CAM-07-07 Улучшая стандарты лечения метастазирующего колоректального рака (КРР) Проблема колоректального рака в России В 2004 году было зарегистрировано 51 829 новых случаев КРР (23 084 мужчин и.
Download ReportTranscript CAM-07-07 Улучшая стандарты лечения метастазирующего колоректального рака (КРР) Проблема колоректального рака в России В 2004 году было зарегистрировано 51 829 новых случаев КРР (23 084 мужчин и.
Улучшая стандарты лечения метастазирующего колоректального рака (КРР)
1
Проблема колоректального рака в России
В 2004 году было зарегистрировано 51 829 новых случаев КРР (23 084 мужчин и 28 755 женщин) В 2004 году от КРР рака умерло 36 042 человека (16 277 мужчин и 19 765 женщин) Стандартизованные показатели заболеваемости на 100 000 населения в 2004 году: раком ободочной кишки : 22% (мужчины) и 23,51% (женщины) раком прямой кишки, раком ректосигмоидного отдела, раком ануса: 20,73% (мужчины) и 14,18% (женщины) Стандартизованные показатели смертности на 100 000 населения(2004 г.): 12 (мужчины) и 13,6 (женщины) Третий по распространенности вид рака у мужчин и второй – у женщин С 1994 по 2004 год в России заболеваемость КРР выросла у мужчин на 21%, а у женщин – на 19% Смертность выросла за этот же период у обоих полов на 22%
‘’Злокачественные новообразования в России в 2004 году» (заболеваемость и смертность) В.И.Чисов, В.В.Стравинский,Г.В.Петрова ФГУ МНИОИ им.П.А.Герцена
2
Хронология развития лекарственной терапии метастазирующего колоректального рака
1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004* 5 ФУ монотерапия 5 ФУ/ЛВ Кампто 2 ® ( иринотекан) я линия Кампто® и 5 ФУ/ЛВ 1- я линия Кампто® + Erbitux
(cetuximab) 2 я линия Кампто® + Avastin
(bevacizumab) 1 я линия Кселода ® 1 ( капецитабин) я линия Элоксатин
( оксалиплатин) 2 я линия Элоксатин и 5 ФУ/ЛВ 1 я линия * Приведены мировые данные. Регистрация и запуск на рынок указанных новых препаратов в России может быть позже.
3
Способы назначения 5-ФУ/ЛВ
4
40% 30%
Назначение 5-ФУ: болюсное введение или инфузия
Мета-анализ 6 рандомизированных испытаний (N=1219) Частота ответа 22% 18 12
,
Выживаемость ( медиана)
,,
20% 14% 6 10% 0% 0 5 5-FU 5 5-FU 5 5-FU (P=0,04) (P=0,0002) Инфузионное введение 5-ФУ значительно увеличивает частоту ответа и медиану выживания Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.
5
Исследование de Gramont: сравнение 5-ФУ/ЛВ болюс против инфузии
Инфузии 5-ФУ (n=217) Болюс 5-FU (n=216)
P
Медиана выживаемости ( недели) Медиана безрецидивной выживаемости (недели) Медиана частоты ответа (%) Нейтропения 3/4 ст. (%) 62 27,6 32,6 5,9 56,8 22 14,4 22,3 0,067 0,0012 0,0004 0,0052 Диарея 3/4 ст. (%) Мукозит 3/4 ст. (%) 8,9 5,9 22,3 38,7 0,039 0,0001
Инфузии 5-ФУ обеспечивают лучшую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с болюсным введением De Gramont et al. J Clin Oncol. 1997;15:808-815.
6
КАМПТО
®
( иринотекан)
♦
назначается как компонент комбинированной терапии первой линии метастазирующего КРР в сочетании с 5 фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ).
♦
назначается в монорежиме больным с метастазирующим КРР, у которых отмечается прогрессирование заболевания после начальной терапии с использованием фторпиримидинов.
Инструкция по медицинскому применению препарата от 08.12.06 №96изм-II-рег/06
7
КАМПТО
®
( иринотекан): Механизм действия
Производное камптотецина Ингибитор топоизомеразы I Образует комплекс топоизомераза I - ДНК Нарушает репарацию в односпиральной ДНК Приводит к повреждению двуспиральной ДНК и гибели клетки
Инструкция по медицинскому применению препарата от 08.12.06 №96изм-II-рег/ 06
8
Комбинированные режимы с включением Кампто
®
( иринотекан):
FOLFIRI: инфузионный 2-х недельный цикл 1 : — КАМПТО 180 мг/м 2 инфузия за 90 минут — ЛВ 200 мг/м 2 инфузия за 2 часа — 5 ФУ 400 мг/м 2 в/в болюсно — 5 ФУ 600 мг/м 2 длительная (22 часа) инфузия после болюсного введения IFL: болюсный 6-ти недельный(в 1, 8, 15 и 22 дни) 2 — КАМПТО 125 мг/м 2 инфузия за 90 минут — ЛВ 20 мг/м 2 в/в болюсно — 5 ФУ 500 мг/м 2 в/в болюсно
1.Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.
2.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.
Сокращения: 5-ФУ: 5-фторурацил; ЛВ: лейковорин
9
Кампто
®
Режим FOLFIRI: ( иринотекан) + инфузия 5-ФУ/ЛВ
Сокращения: 5 ФУ: 5-фторурацил ЛВ: лейковорин ДИ: длительная инфузия 90 минут
иринотекан 180 мг/м 2 ЛВ инфузия 400 мг/м 2
2 часа
5 ФУ 400 мг/м 2
болюс
ДИ 5-ФУ 2 400 мг/м 2 (1,2 г/м 2 / сутки x 2 суток)
46 часов Цикл повторять 1 раз в две недели Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
10
Комбинированная терапия КАМПТО
®
( иринотекан): данные клинических исследований
11
Ключевые результаты клинических исследований комбинации Кампто
®
и 5-ФУ/ЛВ
Число б-х Общая выживаемость, (медиана, мес.) Saltz 5 ФУ болюс Кампто + 5 ФУ/ЛВ 5 ФУ/ЛВ 231 226 14,8 12,6 (P=0,04) Время до прогрессии (медиана, мес.) 7,0 4,3 (P=0,004) Частота ответа (%) 39 21 (P<0,001) Douillard 5 ФУ инфузия Кампто + 5 ФУ/ЛВ 5 ФУ/ЛВ 198 187 17,4 (P=0,031) 14,1 6,7 (P<0,001) 4,4 35 22 (P=0,005) Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.
Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.
12
Токсичность 3/4 ст. по данным исследований режима
Кампто
® + 5 ФУ/ЛВ Токсичность
Рвота Нейтропения Лейкопения Нейтропенич. лихорадка Поздняя диарея Мукозит Нейтропенич. инфекции
Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.
Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.
Иринотекан + 5 Saltz (% больных) болюс ФУ/ЛВ Только болюс 5 ФУ/ЛВ
10 54 38 7 4 67 23 15 23 2 2 13 17 0
Иринотекан + инфузия 5 Douillard (% больных) ФУ/ЛВ Только инфузия 5 ФУ/ЛВ
4 46 17 3 3 13 4 1 14 4 2 6 3 0 13
Кампто
®
и 5ФУ/ЛВ (болюс или инфузия) в 1-й линии метастатического КРР По сравнению с моно-режимом 5-ФУ/ЛВ, добавление Кампто обеспечивало:
Большую частоту ответа Значительное увеличение выживаемости Относительно управляемый профиль токсичности
Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.
K öhne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018. Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.
14
Исследование Tournigand: FOLFIRI
FOLFOX6 vs FOLFOX6
FOLFIRI Рукав A n=109 FOLFIRI
До прогрессирования
FOLFOX6
До прогресси рования
R Рукав B n=111 FOLFOX6
До прогрессирования
FOLFIRI: Кампто: 180 mg/m 2 5 Фторурацил: 400 mg/m 2 далее 2400 - 3000 mg/m 2 в/в болюсно, 46 час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: 200 - 400 mg/m 2 2 час. инфузия FOLFIRI
До прогресси рования
FOLFOX6: Оксалиплатин: 100 mg/m 2 5 Фторурацил: 400 mg/m 2 в/в болюсно, далее 2400- 3000 mg/m 2 46 час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: 200 - 400 mg/m 2 2 час. инфузия Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
15
Основные результаты исследования Tournigand
FOLFIRI
FOLFOX6 (n=109) (n=81)
14,2 мес.
(
P
=0,64)
FOLFOX6
FOLFIRI (n=111)
10,9 мес.
(n=69)
БРВ после двух линий ( медиана) ОВ ( медиана) БРВ ( медиана) Частота ответа 8,5 56 % 21,5 мес.
Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
мес.
4,2 мес.
15 % (
P
=0,99) 8,0 54 % 20,6 мес.
БРВ – безрецидивная выживаемость ОВ – общая выживаемость
мес.
2,5 мес.
4 % 16
Токсичность 3-4 ст. в 1-й линии терапии Данные исследования Tournigand
Токсичность
P
Неврологическая Диарея Нейтропения Фебр. нейтропения Тромбоцитопения Анемия Рвота Мукозит Тошнота Кожная Слабость (3 степени)
1 я линия FOLFIRI (n=110)* (%)
0 14 24 7 0 3 10 10 13 2 4
1 я линия FOLFOX6 (n=110)* (%)
34 11 44 0 5 3 3 1 3 1 3 <0,001 NS 0,003 0,007 0,01 NS 0,027 0,003 0,005 NS 0,028
Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
17
Выводы по исследованию Tournigand: FOLFIRI
FOLFOX6 vs FOLFOX6
FOLFIRI
Обе последовательности продемонстрировали суммарную выживаемость более 20 мес.
Не было статистически достоверных различий во времени до прогрессирования, суммарной выживаемости после второй линии в обеих последовательностях и в частотах ответа на первую линию Частота диареи 3-4 ст. токсичности была схожей в 1й линии FOLFIRI и FOLFOX6 1 я линия FOLFIRI приводила к меньшей нейротоксичности, нейтропении и тромбоцитопении 1 я линия FOLFOX6 приводила к меньшей частоте фебрильной нейтропении, рвоты и мукозитов
Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.
18
КАМПТО ® : контроль основных побочных эффектов.* Ранний холинергический синдром Атропин 0,25 мг подкожно + профилактическое введение при последующих курсах Отсроченная диарея Нейтропения Средняя продолжительность 1 – й день 5 – й день 8 – й день
• • Амбулаторный контроль диареи:
При диарее немедленно начать терапию лоперамидом
•
стартовая доза лоперамида 4 мг, затем 2мг каждые 2 часа
• •
применять лоперамид с 1-ого до последнего эпизода жидкого стула после последнего жидкого стула продолжать еще 12 часов не >48 часов непрерывно не применять профилактически
Показания к госпитализации: • •
Тяжелая диарея 3- 4 степени >48ч.
• •
Нейтропения 3- 4 степени Фебрильная нейтропения Диарея с подъемом t > 38 C Побочные эффекты предсказуемы, управляемы, не кумулируют 16 – й день * H. Bleiberg ‘’Characterisation and Clinical Management of CPT-11 (Irinotecan)-induced Adverse Events: The European Perspective’’ Eur J Cancer. 1996;32A(3):18-23
19
КАМПТО ® ( иринотекан): модификация дозы в 1- й линии при комбинированной терапии Токсичность Нет токсичности Нейтропения
1 (1500-1999/ мм 3 ) 2 (1000-1499/ 3 (500-999/ 4 (<500/ мм 3 мм ) мм 3 ) 3 )
Нейтропен. лихорадка Др. гематологичекая токсичность Во время цикла лечения
Не изменять дозу
В начале следующего цикла
В исходной дозе Не менять На 1 уровень Отменить до уровень 2 ст., затем на 1 Отменить до уровня 2 ст., затем на 2 В исходной В исходной На 1 уровень На 2уровня Отменить до разрешения, затем на 2 уровня Модификация дозы при лейкопении или тромбоцитопении аналогична модификации при нейтропении
“Снижение дозы на один уровень” означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении.
Все модификации дозы базируются на токсичности с максимальной степенью.
при Не менее, чем за сутки до следующего сеанса химиотерапии у больных должна восстановиться функция кишечника до уровня перед лечением без использования антидиарейных препаратов. Новый цикл не может быть начат, пока абсолютное число гранулоцитов не будет
1500/ мм 3 и число тромбоцитов
100,000/ мм 3 , а также не будет явлений диареи. При наличии неразрешившейся токсичности, связанной с лечением, продолжение химиотерапии следует отложить на 1-2 недели. Если у пациента после снижения дозы на 2 уровня сохраняется токсичность, следует последовательно снижать дозу на 20%. Если в течение 2-х недель токсичность продолжает сохраняться на фоне снижения дозы, лечение следует прекратить. CAMPTO [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2002.
20
КАМПТО ® ( иринотекан): модификация дозы в 1- й линии при комбинированной терапии Токсичность Диарея
1 (2-3 раза в сут. > чем до леч.) 2 (4-6 3 (7-9 4 ( 10 раз в сут. > чем до леч.) раз в сут. > чем до леч.) раз в сут. > чем до леч.)
Во время цикла лечения
Снизить дозу = частота стула до лечения, затем в исходной дозе Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 1 уровень Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 1 уровень Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 2 уровня
В начале следующего цикла
В исходной дозе В исходной дозе На 1 уровень На 2 уровня
“Снижение дозы на один уровень” означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении.
Все модификации дозы базируются на токсичности с максимальной степенью.
при Не менее, чем за сутки до следующего сеанса химиотерапии у больных должна восстановиться функция кишечника до уровня перед лечением без использования антидиарейных препаратов. Новый цикл не может быть начат, пока абсолютное число гранулоцитов не будет
1500/ мм сохраняться на фоне снижения дозы, лечение следует прекратить. 3 и число тромбоцитов
100,000/ следует последовательно снижать дозу на 20%. Если в течение 2-х недель токсичность продолжает мм 3 , а также не будет явлений диареи. При наличии неразрешившейся токсичности, связанной с лечением, лечение следует отложить на 1-2 недели. Если у пациента после снижения дозы на 2 уровня сохраняется токсичность, CAMPTO [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2002.
21
Кампто
®
препарат с доказанной эффективностью и управляемой переносимостью
Эффективен в 1-ой линии терапии метастатического и местнораспространенного колоректального рака Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ значительно эффективнее, чем 5 ФУ/Л Комбинация Кампто и 5 ФУ\ЛВ равноэффективна с комбинацией оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Обладает управляемой переносимостью Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ продемонстрировала предсказуемые, управляемые и некумулирующие побочные эффекты Значительно меньше выраженных побочных эффектов, чем при комбинации оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Старт с комбинации FOLFIRI в 1- й линии терапии – это оптимизация лечения МКРР Выживаемость, достигнутая при применении комбинации Кампто и 5 ФУ/ЛВ, может быть продлена комбинацией Кампто с другими противоопухолевыми препаратами Дает возможность использовать, как монотерапию Кампто, так и FOLFOX во 2-й линии терапии
22