Transcript Safety Health and Environmental

Containment в фармацевтической промышленности
Glatt Symposium
Moskau 12.10.2005
Bernd Kreyer
Glatt Ingenieurtechnik GmbH
Мы устанавливаем стандарты
Содержание

Основные положения

Уровень OEL

Как определяются OEL- ы?

Рекомендуемые защитные мероприятия

Подтверждение защитных мероприятий

Чистка установок

Аттестация / валидация установок

Идентификация критических процессов

Противоаварийная оболочка

Философия шлюзов и смены верхней одежды

Critical Utilities

Стратегия дизайна

Case Study: R&D лаборатория Layout для Containment 10 µг/м3
Основные положения
Различные требования к планированию и исполнению:

Centers of Excellenze: Монопроизводство для больших количеств
Максимальная производительность
 Максимальная защита персонала
 По возможности без персональных средств защиты


Многоцелевое назначение: широкий спектр для малых и больших
количеств






Максимальная производительность
Максимальная защита продукта
Максимальная гибкость
Максимальная защита персон
По возможности без персональных средств защиты
R&D: широкий спектр для самых малых количеств и незнакомых
продуктов
Максимальная гибкость
 Максимальная защита персон
 По возможности без персональных средств защиты

Как определяются OEL- ы?

Как должна проходить коммуникация, чтобы учитывались
требования отдельных дисциплин?
Токсиколог

Фармаколог
Фармаколог  Пользователь/ Техника

Для больших производителей фармакологической продукции


Есть в наличии собственные интердисциплинарные группы
Для малых производителей фармакологической продукции

Очень важна техническая поддержка со стороны поставщиков
напр. Glatt
Как определяются OEL- ы?

Риск определяет не токсиколог

Определение риска с помощью процесса:
Пользователь вместе с другими отдельными дисциплинами
(токсикология, безопасность труда)
пользователь
ведомство
SHE
Зависимость от количества
Launch Plant
токсикология
фактор*
разработка
Приспособление
фактор
фактор*
фактор*
производство
техника
фактор*:
Повышенные требования-> факторы безопасности
Идеальный случай:
вовлечение производства и техники для определения OEL!
Как определяются OEL- ы?
Дальнейшие важные факторы (кроме OEL) для определения
мероприятий усиления безопасности

Физико-химические данные для толкования процесс + установка
=> «Обязательны» для моно установок

Количество
при малых количествах в масштабах лаборатории, риска меньше
напр. 3 г вещества / 1 г потеря
чем при больших количествах
напр. 100 kг / 1 кг потеря

Технический риск процесса => безопасность установки /
окружающая среда
Как определяются OEL- ы?
Выбор другой формы подачи, без критических шагов в процессе
с выработкой пыли, может так же являться мероприятием,
способствующим усилению безопасности.

Возможность влияния относительно мала, потому что способ
подачи в основном устанавливается маркетингом.
Возможным инструментом воздействия могут стать отзывы
пациентов например в больницах

Glatt является полноценным партнером при разработке
других форм подачи
Как определяются OEL- ы?
Что такое вещество HWS (high potent)?
Определение HWS = Высокоэффективная субстанция

Понятие HWS произросло «исторически»  по мере
оказания влияния на людей и на окружающую среду

Закон о химических веществах не предусматривает
определения HWS
(из-за количественного порога 100 kг)

Предписание об опасных веществах

Отклонение OEL по отношению к (высокой) градации в
сравнении с HWS с точки зрения соответствия чистки
(разница между действующими веществами отсутствует)
HWS является только предметным словом
Рекомендуемые защитные мероприятия
Инструкция М 057, правсоюз химической промышленности,
„безопасное применение опасных веществ в хим-промышленности “
Пример продукта:
для алкилированных
цитостатических средсв
Циклофосфамид
 Ифосфамид

Значений MKР нет
Ограничение системы с
помощью барьеров
MKР = Максимальная
концентрация на рабочем месте
G4 действительно для
веществ с большим
потенциалом опасности
Вывод:
Эти цитостатики
соответствуют G4, следует
OEL: < 1 µg/m3
воздуха для дыхания
Вытяжка с
Ограничение системы за
счет потоков воздуха
Вытяжка с
Вытяжка с горизонтальным
отсасыванием
Локальное отсасывание
Рекомендуемые защитные мероприятия
Пример

OEL 5 <0,1 µg/m³
(без ручного управления, роботы, автоматизация)

OEL 4 0,1-10 µg/m³
(Containment)

OEL 3 10-100 µg/m³
(частичный-Containment + вентиляционная техника +
SOP‘s)

OEL 2 100-1000 µg/m³
(традиционный)

OEL 1 >1000 µg/m³

Высокие «изначальные стандарты» предприятий

«Для постоянных операционных процессов не требуется
комплектного костюма»
Подтверждение защитных мероприятий
Рабочая область анализ/ оценка опасности
Анализ опасности
 Замер на рабочем месте- идеально было бы „Lab on Chip“

Где?





Замер на человеке
Замер в помещении
Точечный замер
Тест затёром
Помещение для
тестирования
 для инжиниринга
разработок
 для определения
тестовых методов
Как?





Счетчик частиц
(только чистое
помещение)
проблемы:
частички оператора
Тест затёромпроблема
Дискретизатор
(соотнесен с телом
человека)
Зарядка фильтра
Тест HPLC
Что?
Референцное
субстанция
 Симультация
«Worst Case»
 Действительная
субстанция
 сопровождающая
производство

Подтверждение защитной функции является более задачей
производственной промышленности, чем инженернотехнических компаний
Чистка установок
Есть ли необходимость в Dedicated Equipment?

Для API не возможно, потому что промежуточными ступенями могут являться уже другие
высокоэффективные группы веществ.

FDA: для специфических HWS (напр. цитостатики) требуются dedicated facilities
отдельно от нормального производства
(можно прочитать в ISPE Guideline „Bulk pharmaceuticals“ + ICH Q7A „API´s“)

Ведомства называют HWS по разному (FDA, EMEA, и.т.д). Ведомства не
остановились на четком определении.

Важно ли это для R&D Facility?
(пока что проблему „quick and dirty“ можно решить с помощью серии продуктов:
HWS-тестовое вещество-HWS, потому что это все еще соответствует
требованиям закона)
Благодаря ведомствам, тенденция Dedicated Facility/Equipment
придерживается GMP.
В рамках D/CH фарм.индустрии к этой необходимости относятся иначе.
Предложение: работа органов ISPE с целью предотвращения использования
Dedicated Equipment при применении составляющих HWS
Результат:ISPE D/CH  ISPE USA  FDA
Чистка установок

CIP-Чистка: как определяется успех?
Возможные критерии для подтверждения успеха:
Дневная доза,
 10 ppm правило в Final Rinse


Контроль успеха:
Многие вещества в малой концентрации не возможно замерять
«мы не можем доказать, что мы чисты, но и доказать, что мы не
чисты так же не возможно»
Тема  Cross-Contamination

До сих пор: не возможно определить предельные значения

Цель: Предложение, применяя ISPE
Эффективная / дневная доза в последующем продукте не
достигается
 Обеднение на мин. 3 log
 Должна быть возможность подтверждения и замера
 Прагматически: визуальный контроль, как правило точнее чем
все способы замеров

Чистка установок
Как можно очистить установку HWS?


Как обращаться с оборудованием, которое нельзя чистить
водой, или как обращаться с водо-растворимыми
веществами?

По возможности Disposal (напр.: фильтры Save Change,
мембраны)

Легко очищаемый дизайн

Очищение растворителями (проблема взрывозащита)
Инактивация

Всегда имеет КПД (< 100% )

Можно сравнить с разжижением при „WIP down“

Должно быть утверждено как чистка
Аттестация / утверждение установок
GMP
Рабочая безопасность
Квалификация
 валидация
 Анализ риска


Установка с точки зрения тех. безопасности
Оценка риска
 HAZOP




RA
Формат не предписан
Точность изучения не предписана
Должна присутствовать систематичность
Концепт
Оценка риска
DQ
…
…
…
PQ
RA
DQ
BE
HAZOP
VMP
DE
Реализация
GA
Оценка опасности
• Безопасность приборов
• Предписания тех.
безопасности
Аттестация / валидация установок
Как аттестуется и допускается Containment?

Следует ли проводить GMP и анализ риска на рабочем месте
совместно?

GMP основывается на интернациональных предписаниях

Охрана труда основывается в основном на национальных или
региональных предписаниях

Стратегия инспектирования разделяется на GMP и охрану труда

Сокращенное GMP - Документация

Меньше область действия для инспектора GMP

Аттестация не является основополагающим понятием для
рассмотрения установки с точки зрения техники безопасности
Идентификация критических процессов
Взвешивание Помол/компактировка
Coating
Грануляция
Упаковка
Выпресовывание
таблеток
Чистка
Containment
Containment
Containment
Containment
(помещение +
вентиляция)
(помещение, вентиляция
Equipment в изоляторе)
(Equipment +
помещение + вентиляция)
Философия шлюзов и смены верхней одежды
Планировщик, пользователь и
ответственный за технику
безопасности должны
разработать стратегию для:

Одевание перед
производством (Gowning)

Раздевание после
производства (De-Gowning)

Дезактивация персонала в
случае негерметичности
(worst case Szenario)

Дезактивация материала напр.
одежды, перенос эквипмента
(напр. Очистка в
дезвакционном шлюзе)
Философия шлюзов и смены верхней одежды
“Single Corridor”
Производственн
ое помещение
Производственн Производствен
ое помещение ное помещение
MAL
Белый коридор
Gown
Down
Производственн
ое помещение
Производствен
ное помещение
PAL
Gown
Down
Производственн
ое помещение
PAL
Umkleide- und Schleusen-Philosophie
“Single Corridor”
Белый коридор
PAL
PAL
Gown
Down
MAL
MAL
Gown
Down
Производственное помещение
Тип I
Gown
Down
MAL
PAL
Производственное
помещение
Производственное
помещение
Тип II
Тип III
Umkleide- und Schleusen-Philosophie
“Double Corridor”
Белый коридор
Белый коридор
MAL
MAL
PAL
PAL
Deko
Gown
Down
Коридор серый
MAL
PAL
Коридор серый
Дезактивация
MAL
Производственное
помещение
Дезактивация
Производственное
помещение
Critical Utilities
Что такое Critical Utilities?
Critical Utilities это все
технические средства и
устройства обеспечения,
которые непосредственно
относятся к производственному
процессу, как напр. :

Помещение
(Стены, потолки, полы)

Система вентиляции

Отчистка от пыли

Водосток очистительных систем
Critical Utilities
Техника кондиционирования и вентиляции - философия

Концепт давления в помещении
(Загрязнение должно оставаться в помещении)

Система вентиляции оснащена надежной функцией безопасности на
случай загрязнения помещения и окружающей среды.

Рекомендуемый воздухообмен для твердых форм при закрытых
процессах (~12/ч)

Рекомендуемый воздухообмен для твердых форм при критических
процессах (>12/ч)

100% свежий воздух / часть циркуляционного воздуха, философия
системы

Monitoring атмосферного давления в помещении с помощью
контрольной системы GLT
Critical Utilities
Концепт давления “Single Corridor”
++
+
MAL
+
PAL
0
Gown
Down
Коридор белый
++
+
PAL
+
MAL
0
Gown
Down
0
Gown
+
Down
MAL
PAL
-
-
Производственное помещение
Производственное
помещение
Производственное
помещение
Tип II
Тип III
Тип I
-
Critical Utilities
Техника кондиционирования и
вентиляции
- Философия –

Конечные фильтры HEPA для
отходящего/входящего воздуха

Философия «Safe Change» для
фильтров HEPA с заменой фильтров
в производственном помещении

Если «Save Change» предусмотрен,
следует считаться с большей
трудоемкостью и затратами
площадей
(~ 30% производственная область /
70% техническая область)
Critical Utilities
Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении
Турбулентный
Ламинарный
горизонтальный
Ламинарный
вертикальный
Critical Utilities
Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении




Влажность и давление в помещении (по GMP)
Для поддержки потока воздуха требуется дополнительно система Laminar
Flow с горизонтальным или вертикальным потоком
Воздух исходящий из центральной вентиляции следует использовать для
поддержания температуры
Laminar Air Flow как мероприятие способствующее безопасности персон –
поток воздуха по персоналу и эквипменту в сторону вытяжки
отработанного воздуха
занавес
Laminar Flow
Фильтрующая единица
HEPA с Save Change
Циркуляция воздуха
Вентилятор
Critical Utilities
Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении

Взвешивание под Laminar Flow
Critical Utilities
Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении






Очистка от пыли необходима для многих ступеней производства и для
очистительных работ
Пыль необходимо держать в замкнутой системе
Фильтры HEPA являются обязательной составной частью
Предусмотреть отдельные помещения для установки центральных
пылеочистителей
При центральном пылеочищении, трубопроводы являются проблемой, они
должны быть по возможности короткими (Возможность очещения)
Нецентральный пылеочиститель
Очистка машин с помощью фильтров HEPA
и приспособления «Save Change»
Critical Utilities
Удаление отработанной воды






Установки WIP требуют системы
снабжения и удаления отходов
Сепарация
высококонтаминированной ринзы
1st и низкоконтаминированной
Ринзы 2nd
Сбор контаминированной
отработанной воды
(Возможность выпаривания для
удаления отходов)
Огнетушительные установки
должны быть оснащены
накопителями для отработанной
огнетушительной воды
Следует выделить место для
скопления отработанной воды
Необходимо предоставить
свободное место для системы WIP
Стратегия дизайна

Привлечение соответствующего отдела в ранней стадии
проекта:

SHE - Safety Health and Environmental
 Quality Control – QC
 Quality Assurance – QA

Четкие указания на тему:
Защита персонала
 Технологии процессов
 OEL Level (Operator Exposure Level)



STEL Level (Short Time Exposure Level)
Разработка указаний с учетом рисков для:

Здание, вентиляция и т.д.
Стратегия дизайна

Повышенные расходы предполагаются для:
Производственный Equipment
 Здание и Critical Utilities
 Инжиниринг, аттестация, утверждение


Повышенные эксплуатационные расходы предполагаются на:
Чистка (Вода, время для чистки)
 Обучение персонала


Заказчик
Своевременное подключение поставщиков (напр. Поставщик
изоляторов)
 Уменьшение количества поставщиков и пунктов пересечения,
поставляемых ими материалов
 Достаточное кол-во персонала для обслуживания техники, для
соблюдения техники безопасности и квалификация заказчика

Case Study: R&D Labor Layout для Containment 10 µg/m3
Containment в фармацевтической промышленности
Glatt Symposium
Moskau 12.10.2005
Bernd Kreyer
Glatt Ingenieurtechnik GmbH
Мы устанавливаем стандарты