Улучшая стандарты лечения метастазирующего колоректального рака (КРР)

1

Проблема колоректального рака в России

       В 2004 году было зарегистрировано 51 829 новых случаев КРР (23 084 мужчин и 28 755 женщин) В 2004 году от КРР рака умерло 36 042 человека (16 277 мужчин и 19 765 женщин) Стандартизованные показатели заболеваемости на 100 000 населения в 2004 году: раком ободочной кишки : 22% (мужчины) и 23,51% (женщины) раком прямой кишки, раком ректосигмоидного отдела, раком ануса: 20,73% (мужчины) и 14,18% (женщины) Стандартизованные показатели смертности на 100 000 населения(2004 г.): 12 (мужчины) и 13,6 (женщины) Третий по распространенности вид рака у мужчин и второй – у женщин С 1994 по 2004 год в России заболеваемость КРР выросла у мужчин на 21%, а у женщин – на 19% Смертность выросла за этот же период у обоих полов на 22%

‘’Злокачественные новообразования в России в 2004 году» (заболеваемость и смертность) В.И.Чисов, В.В.Стравинский,Г.В.Петрова ФГУ МНИОИ им.П.А.Герцена

2

Хронология развития лекарственной терапии метастазирующего колоректального рака

1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004* 5 ФУ монотерапия 5 ФУ/ЛВ Кампто 2 ® ( иринотекан) я линия Кампто® и 5 ФУ/ЛВ 1- я линия Кампто® + Erbitux



(cetuximab) 2 я линия Кампто® + Avastin



(bevacizumab) 1 я линия Кселода ® 1 ( капецитабин) я линия Элоксатин



( оксалиплатин) 2 я линия Элоксатин и 5 ФУ/ЛВ 1 я линия * Приведены мировые данные. Регистрация и запуск на рынок указанных новых препаратов в России может быть позже.

3

Способы назначения 5-ФУ/ЛВ

4

40% 30%

Назначение 5-ФУ: болюсное введение или инфузия

Мета-анализ 6 рандомизированных испытаний (N=1219) Частота ответа 22% 18 12

,

Выживаемость ( медиана)

,,

20% 14% 6 10% 0% 0 5 5-FU 5 5-FU 5 5-FU (P=0,04) (P=0,0002) Инфузионное введение 5-ФУ значительно увеличивает частоту ответа и медиану выживания Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.

5

Исследование de Gramont: сравнение 5-ФУ/ЛВ болюс против инфузии

Инфузии 5-ФУ (n=217) Болюс 5-FU (n=216)

P

Медиана выживаемости ( недели) Медиана безрецидивной выживаемости (недели) Медиана частоты ответа (%) Нейтропения 3/4 ст. (%) 62 27,6 32,6 5,9 56,8 22 14,4 22,3 0,067 0,0012 0,0004 0,0052 Диарея 3/4 ст. (%) Мукозит 3/4 ст. (%) 8,9 5,9 22,3 38,7 0,039 0,0001

Инфузии 5-ФУ обеспечивают лучшую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с болюсным введением De Gramont et al. J Clin Oncol. 1997;15:808-815.

6

КАМПТО

®

( иринотекан)

♦

назначается как компонент комбинированной терапии первой линии метастазирующего КРР в сочетании с 5 фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ).

♦

назначается в монорежиме больным с метастазирующим КРР, у которых отмечается прогрессирование заболевания после начальной терапии с использованием фторпиримидинов.

Инструкция по медицинскому применению препарата от 08.12.06 №96изм-II-рег/06

7

КАМПТО

®

( иринотекан): Механизм действия

     Производное камптотецина Ингибитор топоизомеразы I Образует комплекс топоизомераза I - ДНК Нарушает репарацию в односпиральной ДНК Приводит к повреждению двуспиральной ДНК и гибели клетки

Инструкция по медицинскому применению препарата от 08.12.06 №96изм-II-рег/ 06

8

Комбинированные режимы с включением Кампто

®

( иринотекан):

  FOLFIRI: инфузионный 2-х недельный цикл 1 : — КАМПТО 180 мг/м 2 инфузия за 90 минут — ЛВ 200 мг/м 2 инфузия за 2 часа — 5 ФУ 400 мг/м 2 в/в болюсно — 5 ФУ 600 мг/м 2 длительная (22 часа) инфузия после болюсного введения IFL: болюсный 6-ти недельный(в 1, 8, 15 и 22 дни) 2 — КАМПТО 125 мг/м 2 инфузия за 90 минут — ЛВ 20 мг/м 2 в/в болюсно — 5 ФУ 500 мг/м 2 в/в болюсно

1.Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.

2.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.

Сокращения: 5-ФУ: 5-фторурацил; ЛВ: лейковорин

9

Кампто

®

Режим FOLFIRI: ( иринотекан) + инфузия 5-ФУ/ЛВ

Сокращения: 5 ФУ: 5-фторурацил ЛВ: лейковорин ДИ: длительная инфузия 90 минут

иринотекан 180 мг/м 2 ЛВ инфузия 400 мг/м 2

2 часа

5 ФУ 400 мг/м 2

болюс

ДИ 5-ФУ 2 400 мг/м 2 (1,2 г/м 2 / сутки x 2 суток)

46 часов Цикл повторять 1 раз в две недели Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

10

Комбинированная терапия КАМПТО

®

( иринотекан): данные клинических исследований

11

Ключевые результаты клинических исследований комбинации Кампто

®

и 5-ФУ/ЛВ

Число б-х Общая выживаемость, (медиана, мес.) Saltz 5 ФУ болюс Кампто + 5 ФУ/ЛВ 5 ФУ/ЛВ 231 226 14,8 12,6 (P=0,04) Время до прогрессии (медиана, мес.) 7,0 4,3 (P=0,004) Частота ответа (%) 39 21 (P<0,001) Douillard 5 ФУ инфузия Кампто + 5 ФУ/ЛВ 5 ФУ/ЛВ 198 187 17,4 (P=0,031) 14,1 6,7 (P<0,001) 4,4 35 22 (P=0,005) Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.

Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.

12

Токсичность 3/4 ст. по данным исследований режима

Кампто

® + 5 ФУ/ЛВ Токсичность

Рвота Нейтропения Лейкопения Нейтропенич. лихорадка Поздняя диарея Мукозит Нейтропенич. инфекции

Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.

Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.

Иринотекан + 5 Saltz (% больных) болюс ФУ/ЛВ Только болюс 5 ФУ/ЛВ

10 54 38 7 4 67 23 15 23 2 2 13 17 0

Иринотекан + инфузия 5 Douillard (% больных) ФУ/ЛВ Только инфузия 5 ФУ/ЛВ

4 46 17 3 3 13 4 1 14 4 2 6 3 0 13

Кампто

®

и 5ФУ/ЛВ (болюс или инфузия) в 1-й линии метастатического КРР По сравнению с моно-режимом 5-ФУ/ЛВ, добавление Кампто обеспечивало:

   Большую частоту ответа Значительное увеличение выживаемости Относительно управляемый профиль токсичности

Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.

K öhne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018. Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.

14

Исследование Tournigand: FOLFIRI



FOLFOX6 vs FOLFOX6



FOLFIRI Рукав A n=109 FOLFIRI

До прогрессирования

FOLFOX6

До прогресси рования

R Рукав B n=111 FOLFOX6

До прогрессирования

FOLFIRI: Кампто: 180 mg/m 2 5 Фторурацил: 400 mg/m 2 далее 2400 - 3000 mg/m 2 в/в болюсно, 46 час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: 200 - 400 mg/m 2 2 час. инфузия FOLFIRI

До прогресси рования

FOLFOX6: Оксалиплатин: 100 mg/m 2 5 Фторурацил: 400 mg/m 2 в/в болюсно, далее 2400- 3000 mg/m 2 46 час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: 200 - 400 mg/m 2 2 час. инфузия Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

15

Основные результаты исследования Tournigand

FOLFIRI



FOLFOX6 (n=109) (n=81)

14,2 мес.

(

P

=0,64)

FOLFOX6



FOLFIRI (n=111)

10,9 мес.

(n=69)

БРВ после двух линий ( медиана) ОВ ( медиана) БРВ ( медиана) Частота ответа 8,5 56 % 21,5 мес.

Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

мес.

4,2 мес.

15 % (

P

=0,99) 8,0 54 % 20,6 мес.

БРВ – безрецидивная выживаемость ОВ – общая выживаемость

мес.

2,5 мес.

4 % 16

Токсичность 3-4 ст. в 1-й линии терапии Данные исследования Tournigand

Токсичность

P

Неврологическая Диарея Нейтропения Фебр. нейтропения Тромбоцитопения Анемия Рвота Мукозит Тошнота Кожная Слабость (3 степени)

1 я линия FOLFIRI (n=110)* (%)

0 14 24 7 0 3 10 10 13 2 4

1 я линия FOLFOX6 (n=110)* (%)

34 11 44 0 5 3 3 1 3 1 3 <0,001 NS 0,003 0,007 0,01 NS 0,027 0,003 0,005 NS 0,028

Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

17

Выводы по исследованию Tournigand: FOLFIRI



FOLFOX6 vs FOLFOX6



FOLFIRI

     Обе последовательности продемонстрировали суммарную выживаемость более 20 мес.

Не было статистически достоверных различий во времени до прогрессирования, суммарной выживаемости после второй линии в обеих последовательностях и в частотах ответа на первую линию Частота диареи 3-4 ст. токсичности была схожей в 1й линии FOLFIRI и FOLFOX6 1 я линия FOLFIRI приводила к меньшей нейротоксичности, нейтропении и тромбоцитопении 1 я линия FOLFOX6 приводила к меньшей частоте фебрильной нейтропении, рвоты и мукозитов

Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

18

КАМПТО ® : контроль основных побочных эффектов.* Ранний холинергический синдром Атропин 0,25 мг подкожно + профилактическое введение при последующих курсах Отсроченная диарея Нейтропения Средняя продолжительность 1 – й день 5 – й день 8 – й день

• • Амбулаторный контроль диареи:

При диарее немедленно начать терапию лоперамидом

•

стартовая доза лоперамида 4 мг, затем 2мг каждые 2 часа

• •

применять лоперамид с 1-ого до последнего эпизода жидкого стула после последнего жидкого стула продолжать еще 12 часов не >48 часов непрерывно не применять профилактически

Показания к госпитализации: • •

Тяжелая диарея 3- 4 степени >48ч.

• •

Нейтропения 3- 4 степени Фебрильная нейтропения Диарея с подъемом t > 38 C Побочные эффекты предсказуемы, управляемы, не кумулируют 16 – й день * H. Bleiberg ‘’Characterisation and Clinical Management of CPT-11 (Irinotecan)-induced Adverse Events: The European Perspective’’ Eur J Cancer. 1996;32A(3):18-23

19

КАМПТО ® ( иринотекан): модификация дозы в 1- й линии при комбинированной терапии Токсичность Нет токсичности Нейтропения

1 (1500-1999/ мм 3 ) 2 (1000-1499/ 3 (500-999/ 4 (<500/ мм 3 мм ) мм 3 ) 3 )

Нейтропен. лихорадка Др. гематологичекая токсичность Во время цикла лечения

Не изменять дозу

В начале следующего цикла

В исходной дозе Не менять  На 1 уровень Отменить до  уровень 2 ст., затем  на 1 Отменить до уровня  2 ст., затем  на 2 В исходной В исходной   На 1 уровень На 2уровня Отменить до разрешения, затем  на 2 уровня Модификация дозы при лейкопении или тромбоцитопении аналогична модификации при нейтропении

“Снижение дозы на один уровень” означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении.

Все модификации дозы базируются на токсичности с максимальной степенью.

при Не менее, чем за сутки до следующего сеанса химиотерапии у больных должна восстановиться функция кишечника до уровня перед лечением без использования антидиарейных препаратов. Новый цикл не может быть начат, пока абсолютное число гранулоцитов не будет



1500/ мм 3 и число тромбоцитов



100,000/ мм 3 , а также не будет явлений диареи. При наличии неразрешившейся токсичности, связанной с лечением, продолжение химиотерапии следует отложить на 1-2 недели. Если у пациента после снижения дозы на 2 уровня сохраняется токсичность, следует последовательно снижать дозу на 20%. Если в течение 2-х недель токсичность продолжает сохраняться на фоне снижения дозы, лечение следует прекратить. CAMPTO [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2002.

20

КАМПТО ® ( иринотекан): модификация дозы в 1- й линии при комбинированной терапии Токсичность Диарея

1 (2-3 раза в сут. > чем до леч.) 2 (4-6 3 (7-9 4 (  10 раз в сут. > чем до леч.) раз в сут. > чем до леч.) раз в сут. > чем до леч.)

Во время цикла лечения

Снизить дозу = частота стула до лечения, затем в исходной дозе Отменить дозу = частота стула до лечения, затем  на 1 уровень Отменить дозу = частота стула до лечения, затем  на 1 уровень Отменить дозу = частота стула до лечения, затем  на 2 уровня

В начале следующего цикла

В исходной дозе В исходной дозе   На 1 уровень На 2 уровня

“Снижение дозы на один уровень” означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении.

Все модификации дозы базируются на токсичности с максимальной степенью.

при Не менее, чем за сутки до следующего сеанса химиотерапии у больных должна восстановиться функция кишечника до уровня перед лечением без использования антидиарейных препаратов. Новый цикл не может быть начат, пока абсолютное число гранулоцитов не будет



1500/ мм сохраняться на фоне снижения дозы, лечение следует прекратить. 3 и число тромбоцитов



100,000/ следует последовательно снижать дозу на 20%. Если в течение 2-х недель токсичность продолжает мм 3 , а также не будет явлений диареи. При наличии неразрешившейся токсичности, связанной с лечением, лечение следует отложить на 1-2 недели. Если у пациента после снижения дозы на 2 уровня сохраняется токсичность, CAMPTO [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2002.

21

     

Кампто

®

препарат с доказанной эффективностью и управляемой переносимостью

Эффективен в 1-ой линии терапии метастатического и местнораспространенного колоректального рака Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ значительно эффективнее, чем 5 ФУ/Л Комбинация Кампто и 5 ФУ\ЛВ равноэффективна с комбинацией оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Обладает управляемой переносимостью Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ продемонстрировала предсказуемые, управляемые и некумулирующие побочные эффекты Значительно меньше выраженных побочных эффектов, чем при комбинации оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Старт с комбинации FOLFIRI в 1- й линии терапии – это оптимизация лечения МКРР Выживаемость, достигнутая при применении комбинации Кампто и 5 ФУ/ЛВ, может быть продлена комбинацией Кампто с другими противоопухолевыми препаратами Дает возможность использовать, как монотерапию Кампто, так и FOLFOX во 2-й линии терапии

22