Transcript Presentatie 1ste investigatorsmeeting Nederland

De STOP-BPD studie
Systemic Hydrocortisone To
Prevent Bronchopulmonary
Dysplasia in preterm infants
1ste investigatorsmeeting NL
Agenda
•
•
•
•
•
•
Introductie
Website/CRF/randomizatie
Kwaliteitscontrole studie
Medicatie
Veiligheid en rapportage
Zuurstof reductietest
Agenda
•
•
•
•
Onderzoekscredits
Piggyback studies
Informed consent
WVNTTK
Stand van zaken
Protocol
Doel van de studie
• Onderzoeken of hydrocortison, gestart 7-14
d na de geboorte, een reductie geeft van de
gecombineerde uitkomst dood of BPD bij
36 wk PMA
• Onderzoek of een mogelijk positief effect
op BPD niet gepaard gaat met een
(onacceptabele) toename van bijwerkingen
STOP-BPD: design
• Multicenter, dubbelblind, placebo
gecontroleerd, gerandomizeerd
• Power: ARR van 15% (NNT=7) bij apriori
risk 60%2x175 inclusies + 10% uitval 
totaal 2 x 200 inclusie in periode van 3 jr
• Follow-up periode van 2 jaar
• 15 NICUs (10 in NL, 5 in BE)
Inclusiecriteria
•
•
•
•
•
GA < 30 wks en/of BW < 1250 g
Ventilator dependent tussen 7-14 dagen PNA
RI (MAwP x FiO2) ≥ 3.5
RI voor > 12 h/dg en voor > 48 uur
Targets SpO2 85-95% en pCO2 of 5.0-7.5 kPa
– targets alleen voor vaststellen RI, na inclusie vrij!
Inclusiecriteria
• Bredere inclusie dan nu in de praktijk
gebruikelijk is!
Exclusiecriteria
• Chromosomale afwijkingen
• Aangeboren afwijkingen die leiden tot
compromiteerde longfunctie (hernia, SP-B)
of luchtweg
• Aangeboren afwijkingen die gepaard gaan
met een achterstand in PMO
• Steroid gebruik voor inclusie met als doel
verbetering longfunctie
Geen strikte exclusiecriteria
• Sepsis en/of pneumonie
– Effect antibiotica 48 uur afwachten
• Hemodynamische ODB
– liefst screenen bij 7 dg en dan volgens lokale
protocol zonodig behandelen
– proberen simultaan gebruik indo/ibu en HC te
voorkomen
Randomizatie
•
•
•
•
•
•
Mogelijk tussen 7-14 dagen PNA
Hydrocortison of placebo 22 dg
Eerste dosis binnen 24 uur na inclusie
Web-based randomizatie
Gestratificeerd naar centrum en GA
Meerlingen mogen in dezelfde groep
Uitkomsten
• Primair: BPD free survival at 36 wks PMA
– BPD volgens NICHD criteria
– Zonodig een zuurstof reductie test
• Secundair:
– …..
– Neurodevelopmental outcome at 2 years CGA
• Bayly III MDI/PDI, CP, gehoor, visus, gedrag
Stand van zaken
Organisatie
Steering group
•
•
•
•
•
•
•
•
Anton van Kaam, PI
Wes Onland/Debbie Nuytemans
Martin Offringa/Muirne Paap (KEK)
Maruschka Merkus (CRU-AMC)
Karin Rademaker (UMCU)
Filip Cools (UZB, PI Belgie)
Peter Dijk/Andre Kroon (NL)
Anne Debeer (BE)
Project coordinatie
• MCRN
– Debbie Nuytemans
– Ineke Jansen
Monitoring
• Data monitoring committee (DMC):
– Elianne Vrijlandt: kinderlongarts, UMCG,
voorzitter
– Saskia de Wildt: klinisch farmacoloog,
ErasmusMC
– Ingeborg van der Tweel: epidemioloog UMCU
• Trial monitoring
– Clinical research unit, AMC
Stand van zaken
METC/CCMO
METC-AMC
• Protocol is goedgekeurd
• Ammendement ingediend met;
– laatste aanpassingen protocol op basis van
consensus NL centra ingediend
– documenten medicatie
– DMC charter
• Uitslag:……
CCMO
• Bij geneesmiddelen onderzoek naast METC
ook CCMO aanvraag indienen
• CCMO is extra toets en treedt op als
bevoegde instantie
• Oordeel < 14 dg
Lokale uitvoerbaarheid
• Streven is voor de zomer in gang zetten
• Voorbereid door projectgroep AMC
• Indienen via lokale PI
Stand van zaken
Tijdslijn
Tijdslijn
•
•
•
•
juni 2011: CCMO aanvraag en goedkeuring
juli 2011: indienen lokale uitvoerbaarheid
sept 2011: start studie in AMC
sept-dec 2011: instroom alle centra NL&BE
Website/CRF/Randomizatie
Website
Website Standard
• Participating hospitals
• Contact
– Steering committee
– E-mail+telefoon amc
• FAQ
– How do I report a SUSAR?
– Open label treatment
– E-learning (CRF)
Website Standard
• Study Information
– Protocol
– DMC charter
• List of definitions
• Presentations
– SToP-BPD ppt
• Publications
– Link BMC
• Parent information
– Patient information (Nederlands, Engels, etc)
• Informed consent
Website Documents
• Before randomization
–
–
–
–
Standard Operation of Procedure (Draaiboek) (pdf)
Eligibility form (pdf)
Flowdiagram inclusion/exclusion (pdf)
Respiratory index calculator (html)
• Randomization
– Randomisation guideline (ppt)
– CRF in paper + guideline (pdf+ppt)
• After randomization
• CRF in paper and guideline (pdf+ppt)
• Medication program + guideline (printversion+ppt)
• Preparation protocol (pdf)
– Bedside daily recording forms (pdf)
– Adverse events flow diagram (pdf)
– Transfer off level III hospital
• Letter & flyer for local paediatrician (pdf)
eCRF
• IP adres ziekenhuis
• E-learning
eCRF Opbouw
• Screening & Eligibility
• Randomisation (tweelingen)
• Visits
– Daily reports
• Voorwaarden
– Range
– Validatie
– Derivatie
eCRF
Change password
Screening & Eligibility
Randomisatie
• Indien eligible and informed consent
Visits
Daily reports
Voorwaarden
• Range
• Validatie
– Voorkoming van type fouten (bv DOB < DOH)
– Obligatory data (bv if death=yes, than DOD)
– DMC alert procedure (bv GI=yes, email)
• Derivatie
– Zwangerschapsduur herhaald
– Calculation data (bv TDIC= DIC-DOB)
Website & eCRF
Vragen?
Kwaliteitscontrole studie
Good Cinical Practice (GCP)
Stop BPD en CRU samenwerking
Aandachtspunten voor de onderzoeker voor een
juiste uitvoering van dit klinisch wetenschappelijk
onderzoek en het verkrijgen van gevalideerde
onderzoeksdata
Wet- en regelgeving
Nationaal:
 Wetboek
WOG, WMO, WBIG, KWZ, WBP, WGBO
Europees:
 Directives
- Clinical Trial Directive (geïmplementeerd in NL in de WMO)
- Data Protection (WBP)
- Medicine (WOG)
Internationaal:
- ICH Guidelines (Good Clinical Practice en 70 andere guidelines)
- ISO standards (ISO 14155 onderzoek medische hulpmiddelen)
Geschiedenis
1900
1937
1934 – 1970
1947
1960
1974
1994
1996
2010
2010
US: Wet op Food & Drugs nadruk op veiligheid.
Sulfa in verkeerde oplossing aan patiënten gegeven: 100 †
Tuskegee syphilis experiment
Nurnberg Code
Adverse event reporting FDA
the National Research Act
Neuroloog uit Almelo verzint patiënten voor onderzoek.
International Conference on Harmonisation (ICH)
Anesthesioloog verzint studie
Brief minister Klink 8 april 2010
Stop BPD studie en
regel/wetgeving
•
•
•
•
Wet Bescherming Persoonsgegevens
Wet Medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen
Declaration of Helsinki 2008
ICH- Good Clinical Practice guideline
Key Word: Bescherming
Wet bescherming persoonsgegevens
De wet bescherming persoonsgegevens (WBP) geeft een persoon (patiënt) een
aantal rechten waardoor hij/zij controle kan uitoefenen op het gebruik van
zijn/haar persoonsgegevens door een een verantwoordelijke.
Rechten van de betrokkene:
 Recht op informatie
 Recht op inzage
 Recht op verbetering, aanvulling, verwijdering of afscherming
 Recht van verzet
Het College bescherming persoonsgegevens (CBP) houdt toezicht op de
naleving van deze wet. Bij het CBP moet het gebruik van persoonsgegevens
worden gemeld, tenzij hiervoor een vrijstelling geldt.
De belangrijkste aandachtspunten bij dit onderzoek die
voortkomen uit deze regelgeving:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Maximale bescherming voor de proefpersonen.
Inhoud van het studie protocol
Selecteer, train en registreer geschikte studie personeel.
Noteer data zorgvuldig.
Probeer de behaalde reqruitment doelstelling te behalen.
Tijdig en efficiënt de veiligheid rapporteren. (al door Maruschka behandeld)
Correcte archivering.
Maximale data kwaliteit.
Houd eenieder geïnformeerd.
Maximale bescherming voor de proefpersonen (1)
Voor de start moet er een goedkeuring zijn van de ethische commissie.
Deze hebben beoordeeld:
 het definitieve studieprotocol
 Patiënteninformatie en toestemmingsformulier.
 Protocol uitvoerbaarheid.
Nationale en lokale wetgeving/ regels moeten gevolgd worden
Maximale bescherming voor de proefpersonen (2)
•
•
•
•
•
De ouders/ wettelijke vertegenwoordigers
van proefpersonen moeten voldoende
geïnformeerd zijn.
Deze krijgen voldoende bedenktijd en
mogen altijd een onafhankelijk advies
vragen.
En geven vrijwillig toestemming.
Zowel de ouders/ wettelijke
vertegenwoordigers van de proefpersoon
als de persoon die de informatie verstrekt
dateren en tekenen het
toestemmingsformulier (IC).
Men mag zich altijd uit de studie
terugtrekken.
Inhoud van het studie protocol
•
•
•
•
•
Indien u niet de hoofdonderzoeker bent lees vooraf het studieprotocol
zorgvuldig. Kijk of geplande assessments haalbaar zijn voor uw patiënten.
Vraag om verheldering.
Volg het protocol nauwkeurig, bij noodzakelijke afwijkingen contact opnemen
met de hoofdonderzoeker. Deze zorgvuldig documenteren
Maak voor iedereen die betrokken is bij de studie het protocol altijd toegankelijk
Zorg dat alle protocol versies in de studie file zitten.
Selecteer, train en registreer studiepersoneel.
• Een lijst met al het betrokken
personeel waarin de taakverdeling
beschreven staat is verplicht.
• De CV’s van de (hoofd)onderzoekers moeten
gedateerd en gesigneerd zijn.
• Alle betrokkenen moeten
actuele studieinformatie ontvangen.
• De hoofdonderzoeker is altijd verantwoordelijk voor de kwaliteit van
het studie personeel
Noteer data zorgvuldig
•
•
•
•
Vul het CRF compleet en naar waarheid in.
Lees de invulinstructie vooraf zorgvuldig.
Elke verandering in het CRF moet gedateerd en gesigneerd zijn.
Niet over elkaar schrijven en zeker geen Tip-ex gebruiken.
Source data is: het document waar alle data als eerste op genoteerd wordt,
tenzij er duidelijke goedgekeurde afspraken gemaakt zijn mag data
NOOIT rechtstreeks in een CRF genoteerd worden. Alle data moet
geverifieerd kunnen worden.
Correcte archivering
Wat niet gedocumenteerd is bestaat niet!
•
•
•
•
Alle studie documenten moeten worden
opgeslagen.
Toegang tot studie documenten hebben
alleen bevoegde personen.
Aan het einde van de studie is de
onderzoeker verplicht de documenten voor
een periode van 20 jaar te bewaren.
Maak de files overzichtelijk en actueel.
Maximale data kwaliteit.
• Het is de taak en verantwoording van de onderzoeker om
toe te zien op de kwaliteit van de verkregen data door o.a.
training personeel en het correct volgen van het geschreven
studie protocol.
• Alle studie data wordt door een vooraf aangewezen
persoon in een Case Report Form (CRF) genoteerd.
• CRAs, audits en inspecteurs van de volksgezondheid
moeten toegang krijgen tot de medische patiënten
gegevens en CRFs.
Monitoring
•
Monitoren is controleren op patiënt veiligheid en kwaliteit.
– Dit wordt gedaan door de Clinical Research Associate (CRA)
– Vanuit de CRU (AMC)= Clinical Research Unit.
– Monitoring alleen door getrainde/gekwalificeerde CRA’s (ook GCP!)
Doel:
• Controleren of de rechten en het welzijn van de proefpersonen beschermd zijn.
• Controleren of de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist
en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten.
• Controleren of de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met
het/de op dat moment goedgekeurde protocol/amendement(en), met WBP,
WMO, GCP en met eventuele andere relevante wettelijke vereisten.
Taken van de monitor









Controleren of er toestemming voor deelname is gegeven
Controleren op in- en exclusiecriteria, AE/SAE/SUSAR rapportering
Controle op kwaliteit van de data
Controle op het naleven van het protocol
Controle van de brondocumentatie/ICD/CRF/sitefiles (SDV)
Drug accountability
Training GCP:
Rapporteren van bevindingen monitorvisites aan de sponsor (AMC)
Bij onjuistheden tussen bron en CRF of in de naleving van het studie protocol in
samenspraak met de onderzoeker of diens waarnemer oplossingen aandragen.
 Aan het eind van de studie een close out visite met eind verslag
 Tijdens de studie een vraagbaak voor alle GCP en/of EC gerelateerde vragen.
Houd iedereen geïnformeerd
•
Communicatie is de sleutel tot het succes van elke klinische studie; houd betrokkenen
geïnformeerd en wordt geïnformeerd.
Tot slot:
Kwaliteitscontrole studie
GCP training
GCP Training
• Alle betrokkenen bij geneesmiddelenonderzoek
moeten op de hoogte zijn van de geldende wet- en
regelgeving
• Leden van het onderzoeksteam die GCP-geschoold
moeten zijn:
– hoofdonderzoeker, arts-onderzoeker, andere artsen
die meewerken, trialnurses en andere medewerkers
met een patiëntgebonden taak)
• Bij multicenter onderzoek geldt deze trainingsplicht ook
voor al het betrokken personeel in de deelnemende
centra
GCP training onderzoekers
• Live-cursus
– 2 dagdelen met afsluitend examen
– voordeel: toegespitst op STOP-BPD studie
– middag/ochtend met overnachting?
• e-learning
– algemeen, maar wel flexibel qua tijdsinvestering
• Kosten
– Live: ± 150 euro (n=20), E-GCP: ± 100 euro
Medicatie
HC kuur
• Optimale dosis HC onbekend!
• Lage dosis in RCTs early HC niet effectief
• Dosis van Utrecht in NL het meest gebruikt
en lijkt (retrospectief) veilig
• Daarom HC schema Utrecht overgenomen
in deze studie
HC kuur
• Hydrocortison Pharmachemie (100 mg/ml)
• Cumul. dosis 72,5 mg/kg (=2.5 mg/kg dexa):
–
–
–
–
5 mg/kg/d in 4xdaags voor 7 dg
3,75 mg/kg/d in 3xdaags voor 5 dg
2,5 mg/kg/d in 2xdaags voor 5dg
-1,25 mg/kg/d in 1xdaags voor 5 dg
• Totale duur 22 dagen
Placebo kuur
•
•
•
•
•
ACE pharmaceuticals Zeewolde, NL
Mannitol als basis (PH en Osmol idem HC)
Zelfde oplossing/dosis als HC
Op de plank 3 jaar houdbaar
GCP eisen:
– slot en grendel, maar wel beschikbaar 7 d/week
– kosten…????
– ………
Studiemedicatie
• Transport via ACE/AMC, aangeleverd in
badges van 10 stuks
• Uitgifte lokaal verloopt via de apotheek
(per patiënt of per badge)
• Voorraad wordt afhankelijk gebruikt,
automatisch aangevuld
• Medicatie kit bestaat uit 23 vials
Studiemedicatie
• Na randomisatie een medicatieopdracht
printen vanuit de website
Studiemedicatie
• Oplos- en verdunningsmiddelen uit eigen
voorraad
• Medicatie per dag bereiden
• Medicatie afschrijven op ‘aftekenlijst
studiemedicatie’ (accountability)
Medicatieschema
Dosis aanpassing bij hypertensie
• Indien geen andere oorzaak
• Indien > 3 keer opgetreden
P97= +35%
GA 24-26 Systol>80 mmHg
GA 26-28 Systol>90 mmHg
GA >28 Systol > 100 mmHg
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 Jan;80(1):F38-42.
Voorbeeld dosisaanpassing
Treatment failure of vroege rescue
• Reden voor overwegen open label rescue:
– verslechtering met RI>10 voor >6 uur
– geen verbetering (RI<10) en:
• tenminste 10 dg studiemedicatie
• extubatiepoging < 24 uur starten rescue mislukt
• Rescue met HC volgens studieschema en
stop studiemedicatie
Late rescue treatment
• Patient nog aan de beademing na 22 d
• Extubatiepoging mislukt
• Late rescue mogelijk met HC volgens
studieprotocol
Veiligheid en rapportage
DMC
Data Monitoring Committees
• Rollen:
– Belang van deelnemers beschermen
– Wetenschappelijke integriteit van de trial
waarborgen
• Taken:
– Uitvoeren interim monitoring (safety en/of
efficacy)
– Bewaken van uitvoering en veiligheid
– Adviseren over voortgang van de trial
(e.g. early stop for efficacy, harm or futility)
Hoe werkt het?
• Sponsor/Steering Group nodigt uit
• Sponsor/Steering Group schrijft een Charter
• DMC leden hebben inspraak en gaan akkoord
met protocol en Charter
• DMC houdt (open en) gesloten vergaderingen
• DMC geeft advies aan Steering Group volgens
richtlijnen in Charter
DMC Charter
•
•
•
•
•
Organisatorische zaken
Specifieke DMC taken in deze trial
Wanneer evt. interim analyses
Welke safety en efficacy uitkomsten
Welke “stopping guidelines”?
Herhaalde (interim-)analyses
• Resulaten gebaseerd op kleine aantallen zijn
soms misleidend
• Gevaar van fout-positief resultaat door
multipele testen
• Daarom zijn er statistische richtlijnen, bijv.
O’Brien-Fleming, Haybittle-Peto, Lan-DeMets,
maar ook speciale technieken, bijv.
Sequentieel design
Algemene literatuur
• Ellenberg SS, Fleming TR, DeMets DL. Data Monitoring
Committees in Clinical Trials. Wiley 2002
• Grant AM et al. (DAMOCLES group) Issues in data
monitoring and interim analysis of trials Health Technol
Assess. 2005
• DAMOCLES Study Group, NHS Health Technology
Assessment Programme. A proposed charter for clinical trial
data monitoring committees: helping them to do their job well.
Lancet. 2005 Feb 19-25;365(9460):711-22.
DMCs in Pediatric Trials
“DMCs should be considered for vulnerable
populations, such as children”
FDA (2006), EMA (2005)
Only 2% of trials 1996-2002 reported to have a safety
committee
Sammons et al. Acta Paediatr. 2008
Decision-making by DMCs shows limitations; reporting of
DMC-related issues is incomplete and heterogeneous
Fernandes et al. BMC Pediatrics 2009; Acta Paediatr. 2011
DMC
Stopping rules
• Safety
• Efficacy
• Futility
DMC
Stopping rules: safety
•
•
•
•
•
•
•
•
Mortaliteit
SIP*
Hypertensie*
Infectie*
Hyperglycaemie*
Air leaks
Longbloeding
PDA
•
•
•
•
•
GI bloeding
NEC
IVH/PVL
ROP
Afwijkende PMO 2
jr*
* bekendende bijwerking uit dexa studies
DMC
Stopping rules: safety
•
•
•
•
•
•
•
•
Mortaliteit
SIP*
Hypertensie*
Infectie*
Hyperglycaemie*
Air leaks
Longbloeding
PDA
•
•
•
•
•
GI bloeding
NEC
IVH/PVL
ROP
Afwijkende PMO 2
jr*
* bekendende bijwerking uit dexa studies
DMC
Stopping rules: safety
• Mortaliteit 36 wk:
– geschatte incidentie: 15-25%
– Stoppen bij absolute risk toename van >10%???
• SIP:
– geschatte incidentie 6-8%?
– Stoppen bij absolute toename AR van >5%???
• Alle andere bijwerkingen wel noteren en
bekijken. Handelen naar bevinden.
DMC
Stopping rules: Efficacy
•
•
•
•
Primaire uitkomst: dood of BPD 36 wk
Power op 15% ARR
In ME dexastudie 25% ARR
PMO erg belangrijk! Zoveel mogelijk
power hebben om daar wat van te zeggen
• Alleen stoppen indien ARR>25%?
• Anders doorgaan voor max power PMO?
DMC
Stopping rules: Futility
• Indien HC dood of BPD niet reduceert, dan
geen klinische indicatie meer
• Stoppen voor futility indien:
– geen verschil meer kan worden aangetoond én
– geen andere verklaring voor futility (early
rescue) die een mogelijk effect in subgroepen
maskeren
Veiligheid en rapportage
AE/SAE/SUSAR/Alerts
(Serious) Adverse Events - (S)AEs
AE: Elk ongewenst medische voorval al dan niet verband houdend
met het (onderzoeks)product.
Een AE is een SAE indien deze :
• De dood tot gevolg heeft;
• Levensbedreigend is;
• (Verlenging van) Ziekenhuisopname noodzakelijk maakt;
• Tot blijvende of ernstige invaliditeit leidt;
• Een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is;
• Een ander belangrijk medische voorval is, welke niet hierboven
wordt genoemd, maar die de patiënt in gevaar kan brengen of
interventie vereist om een van bovengenoemde voorvallen te
voorkomen.
(Suspected (Unexpected) Serious)
Adverse Reactions - (S(U)S)ARs
• AR: elke ongewenste en niet bedoelde reactie op de
onderzoeksmedicatie waarvan een redelijk vermoeden bestaat dat
deze in verband kan worden gebracht met de
onderzoeksmedicatie.
• SSAR: Een SSAR voldoet aan de criteria van een SAE, waarbij er een
mogelijke relatie met het onderzoeksmedicijn (het actieve
product), het vergelijkingsproduct of de placebo bestaat.
• SUSAR : onverwachte SAE waarvan een vermoeden bestaat dat er
een relatie bestaat met de onderzoeksmedicatie.
Een bijwerking is onverwacht wanneer de aard of de mate van
ernst van de bijwerking niet overeenkomen met de bekende
informatie over het geneesmiddel.
Definities oorzakelijk verband
• Niet gerelateerd: There is no evidence of any causal relationship
• Onwaarschijnlijk: There is little evidence to suggest there is a causal
relationship (e.g. the event did not occur within a reasonable time
after administration of the trial medication). There is another
reasonable explanation for the event (e.g. the patient’s clinical
condition, other concomitant treatment).
• Mogelijk: There is some evidence to suggest a causal relationship
(e.g. because the event occurs within a reasonable time after
administration of the trial medication). However, the influence of
other factors may have contributed to the event (e.g. the patient’s
clinical condition, other concomittant treatments)
• Waarschijnlijk: There is evidence to suggest a causal relationship and
the influence of other factors is unlikely.
• Zeer waarschijnlijk: There is clear evidence to suggest a causal
relationship and other possible contributing factors can be ruled out
Context-specific SAEs - verwachte complicaties
• Studiepopulatie van STOP-BPD studie heeft hoog risico op
ernstige complicaties, inherent aan de onderliggende
kritieke conditie en niet gerelateerd aan deelname aan de
studie;
• Verwachte complicaties zijn opgenomen in de eindpunten
van de studie en worden vastgelegd in het CRF op de
Morbidity pagina’s;
• Directe, individuele melding van deze complicaties zal de
veiligheid van deelname aan de studie niet verhogen;
• Deze complicaties worden in een jaarlijkse overzichtslijst
gemeld aan de DMC en METC.
Andere ernstige complicaties
• Ernstige complicaties die niet voorkomen in de lijst van verwachte diagnoses.
• Relatie met studiemedicatie, niet of onwaarschijnlijk: SAE
-> vermelden in CRF op AE pagina
-> PI/studiecoördinator binnen 1 werkdag informeren;
• Relatie met studiemedicatie, mogelijk, waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en
bekende bijwerking van studiemedicatie: SSAR
-> vermeld in CRF op AE pagina
-> informeer PI/studiecoördinator binnen 1 werkdag ;
• Relatie met studiemedicatie, mogelijk, waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en
geen bekende bijwerking van studiemedicatie: SUSAR
-> vermeld in CRF op AE pagina
-> informeer PI/studiecoördinator zodra voorval bekend is via
Website Alert procedure.
PI/studiecoördinator verzorgt melding aan de relevante partijen via de
geëigende procedures.
Website Alert Procedure
Alert Procedure moet gebruikt worden bij:
• Optreden van een SUSAR
• Elk gelijktijdig gebruik van indomethacine/ibuprofen en
studiemedicatie
• Optreden van een darmperforatie
• Optreden van hypertensie, zoals gedefinieerd in protocol
• Gebruik van open label hydrocortison
Melding moet gebeuren zodra het voorval zich
voordoet/bekend wordt.
Melding ongewenst voorval
Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses
of is het voorval ernstig?
Nee
Ja
Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses
en daarom directe melding niet van toepassing?
Ja
Nee
Vermoedelijke relatie met studiemedicatie?
Niet gerelateerd,
onwaarschijnlijk
AE/AR
Vermeld in het CRF op de AE pagina
Context-specific SAE
Vermeld in het CRF in de relevante Morbidity
section
SAE
Vermeld in het CRF op de AE pagina.
Informeer de PI/studie coördinator binnen 1
werkdag na bekendwording.
Mogelijk, Waarschijnlijk, Zeer waarschijnlijk
Is het voorval een bekende bijwerking van
studiemedicatie, zie SPC/IMPD?
Nee (Unexpected)
Ja (Expected)
SSAR
Vermeld in het CRF op de AE pagina.
Informeer de PI/studie coördinator binnen 1
werkdag na bekendwording.
SUSAR
Vermeld in het CRF op de AE pagina.
Informeer de PI/studie coördinator zodra het
voorval bekend wordt via de website Alert
Procedure.
Zuurstof reductie
Zuurstofreductie test
• Criteria: alleen O2 gedefinieerd
• Afhankelijk zuurstofgrenzen of andere pathologie
Belang zuurstofreductie test
Walsh, M., Yao Q. Pediatrics. 2004 114: 1305-1311
Praktische uitvoering
• Indicatie en voorbereiding
– FiO2 0.21 – 0.3 met SpO2 90 - 96% of FiO2 > 0.3 met SpO2 > 96%
– rugligging en 30 minuten na de voeding
Baseline fase evaluatie (15 min)
elke 60 sec HF, AF, SpO2, A&B’s
Zuurstofreductie
O2↓ met 2% en flow↓ tot 0 L/min
Observatie periode (1 uur)
HF, AF, SpO2 in kamerlucht
Terug naar uitgangssituatie
Stopping rules
– SpO2 < 80% gedurende > 1 min
– SpO2 80-87% gedurende > 5 min
– Apneu > 20s of HR<80/min voor > 10s
1 uur SpO2 ≥ 88% in kamerlucht zonder A&B’s
≠ moderate BPD
100
saturatie (% SpO2)
95
90
Baseline
85
Reductie fase
80
28%
26%
24%
22%
Stop test
75
9:45
9:55
10:05
10:15
10:25
10:35
10:45
tijd (minuten)
10:55
11:05
11:15
11:25
100
saturatie (SpO2 %)
95
90
Observatie periode
85
80
26% 24%
75
15:00
15:10
21% Snor
15:20
15:30
15:40
15:50
16:00
tijd (minuten)
16:10
16:20
16:30
16:40
16:50
17:00
Hoe vaak?
• Exacte prevalentie BPD in NL?
• Gradering niet genoteerd
• Extrapolatie vanuit literatuur
– NL: elk jaar ± 1000 prematuren (< 30 wks/1250 g)
– Amerika: Stoll et al. Pediatrics 2010 (<28 wks)
– AMC: retrospectief cohort 2004-2008 (<32 wks)
Extrapolatie Amerika
• GA 24-28 weeks 2003-2007
• N=±8000
• Moderate BPD 24%
• SToP-BPD: 400*0.24=96 patiënten in 3 jaar
• 32 te testen kinderen/jaar
Extrapolatie AMC
• Aantal kinderen in studie voor test: 25-50/jaar in NL
Logistiek zuurstofreductietest
• Perifeer?
– Vertrouwd zijn met reductietest
– Training perifere kinderarts
• Centraal?
– Afstand indien gelijktijdig
– Kosten?
• Regionaal?
– Research nurse?
– Recording?
Vragen?
Ervaringen?
Discussie
Onderzoekscredits
Financieel+wetenschap
Ondersteuning
• Medicatie + transport verzorgd via AMC
• Logistieke ondersteuning bij opzetten studie
• 300 euro voor elke evalueerbare patient
Internationale guidelines
• Co-auteur indien significante bijdrage in:
–
–
–
–
–
the concept or design of the study or
data acquisition or
data analysis and interpretation and
writing or revising of the manuscript and
final approval of the published version
• In principe een co-auteur uit ieder deelnemend centrum
Piggybacks
Resultaten enquete
• MRI hersenen: UMCU, ErasmusMC,
LUMC,…..AMC…..?
• Longinflammatie: AMC, ……
• Longfunctieonderzoek: AMC, UMCG, ….
• Voeding….??: VUmc…?
• Botstofwisseling: Isala Zwolle……..
Procedure
• Piggyback studies lopen naast de
hoofdstudie (geen versmelting)
• Mensen met dezelfde interesse moeten
samen een protocol schrijven en METC
indiening voorbereiden
• Indiening kan eventueel plaatsvinden
binnen het AMC (deelname AMC vereist?)
Informed consent
Informed Consent
• Belangrijk onderdeel van de studie
• Komen hier met de initiatievisite uitgebreid
op terug met o.a
–
–
–
–
–
Hoe om te gaan met meerdere studies
Tijdstip van vragen
Veel gestelde vragen van ouders
Do’s and don’ts van informed Consent
…………………….
Vragen?