Transcript PROSPECTIVE FASE-II TRIAL EVALUATING THE OUTCOME OF INDUCTION CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY ePLND AND CHEMORADIATION FOR HIGH RISK INVASIVE BLADDER CANCER CHEMORAD-TRIAL Richard Meijer, Floris Pos,

PROSPECTIVE FASE-II TRIAL EVALUATING THE
OUTCOME OF INDUCTION CHEMOTHERAPY
FOLLOWED BY ePLND AND CHEMORADIATION FOR
HIGH RISK INVASIVE BLADDER CANCER
CHEMORAD-TRIAL
Richard Meijer, Floris Pos, Michiel vd Heijden,
Bas van Rhijn, Simon Horenblas
Disclosure belangen spreker
(potentiële) belangenverstrengeling
Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante
relaties met bedrijven
Bedrijfsnamen
 Sponsoring of onderzoeksgeld
 Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
 Aandeelhouder
 Andere relatie, namelijk …
 Geen
 Geen
 Geen
 Geen
Overall Survival MIBC
• Spierinvasief blaasCA:
5-jrs OS 36-62%
Overall Survival MIBC
• Lokaal gevorderd blaasCA (T3-4):
5-jrs OS 26-38%
Overall Survival MIBC
• Lymfogeen
gemetastaseerd
blaasCA (TxN+):
5-jrs OS ≤ 26%
Klinische stadiering
• Lokaal gevorderd en LN negatief (cT3-4N0):
 34% N+ bij chirurgie (pN+)
 Occulte micro-metastasen
Neoadjuvante chemotherapie
• Cisplatinum-bevattende combinatie chemotherapie
 MVAC
 HD-MVAC
 Gem/Cis
 Overall survival  6.5% bij 5-jr follow-up
[oa Griffiths, JCO 2011]
Neoadjuvante chemotherapie
• Voordelen:
 Respons evaluatie mogelijk
 Downstaging
 Hoger percentage patiënten zal de chemo pre-op
ook kunnen krijgen (vs post-op)
• Nadelen:
 Toxiciteit
 Non-responders: delay lokale behandeling
 Chirurgische morbiditeit hoger (Grossman NEJM 2003)
Controversieel onderwerp
“These are my thoughts.
If you don’t like them…
I have others.”
Groucho Marx
Griffiths et al. JCO 2011
• Multi-center EORTC-trial
• Spierinvasief blaascarcinoom (T2-4G3N0-xM0)
• Randomisatie wel/geen neoadjuvante chemotherapie
(3 cycli CMV)
• N = 976 ptn (NAC 491; geen-NAC 485)
• Mediane followup 8 jr
Overall survival
• SWOG -8710
• Randomisatie wel/geen neoadjuvante chemotherapie
(3 cycli MVAC)
• Mediane OS 77 mnd vs 46 mnd
• ≥ T3 Mediane OS 65 mnd vs 24 mnd
Respons na chemotherapie
• Respons = belangrijke predictieve factor:
 Downstaging naar <pT2:
- 69% 5-jrs survival
 Persisterend ≥pT2:
- 26% 5-jrs survival
[oa Rosenblatt, Eur Urol 2012]
• NB: In literatuur vrijwel uitsluitend trials met cN0 ptn
• Retrospectieve analyse van de Nordic Cystectomy
Trials 1 and 2
• cT2-T4aNxM0 en pT0-4N0-N+M0
• Cisplatin-based NAC versus cystectomy only
• Primary outcome downstaging
• N = 449
• Mediane follow-up 5 jr
Downstaging
• Significante toename van downstaging in NAC groep:
 Met name in cT3 groep: 3-voudige toename van
complete downstaging (CD) (= pT0)
(pT0)
Downstaging
Completely downstaged tumours:
NAC 5-jrs OS 88.2%
Controle arm: 5-jrs OS 57.1%
Downstaging LN
• Patiënten:
• ePLND; N=441 cN0M0
• NAC-groep: jonger en hoger klinisch stadium
≥cT3: 88% vs. 30%, p<0.001
• Occulte Lymfekliermetastasen:
 118/441 patients (26.8%)
 NAC ypN+: 19% vs geen-NAC pN+: 29% (p=0.099)
 ≥cT3: ypN+: 24% vs pN+: 48% (p=0.008)
Mertens et al. BJU Int 2014;114:67-74
Inductie chemotherapie
• N+ Blaascarcinoom
• In opzet gepland voor chemotherapie + chirurgie
• Na 2 cycli chemotherapie respons evaluatie
• N = 149
• Gemiddelde leeftijd 60 jaar
• Mediane follow-up 57 mnd
Karakteristieken
Karakteristieken
Staging error
• Klinisch complete respons:
 Vitale tumor bij chirurgie in 38.5%
 Lokale therapie geïndiceerd (chirurgie of RTh)
Cancer Specific Survival
according to response
Cancer Specific Survival
according to response
• Multivariabele analyse voor CSS:
 Pathologische respons voorspellende factor (p=0.002)
Conclusies
• N+ Blaascarcinoom matige prognose:
 Mediane CSS 20 mnd
 5-jaars CSS 29.2%
• Pathologisch complete respons (26.8%):
 Mediane CSS 127 mnd
 5-jaars CSS 63.5%
CHEMORAD-TRIAL
CHEMORAD-TRIAL
• Doelen:
 Evaluatie van bladder-preservation-rate na chemoradiatie
 Evaluatie van toxiciteit en complicaties na behandeling
met inductie chemotherapie gevolgd door ePLND en
chemoradiatie
Hypothese
• Bladder preservation rate 85% na 2 jaar
• Sample size: N = 49
CHEMORAD-TRIAL
• Inclusie-criteria:
 cT3-4 en/of N+ blaascarcinoom
 Geschikt voor cisplatin- of carboplatin bevattende
combinatie chemotherapie en chirurgie
• Exclusie-criteria:
 Afstands metastasen (M+)
 Ernstige blaasklachten (indicatie voor cystectomie)
 Persisterende hydronefrose na chemotherapie
 Eerdere radiotherapie op bekken regio
Stadiering
• LN-status:
 CT-abdomen en/of FDG/PET-CT (evt cytologische
punctie)
• Respons-evaluatie na NIC:
 Na 2 kuren chemotherapie
 CT-abdomen en/of FDG/PET-CT
 RECIST 1.0
Behandelmodaliteiten (I)
• Neoadjuvant/Inductie Chemotherapie (NIC):
• 4 kuren in totaal
Gem/Cis
MVAC of HD-MVAC
• Indien ernstige toxiciteit:
Switch naar Gem/Carbo
Behandelmodaliteiten (II)
Chirurgie  ePLND
Behandelmodaliteiten (III)
Chemoradiatie
• Adaptive radiotherapy (plan of the day):
 Dosis van 46 Gy in 23 fracties op de blaas
 Dosis van 59.8 Gy op het GTV
Flowchart
Uitkomstmaten
• Primary outcome measure:
 Bladder-preservation rate (2 years)
• Secondary outcome measures:
 Recurrence rates (local and distant)
 Toxicity rates following induction chemotherapy
 Complication rates following ePLND
 Toxicity rates following chemoradiation
 Quality of Life (EuroQol EQ-5D-3L; SF-12)
 Disease specific survival
 Recurrence free survival
Follow-up schema
Geïnteresseerde centra
binnen DUOS
?
Discussie