
pre-excitation in a mouse model of cardiac hypertrophy and Wolff-Parkinson-White syndrome. J Am Coll Cardiol
2003;42:942-951. розния пръстен
Arad M, Moskowitz IP, Patel VV, et al. Transgenic mice overexpressing mutant PRKAG2 define the cause of WolffParkinson-White syndrome in glycogen storage cardiomyopathy. Circulation 2003;107:2850-2856.
Slide 36
PRKAG2 vs LAMP2
PRKAG2
LAMP2
Пол
Мъже и жени (AR)
Мъже (XR)
Възраст на начална
изява
По-късно
(средно 30г)
По-рано
(обикновено
педиатрични 8-17г)
EКГ
Скъсен PR,
прогресивен AV блок
Скъсен PR,
голям QRS
ЛК хипертрофия
Лека до умерена
тежка
Обикновено >20mm
(достига 40mm)
CK, LDH, ASAT, ALAT
Нормални
Могат да бъдат
увеличени
Slide 37
Собствени случаи скъсен PR (1)
Slide 38
Собствени случаи скъсен PR (2)
Slide 39
Особености на ХКМ при
болест на Fabry
•
Изолирана сърдечна форма – до 6% от случаите на ХКМ при мъже
• Остатъчна ензимна активност 1-10%
•
Късно начало
• Извън педиатрична възраст
•
Лека хипертрофия с бавна прогресия
•
Концентрична хипертрофия
• Нормална кухина (няма редукция на диастолния диаметър)
• Обикновено симетрична
•
Няма увеличение на индексите на помпена функция
• Нормална ЕФ
•
Скъсен PR
• Поява и прогресия в еволюция
Slide 40
Системни прояви на болест на
Slide 41
ХКМ при хетерозиготни жени с
болест на Fabry disease (1)
ЛК маса (LVM) индекс в зависимост от възрастта при
140 нелекувани жени с болест на Fabry
P B Deegan1, A F Baehner2, M-Á Barba Romero3, D A Hughes4, C Kampmann2, M
Beck2, on behalf of the European FOS Investigators
Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey
J Med Genet 2006;43:347-352
Slide 42
ХКМ при хетерозиготни жени с
болест на Fabry disease (2)
Лонгитудинални данни за средната дебелина на ЛК
При нелекувани жени с болест на Fabry
P B Deegan1, A F Baehner2, M-Á Barba Romero3, D A Hughes4, C Kampmann2, M
Beck2, on behalf of the European FOS Investigators
Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey
J Med Genet 2006;43:347-352
Slide 43
Болестта на Fabry се лекува
Ензимозаместваща терапия с Fabrazyme
Weidemann F, Breuning F, Beer M, Sandstede J, Turschner O, Voelker W, Ertl G, Knoll A,
Wanner C, Strotman J.
Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy
in patients with Fabry disease. A prospective strain rate imaging Study.
Circulation 2003; 108:1299-1301
Slide 44
Болест на Pompe
•
•
•
•
Ранна изява (в кърмаческа възраст)
Мускулна хипотония
CK ± ASAT ± ALAT ± LDH
Скъсен PR
•
Болестта на Pompe се лекува с ензимозаместваща терапия –
Мyozyme
Slide 45
ЛК маса и ЕФ след
ензимозаместваща терапия при
болест на Pompe
Cook AL, Kishnani PS, Carboni MP, Kanter RJ, Chen YT, Ansong AK, Kravitz RM,
Rice H, Li JS. Ambulatory electrocardiogram analysis in infants treated with
recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme replacement therapy for
Pompe disease. Genet Med. 2006 May;8(5):313-7.
Slide 46
PR интервал след
ензимозаместваща терапия при
болест на Pompe
Ansong AK, Li JS, Nozik-Grayck E, Ing R, Kravitz RM, Idriss SF, Kanter RJ, Rice H, Chen YT,
Kishnani PS.
Electrocardiographic response to enzyme replacement therapy for Pompe disease.
Genet Med. 2006 May;8(5):297-301.
Slide 47
Некомпактирана лява камера
TAZ
G4.5 Tafazzin
DTNA
α-dystrobrevin
SNTA1
α1-syntrophin
FKBP1A
FK506 Binding protein 1A
Cypher/
ZASP:
LDB3
LIM Domain Binding
protein 3
Slide 48
Клиничен ход на НКЛК
Не винаги дори когато е диагностицирана в неонаталния период
има фатален изход.
Значима част от пациентите имат временно подобрение,
последвано от по-късно влошаване. Това може да обясни някои
от случаите при възрастни и протичането по тип “нагоренадолу”.
Circulation. 2003;108:2672
Clinical Characterization of Left Ventricular Noncompaction in Children
A Relatively Common Form of Cardiomyopathy
Ricardo H. Pignatelli, MD*; Colin J. McMahon, MB, MRCPI*; William J. Dreyer, MD; Susan W.
Denfield, MD; Jack Price, MD; John W. Belmont, MD; William J. Craigen, MD; Jen Wu, MD;
Howaida El Said, MD; Louis I. Bezold, MD; Sarah Clunie, RN; Susan Fernbach, RN; Neil E.
Bowles, PhD; Jeffrey A. Towbin, MD
Slide 49
Пътят напред
С полагане на основите на ХКМ геномиката и понататъшното натрупване на генетична, клинична и
научна информация, ние ще се борим за критични
пробиви които биха могли да ни доведат до
Ефективно прогнозиране, лечение, и вероятно
профилактика на това заболяване.
J Am Coll Cardiol, 2005; 46:1744-1746,
© 2005 by the American College of Cardiology Foundation
Are Longitudinal, Natural History Studies the Next Step in Genotype-Phenotype
Translational Genomics in Hypertrophic Cardiomyopathy?*
Michael J. Ackerman, MD, PhD, FACC*, Sara L. Van Driest, BA and Martijn Bos, MD
Slide 50
Край
Благодаря за вниманието
и
участието в дискусията