Transcript Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand.

Enfermedad Celíaca:
Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
Bioq. Romina Guevara
Residente de Inmunología
Unidad de Inmunología
Htal.G.A.Carlos G.Durand
Enfermedad Celíaca
Definición
Enfermedad Autoinmune
Es una enteropatía inflamatoria crónica que
afecta a niños y adultos genéticamente
predispuestos, desencadenada por la ingesta
de alimentos que contienen gluten, presente
en el trigo, cebada, centeno y avena.
Epidemiología
 Distribución bimodal: en los primeros años
de vida y en la 4ta o 5ta década
 Relación mujer: hombre  2:1
 Subdiagnóstico  7 enfermos celíacos no
diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco
Prevalencia
*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).
Etiología
Gatillo
Trigo
gliadina, glutenina
Cebada
hordeina
Centeno
secalina
Avena
avenina
Huésped
Genes HLA
DQ2/DQ8
Genes no HLA
CTLA-4
Drogas
IFN α
Infecciones intestinales
bacteria, virus
Prácticas alimentarias
en la infancia
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
Factores Ambientales
Gluten
 Representa el 80% de las proteinas del trigo
 Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas
 Alto contenido de
Glutamina
(30%)
Prolina
(15%)
Tóxicos
Germinación de
semillas
Resistencia a la
degradación
enzimática
 Contiene fragmentos
Inmunogénicos
Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93
Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.
Espectro de la EC
 Forma Clásica (típica):
Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos
 Forma Atípica (subclínica):
Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos
extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes
 Forma Silente (asintomática):
Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva
EC Clásica
Signos y Síntomas










Distensión abdominal
Dolor abdominal
Anorexia
Diarrea
Flatulencia
Esteatorrea
Vómitos
Pérdida de peso
Retraso en el crecimiento
Astenia
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
EC Atípica
Signos y Síntomas
 Anemia (deficiencia de
hierro, fólico)
 Alopecia
 Aftas
 Reflujo esofágico
 Esteatosis hepática
 Constipación
 Dolor abdominal recurrente
 Hipertransaminasemia
 Obesidad
 Artritis
 Baja estatura
 Fatiga crónica
 Cambios en el
comportamiento
 Ataxia cerebelar
 Epilepsia
 Neuropatía periférica
 Infertilidad, abortos
recurrentes
 Osteoporosis/
Osteopenia
 Hipoplasia del esmalte
dental
 Dermatitis herpetiforme
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
EC Atípica
Signos y Síntomas
 Anemia (deficiencia de
hierro, fólico)
 Alopecia
 Aftas
 Reflujo esofágico
 Esteatosis hepática
 Constipación
 Dolor abdominal recurrente
 Hipertransaminasemia
 Obesidad
 Artritis
 Baja estatura
 Fatiga crónica
 Cambios en el
comportamiento
 Ataxia cerebelar
 Epilepsia
 Neuropatía periférica
 Infertilidad, abortos
recurrentes
 Osteoporosis/
Osteopenia
 Hipoplasia del esmalte
dental
 Dermatitis herpetiforme
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Diagnóstico
 Anamnesis y examen clínico
 Estudio serológico de autoAcs:
• Ac anti-gliadina (AGA)
• Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP)
• Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG)
• Ac anti-endomisio (EmA)
 Histología:
• Biopsia de duodeno >> “gold standard” para el dx de EC
• Endoscopía digestiva alta con toma de muestras biópsicas
en la 2ª porción del duodeno distal
• Signos endoscópicos: NO son patognomónicos
• Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos
 Respuesta positiva a la DLG
Otras causas de atrofia
vellositaria








Enteropatía autoinmune
Esprue tropical
Giardiasis
Enteropatía VIH
Sobrecrecimiento bacteriano
Enfermedad de Crohn
Inmunodeficiencia Común Variable
Intolerancia a la leche de vaca
Atrofia Vellositaria
*Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.
Marcadores serológicos
* Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.
Asociaciones














Diabetes Tipo I
Tiroiditis Autoinmune
Enfermedad de Addison
Hepatitis Autoinmune
Enfermedad de Behçet
Dermatomiositis
Miastenia Gravis
Cirrosis Biliar Primaria
Colangitis Esclerosante Primaria
Psoriasis
Síndrome de Sjögren
Vitiligo
Miocarditis Autoinmune
Deficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Asociaciones














Diabetes Tipo I
Tiroiditis Autoinmune
Enfermedad de Addison
Hepatitis Autoinmune
Enfermedad de Behçet
Dermatomiositis
Miastenia Gravis
Cirrosis Biliar Primaria
Colangitis Esclerosante Primaria
Psoriasis
Síndrome de Sjögren
Vitiligo
Miocarditis Autoinmune
Deficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.
Riesgo neoplásico
 Linfoma de intestino delgado
 Adenocarcinoma de intestino delgado
 Carcinoma de esófago
 Yeyunitis ulcerosa
 Linfoma T asociado a enteropatía
Tratamiento
Dieta Libre de Gluten
Carnes
Pescados
Leche
Verduras
Frutas
Etiología
Gatillo
Trigo
gliadina, glutenina
Cebada
hordeina
Centeno
secalina
Avena
avenina
Huésped
Genes HLA
DQ2/DQ8
Genes no HLA
CTLA-4
Drogas
IFN α
Infecciones intestinales
bacteria, virus
Prácticas alimentarias
en la infancia
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH o HLA)
Características:
 Poligenismo (nº de genes)
 Polimorfismo (diferente secuencia interindividual)
 Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno)
 Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes
de uno y otro progenitor)
HLA Clase II
Se expresa en:
Linfocitos B
CPA
Linfocitos T activados
Vía exógena o endocítica
Alelos del HLA-DQ
HLA- DQB1
HLA Allele
HLA Allele
HLA Allele
DQB1*05:01
DQB1*03:13
DQB1*06:13
DQA1*01:01:01
DQA1*04:01:02
DQB1*05:02
DQB1*03:14
DQB1*06:14
DQA1*01:01:02
DQA1*04:02
DQB1*05:03
DQB1*03:15
DQB1*06:15
DQA1*01:02:01:01
DQA1*04:03N
DQB1*05:04
DQB1*03:16
DQB1*06:16
DQA1*01:02:01:03
DQA1*04:04
DQB1*05:05
DQB1*03:17
DQB1*06:17
DQA1*01:02:01:04
DQA1*05:01:01:01
DQB1*02:01
DQB1*03:18
DQB1*06:18
DQA1*01:02:02
DQA1*05:01:01:02
DQB1*02:02
DQB1*03:19
DQB1*06:19
DQA1*01:02:03
DQA1*05:01:02
DQB1*02:03
DQB1*03:20
DQB1*06:20
DQA1*01:02:04
DQA1*05:02
DQB1*02:04
DQB1*04:01
DQB1*06:21
DQA1*01:03:01:01
DQA1*05:03
DQB1*02:05
DQB1*04:02
DQB1*06:22
DQA1*01:03:01:02
DQA1*05:04
DQB1*03:01
DQB1*06:01
DQB1*06:23
DQA1*01:04:01:01
DQA1*05:05:01:01
DQB1*03:02
DQB1*06:02
DQB1*06:24
DQA1*01:04:01:02
DQA1*05:05:01:02
DQB1*03:03
DQB1*06:03
DQB1*06:25
DQA1*01:04:02
DQA1*05:05:01:03
DQB1*03:04
DQB1*06:04
DQB1*06:26
N
DQA1*01:05
DQA1*05:06
DQA1*01:06
DQA1*05:07
DQB1*03:05
DQB1*06:05
DQB1*06:27
DQA1*01:07
DQA1*05:08
DQB1*03:06
DQB1*06:06
DQB1*06:28
DQA1*02:01
DQA1*05:09
DQB1*03:07
DQB1*06:07
DQB1*06:29
DQA1*03:01:01
DQA1*05:10
DQB1*03:08
DQB1*06:08
DQB1*06:30
DQA1*03:02
DQA1*05:11
DQB1*03:09
DQB1*06:09
DQB1*06:31
DQA1*03:03
DQA1*06:01:01
DQB1*03:10
DQB1*06:10
DQB1*06:32
DQA1*04:01:01
DQA1*06:01:02
DQB1*03:11
DQB1*06:11
DQB1*06:33
DQB1*03:12
DQB1*06:12
* http://hla.alleles.org/alleles/class2.html
HLA Allele
HLA Allele
DQA1*06:02
HLA- DQA1
Predisposición genética
β1*0201
HLA
α1*0501
Asociado
(95% ptes)
HLA-DQ2.5
β1*0202
HLA-DQ2
α1*0201
No asociado
HLA-DQ
HLA-DQ2.2
HLA-DQ8
β1*0302
α1*0301
Asociado
(5% ptes)
Predisposición genética
HLA
30–40% de individuos sanos portan
los alelos DQ2.5 y DQ8
Sólo 3% va a desarrollar EC
HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC
Predisposición genética
HLA
0301
HLA DQ 2.5
0501
DQ 2.2
1
α1*0501
β1*0201
DQ 7
0202
0201
DQ 2.5
trans
DQ 2.5
cis
0201
0501
2
DQ 2.2
DQ 2.5
0202
0201
Otro DQ
0501
DQ 2.5
0201
DQ 2.5
Transglutaminasa
* Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.
Predisposición genética
HLA
HLA-DQ2.5
β1*0201
α1*0501
Amplio repertorio
de péptidos de
gluten.
Alta afinidad.
HLA-DQ2.2
β1*0202
α1*0201
Escasos péptidos
de gluten.
Carecen de
prolina en la
posición 3.
HLA-DQ8
β1*0302
α1*0301
Péptido de gluten
deamidado dos
veces y pobre en
prolina.
Predisposición genética
HLA
El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la
eficiencia de la presentación de péptidos de gluten
a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una
respuesta inmune.
Susceptibilidad a la enfermedad
Predisposición genética
HLA
Genotipo DQ
Susceptibilidad
DQ 2.5 cis homocigota
Alta
DQ 2.5 / DQ 2.2
Alta
DQ 2.5 heterocigota cis
Moderada
DQ 2.5 heterocigota trans
Moderada
DQ 2.2 / Otro
DQ 8
Nula
Moderada
*Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.
Umbral de EC
* Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.
Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
Exclusión de
Enfermedad Celíaca
 En familiares de primer grado
 En pacientes que comenzaron DLG sin indicación
 En pacientes con diagnóstico no concluyente
VPN ~ 100 %
No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!
Tipificación del HLA DQ
PCR - SSO
Caso
Clínico
Caso Clínico
43
40
Síntomas GI
 Distensión abdominal
 Heces desligada en forma periódica
 Úlceras orales
 Hígado graso
 Intolerancia a salsas y helados
Síntomas extraintestinales
 Caída de pelo
 Pérdida de peso durante la niñez
17
Síntomas GI
 Úlceras orales
 Dolor periódico abdominal
no vinculado a alimentos
Síntomas extraintestinales
 Caída de pelo
Síntomas extraintestinales
 Antecedente de aborto
 Anemia no tipificada
 Caída de pelo
 Debilidad en uñas
15
Sin síntomas
8
Síntomas GI
 Diarrea
 Pérdida de peso, pero sin
pérdida de talla
 Desnutrición moderada
 Mejoría de los síntomas con DLG
Síntomas extraintestinales
 Caída de pelo
 Problemas con esmalte dental
Caso Clínico
43
DLG
+
Biopsia
-
40
Síntomas GI típicos
Síntomas atípicos
AC: Negativos
IgA: 258 (N)
AC: Negativos
IgA: 291 (N)
HLA-DQ 2.5
HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2
HLA-DQ 5
Evaluación serológica
c/ 5 años
Evaluación serológica
c/ 2 años
17
Síntomas atípicos e inesp.
15
8
Sin síntomas
Síntomas GI típicos
AC: Negativos
IgA: 291 (N)
AC: Negativos
IgA: 209 (N)
AC: Positivos
IgA: 250 (N)
Biopsia Marsh 4A
HLA-DQ 2.2
HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.5
HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2
HLA-DQ 2.5
Evaluación serológica
c/ 5 años
Evaluación serológica
c/ 2 años
DLG
Caso Hipotético
43
HLA-DQ 2.5
HLA-DQ 5
X
HLA-DQ 5
HLA-DQ 5
Exclusión de
EC
40
HLA-DQ 2.2
HLA-DQ 5
8
HLA-DQ 2.2
HLA-DQ 2.5
Enfermedad Celíaca
Conclusiones
 Es una enfermedad altamente prevalente, con una
presentación clínica muy heterogénea, que continúa
subdiagnosticada.
 Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA
DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se
desarrolle la enfermedad.
 La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la
enfermedad, pero no están incluidos dentro de los
criterios diagnósticos.
Bibliografía
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Molecular Immunology, 2011; 8:103–109.
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Volta U, Villanacci V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cellular & Molecular Immunology, 2011;8: 96–102.
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Selimoglu MA, Karabiber H. Celiac Disease Prevention and Treatment. J Clin Gastroenterol, 2010; 44(1):4–8.
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Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessì M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases
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Green PHR, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,
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Margaritte-Jeannin P. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European
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Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ Typing in the Diagnosis of Celiac Disease. The American Journal of
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Vargas Pérez ML, Melero Ruiz J, Fernández JJ, de Mera C, González Roiz, I, Fernández C, Romero Albillos A. Marcadores
serológicos y genéticos en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. An Pediatr (Barc) 2005;62(5):412-9.
Godfrey JD. Morbidity and Mortality Among Older Individuals With Undiagnosed Celiac Disease. Gastroenterology,
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coeliac disease. Clinical and Experimental Immunology, 2008;153:162–173.
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van Heel DA, Greco L, Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,
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Louka AS, Sollid LM. HLA in coeliac disease: Unravelling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens,
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in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. PNAS,
2003;100(21):12390–12395.
Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad
Htal. G. A. Carlos G. Durand
Muchas gracias!!