Transcript Stratégie d`allègement Bi et Monothérapie

Monothérapies d’IP boosté
Résultats des principaux essais
Dr Jade GHOSN
Service de Médecine Interne & Maladies Infectieuses
CHU Bicêtre
Monothérapie d’IP/r en
maintenance chez des patients
pré-traités en succès virologique
Traitement de maintenance par
IDV/r en monothérapie
• Étude pilote chez 12 patients ayant une charge
virale < 50 copies sous IDV/r + 2 INTI et n’ayant
pas présenté d’échec virologique documenté
• Dose IDV adaptée pour obtenir une Cmin entre
500 et 2000 ng/ml (400 bid: 1; 600 bid: 4; 800 bid: 7)
• Critère de jugement principal = Échec
1 CV > 400 cp/ml ou
3 CV successives supérieures à 200 cp/ml
• 4 patients ont développé une néphrotoxicité
• Maintien de l’indétectabilité (50 cps ) à S48
• Pas de modification sur DEXA à S48
Kahlert et al AIDS 2004
Essai ACTG 5201 : Traitement de
maintenance par ATV/r en monothérapie
• Étude pilote prospective ouverte non randomisée
• Critères d’inclusion
– Patient en 1ère ligne thérapeutique (2 INTI + 1 IP/r)
– CD4 > 250 /mm3
– Charge virale < 50 copies /ml depuis 48 semaines
• Objectif principal : évaluer le risque
d’échappement virologique ( 2 charges virales
successives > 200 copies/ml) sur 24 semaines
Swindells et al JAMA 2006
Résultats
• 36 patients inclus dans l’essai
• Succès à S24 : 33 patients / 36
• Parmi les 33 patients en succès de la stratégie
– Absence de patients avec 2 mesures successives
supérieures à 50 copies /ml
• Mesure de la charge virale dans le sperme (n=8)
– CV < seuil de détection pour les 8 patients
Swindells et al JAMA 2006
OK-04: traitement de maintenance
par Kalétra® versus 2 INTI + Kalétra ®

CV <50 c/ml depuis
> 6 mois
 Pas d'ATCD d'échec
virologique sous IP
 Sous LPV/r + 2 INTI
depuis > 1 mois
LPV/r SGC 400/100 mg x2/j
(groupe OK)
(n = 100)
96 semaines
LPV/r SGC 400/100 mg x2/j
+ 2 INTI (groupe Tri)
(n = 100)
Suivi : sélection, J0, S4, S12, puis toutes les 12 semaines jusqu'à S96
• Critère de jugement principal : absence d'échec à S48
• Définition de l'échec :
– 2 CV > 500 c/ml espacées de 2 semaines (sans re-négativation de la
CV après ré-induction avec 2 INTI dans le groupe OK), OU
– Modification du traitement alloué pour autre chose qu'une réinduction, OU
– Arrêt de traitement, OU
Arribas J., IAC 2006
– Perdu de vue
Résultats
CV < 50 cp/ml (ITT)
100
89,8 %
85,0 %
90
80
Patients (%)
70
60
50
40
30
OK (n = 100)
20
TRI (n = 98)
10
0
0
4
12
24
36
48
Semaines
Arribas J., IAC 2006
Échecs virologiques: résistance
• Test génotypique de résistance chez tous
les patients avec une CV > 500 c/ml, blips
> 500 c/ml inclus
OK
(n = 100)
Tri
(n = 98)
11 (11 %)
4 (4 %)
Souches avec
mutations primaires IP
2
[10F, 46I, 82A/V]
[54V, 77I, 82A]
1
[54V, 63P, 71V, 82A]
Souches sans
mutations primaires IP
9
3
n
Arribas J., IAC 2006
Stratégie Induction - Maintenance
Essai M 03-613
• Schéma de l'essai : essai randomisé 2:1
LPV/r SGC
400/100 mg x2/j
+ AZT/3TC
(n=104)
LPV/r SGC 400/100 mg x2/j
LPV/r SGC 400/100 mg x2/J +
AZT/3TC
96 semaines
Sélection
Patients naïfs
CV > 1 000 c/ml
 CD4
Pas de résistance documentée
EFV 600 mg QD
+ AZT/3TC (n=51)
Dans le groupe LPV/r, les patients ayant une CV < 50 c/ml
à 3 reprises entre M3 et M11 arrêtent AZT/3TC et restent
sous monothérapie de LPV/r. Les sujets ne remplissant pas
ces critères restent sous LPV/r + AZT/3TC
• Critère principal : CV < 50 c/ml à S96
• Analyse en ITT, échec virologique avant S96
(CV > 50 c/ml à 2 reprises, considéré comme échec)
Cameron W., IAC 2006
Résultats: AZT/3TC + KLT puis KLT
versus AZT/3TC + EFV
Critère principal: CV < 50 cp/ml (ITT)
100 %
p = 0,23*
CV < 50 c/ml
80 %
61 % *
60 %
50 % *
40 %
LPV/r
EFV
20 %
0%
0
16
32
48
Semaines
64
80
96
Cameron W., IAC 2006
Détection de mutations de
résistance
LPV/r
Génotype
résultats
disponibles
15
EFV
Génotype
résultats
disponibles
5
mutation IP
3 / 15
(20%)*
mutation
INNTI
1/5
(20%)
M184V
2 / 15
(13%)
M184V
1/5
(20%)
* 2 sujets sous monothérapie, et 1 sujet sous triple association
Monothérapie d’IP/r
en initiation de traitement
Monothérapie par Kalétra® en 1ère ligne:
essai MONARK
• Schéma de l'essai : essai randomisé ouvert
LPV/r SGC 400/100 mg
X 2/j, n = 83
96 semaines
Sélection
Critères d'inclusion
─ Patients naïfs
─ CV < 100 000 c/ml
─ CD4 > 100/mm3
LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3TC 300/150 mg
X 2/j, n = 53
S 24
S 48
• Critère de jugement principal
– % patients avec CV < 400 c/ml à S24 ET < 50 c/ml à S48
Delfraissy JF., IAC 2006
MONARK:
résultats sur le critère principal de jugement
ITT, données manquantes = échec
LPV/r
LPVr/AZT/3TC
83
53
(1) CV < 400 c/ml à S24
65/82 (79 %)
41/53 (77 %)
0,83
(2) CV < 50 c/ml à S48
58/82 (71 %)
40/53 (75 %)
0,69
Critère principal : (1) ET (2)
53/81 (65 %)
40/53 (75 %)
0,25
LPV/r
LPVr/AZT/3TC
p
83
53
(1) CV < 400 c/ml à S24
65/73 (89 %)
41/42 (98 %)
0,15
(2) CV < 50 c/ml à S48
56/67 (84 %)
40/41 (98 %)
0,03
Critère principal : (1) ET (2)
53/66 (80 %)
40/41 (98 %)
0,02
n
Sous traitement (CV disponible)
n
p
Delfraissy JF., IAC 2006
MONARK: Étude des mutations de résistance
• Etude des mutations de résistance, réalisée
– au moment de l'échec virologique (CV > 500 c/ml
après un nadir < 400 c/ml)
– ou à la demande du clinicien investigateur
LPV/r LPV/r + AZT/3TC
(n = 83)
(n = 53)
Patients justifiant d'un test de résistance
Résultats disponibles
Patients avec mutation de résistance IP
Patients avec mutation de résistance AZT
Patients avec mutation de résistance 3TC
21 (25 %)
3 (6 %)
21
3
2/21
0/21
0/21
0/3
0/3
1/3
Delfraissy JF., IAC 2006
Résistance: Patient 311 (LPV/r)
Plasma HIV-1 RNA (log10 c/mL)
Screen
PRO: L10I/L L63P A71A/T
RT: none
LPV IC50 1.49 fold
6
LPV/r
PRO: L10F/L L63P V82A/V
RT: none
LPV IC50 1.13 fold
5
4
PRO: L10F/L L63P V82A/V
RT: none
3
(400 c/mL)
2
(50 c/mL)
1
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
Week
Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 7183
Wk 24 : 10162
MONARK
Wk 48 : 6545
Wk 72 : 4594
Norton, IDRW 2006
Résistance: Patient 903 (LPV/r)
Plasma HIV-1 RNA (log10 c/mL)
Screen
6
5
4
PRO: L63P/S V77I
RT: none
LPV IC50 1.17 fold
LPV/r
PRO: M46I/M L63P/S V77I
RT: none
LPV IC50 1.46 fold
LPV/r + AZT/3TC
PRO: M46I/M L63P V77I
RT: none
PRO: M46I L63P V77I
RT: none
3
(400 c/mL)
2
1
(50 c/mL)
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96
Week
MONARK
Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 4734
Wk 24 : 4305
Wk 48 : 4004
Norton, IDRW 2006
Résistance Patient 5102
(LPV/r + AZT/3TC)
PRO: L33I L63P A71T
RT: none
Plasma HIV-1 RNA (log10 c/mL)
Screen
LPV/r + AZT/3TC
6
LPV/r + AZT + ddI
PRO: L33I A71T
RT: M184V
5
4
PRO: L33I L63P A71T
RT: none
3
(400 c/mL)
2
(50 c/mL)
1
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
Week
Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : <75
Wk 24 : <75
36
40
44
48
MONARK
Retest : 1625
Wk 48 : <75
Norton, IDRW 2006
Monothérapie d’IP/r:
Conclusions (1)
• Chez les patients en succès virologique:
- Maintien de l’indétectabilité dans la majorité des cas
- Fréquence plus élevée de virémie entre 50 et 500 copies/ml
dans le groupe monothérapie
- Pas de risque plus élevé de sélection de mutants résistants
dans les études avec LPV/r
- Les échappements virologiques peuvent être facilement et
rapidement contrôlés par la réintroduction de 2 INTIs
- Beaucoup de données avec LPV/r:
extrapolables à la classe des IP?
- Barrière génétique en monothérapie?
- Concentration cible?
- Réservoirs profonds?
Monothérapie d’IP/r:
Conclusions (2)
• Chez les patients naïfs
- Un seul essai: MONARK
- La monothérapie de LPV/r s’est avérée moins efficace qu’une
triple association (critère < 50 cp/ml)
- En cas d’échec, les options de 2ème ligne n’ont pas été compromises
-
Ne peut être recommandée en 1ère ligne , mais peut représenter
une option chez près de 80% des patients ++++
Impact sur la qualité de vie des patients?
Y a-t-il une place pour ce type de stratégie
actuellement?
Si oui, facteurs prédictifs du succès d’une
monothérapie en 1ère ligne?
Réservoirs profonds?
Compartiment génital
• IP/r en première ligne: Sous-étude de l’essai Monark
• 10 patients (5 sous LPV/r seul, 5 sous CBV + LPV/r)
• A l’inclusion: pCV 4.36 log10 cp/ml; CD4 221/mm3
• Suivi : 48 semaines
• plasma ARN-VIH S48: < 50cp/ml pour tous les patients
• CV liquide séminal à S48:
< 200 cp/ml pour les 5 patients CBV + LPV/r
< 200 cp/ml pour les 5 patients LPV/r seul
pCmin LPV= 4896 ng/ml, LSCmin LPV < 30 ng/ml
Ghosn, XIV IWHIVR, 2006