Transcript las innovaciones farmacológicas - SEFAP

XIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria
LAS INNOVACIONES
FARMACOLÓGICAS:
¿ESPEJISMO O REALIDAD?
Toledo, 5 de noviembre de 2008
Prof. Francisco Zaragozá
OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS
 Novedad única
 Molécula de impacto en alta incidencia
de morbi-mortalidad
 Fármacos que oferten un valor añadido
− Mayor eficacia
−
−
−
Menor número de efectos adversos
Cinética más favorable
Mayor confort terapéutico
 Mejoras sobre lo existente: problemas
BÚSQUEDA DE NUEVAS DIANAS
 Enfermedades sin tratamiento curativo
 Nuevas necesidades terapéuticas
− Ejemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantes
 Enfermedades crónicas
− Hipertensión, diabetes, asma, etc...
 Aportaciones de la Biotecnología
 Campos terapéuticos poco explorados
 Estudios de quiralidad molecular
 Los productos sociales
FUTUROS “BLOCKBUSTERS”
ESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARES
Estimación
ventas
Compañía
Fármaco
Área
Merck
ZOCOR/ZETIA
ARCOXIA
6.000
5.000
Pfizer
PREGABALIN
INDIPLON
SPIRIVA
CRESTOR
EXANTA
PREXIGE
CIALIS
CYMBALTA
ALIMTA
Hipolipemiante
Inhibidor COX-2
Dolor, epilepsia,
ansiedad
Insomnio
EPOC
Hipolipemiante
Cardiovascular
Inhibidor COX-2
Disfunción eréctil
Antidepresivo
Anticancerígeno
Bristol-Myers
Squibb/ImClone
Genentech/Roche
ERBITUX
Cáncer colorrectal
1.400
RAPTIVA
1.300
Amgen/Whyeth
ENBREL
Anticancerígeno
Psoriasis
(nueva indicación)
AstraZéneca
Novartis
Eli Lilly
3.000
3.000
1.000
3.000
2.800
2.200
2.000
2.000
1.000
1.100
LA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICA
ESCASA
DIFÍCIL
SITUACIÓN DE LA
INDUSTRIA
COSTOSA
PRECIOS
PRESCRIPCIONES DE
CAUCE ESTRECHO
LEY DE GARANTÍAS:
TASA”
“LA
VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN
UNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMS
1
NOLOTIL
3.504.386
11
ASPIRINA
ADULTOS
1.820.187
2
EFFERALGAN
3.257.920
12
VENTOLIN
1.795.521
3
GELOCATIL
2.921.963
13
NEOBRUFEN
1.789.890
4
AUGMENTINE
2.312.215
14
LEXATIN
1.777.584
5
FRENADOL
COMPLEX
2.285.700
15
VOLTAREN
EMULGEL
1.476.694
6
ORFIDAL
2.068.067
16
SINTROM
1.423.593
7
TERMALGIN
2.010.391
17
ESPIDIFEN
1.337.799
8
ALMAX
1.930.387
18
DALSY
1.211.783
9
TRANKIMAZIN
1.837.084
19
FLUTOX
1.176.200
10
DIANBEN
1.843.830
20
TRANXILIUM
1.173.606
TENDENCIAS ACTUALES
 La Biotecnología y los Biofármacos
INMUNOLOGÍA
mAb
CÁNCER
- inib
 Otros bloques: buscar la diana
 Medicamentos huérfanos
LA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOS
ANTECEDENTES
Voronov
 Glándulas de animales
 Opoterapia
Corticoides
Orina: hormonas
 Jalea Real
 Extractos hepáticos
 Gangliósidos: el problema del Nevrotal®
 Venenos de reptil: Reptilase®
 Insulina de cerdo: purificación
EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE
 Los avances fisiopatológicos
Factores proteicos, tróficos ó inhibidores
Secuenciación aminoacídica
 Irrupción de la biotecnología
– Descubrimiento de genes y su responsabilidad
− Técnicas de ADN-recombinante
AVANCES INICIALES DE
ORIGEN RECOMBINANTE (I)
 Insulina
 Hormona de crecimiento (GH)
 Somatostatina
 Vasopresina
 Factores de coagulación
 Factor estimulador de crecimiento de
colonias de neutrófilos
 Eritropoyetina (EPO)
 Los interferones (IFN)
AVANCES INICIALES DE ORIGEN
RECOMBINANTE (II): VENTAJAS
 Pureza
 Facilidad de obtención
 Sin capacidad antigénica
 Sin riesgos de acompañantes
(hemoderivados, etc.)
 Posible disminución de precio
 Etc.
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)
Moléculas iguales a las “fisiológicas“
1.
−
Insulina, GH, IFN, etc
Factores tróficos
2.
−
Becaplermina, SGCF
Fragmentos activos proteícos
3.
−
Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida
Inhibidores enzimáticos
4.
−
Modelado molecular: centro activo
SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)
Anticuerpos monoclonales
5.
−
−
Quiméricos
Humanizados
¡BÚSQUEDA DE LA DIANA!
MEJORAS MOLECULARES
EJEMPLOS DE OBTENCIÓN
 Eptifibatida (INTEGRILIN®)
PLAQUETA
RECEPTOR
GP IIb/IIIa
Fibrinógeno
PLAQUETA
CONFIGURACIÓN RECEPTORIAL
R-G-D
K-G-D
BLOQUEANTE
Secuencias
repetidas
ANTICUERPOS MONOCLONALES
 1975: Georges Köhler y Cesar Milstein
Población homogénea de anticuerpos con la
especificidad deseada (mAb)
Posibilidad de ser modificados a posteriori
 El 25% de los fármacos recombinantes son
mAb
 En un principio, deberían ser quiméricos
LA BÚSQUEDA DE LA DIANA:
EJEMPLOS
 Abciximab (REO-PRO®).- Anticuerpo
monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente
al receptor GP IIb/IIIa
 Basiliximab (SIMULECT®).- mab quimérico
anti IL-2 como inmunosupresor en trasplante
 Omalizumab (XOLAIR®).- Anticuerpo IgG1
anti-IgE en asma
 Efalizumab (RAPTIVA®).- mab tipo IgG1
(anti CD 11a en linfos T)
 Natalizumab (TYSABRI®).- Indicado en
esclerosis múltiple
LOS ANTI-TNF
 El descubrimiento del factor de necrosis
tumoral
 Sin masa crítica, no se pueden obtener
anticuerpos  ¡BIOTECNOLOGÍA!
 DIANAS EN INFLAMACIÓN:
– COX-2  COXIB, AINEs
– Receptores intracelulares  corticoides
– IL-1  Anakinra, diacereína
– TNF  Infliximab (REMICADE®), Adalimumab
(HUMIRA®) y Etanercept (ENBREL®)
SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL TNF
REPRESENTACIÓN DE LA
MOLÉCULA DE INFLIXIMAB
IgG1 humana
Sitio para TNF-
(murino)
¿INNOVACIÓN REAL?
 Escaso conocimiento de algunos
mediadores celulares
 ¿Otras vías de señalización de las
citoquinas?
 El problema de los no respondedores
El Plan Estratégico de Seguridad del
Paciente del SESCAM. 2008-2011
INHIBIDORES DE LA TIROSINACINASA (2007-2008)
CENTRO ACTIVO
DEL ENZIMA
 Dasatinib (SPRYCEL®)
 Sunitinib (SUTENT®)
 Sorafenib (NEXAVAR®)
CITOSTÁTICOS
APARATO CARDIO-VASCULAR (I)
 Cardiopatía isquémica: nuevas guías
 Objetivos: cLDL < 70 mg/dl
 Consecuencias: ESTATINAS + EZETIMIBA
 Ivabradina: Antiisquémico
 Otras asociaciones:
−
−
AAS + pravastatina
“polipíldora”
 Nesiritida
INTERVENCIONISMO
 Bloqueantes GP IIb/IIIa:
−
−
−
Abciximab (REO-PRO®)
Eptifibatida (INTEGRILÍN®)
Tirofibán (AGRASTAT®)
 Stent impregnados:
−
−
−
Rapamicina (= sirolimús)
Clopidogrel
Triflusal
APARATO CARDIO-VASCULAR (II)
Beta-bloqueantes
IECA
Renina
ECA
ANGIOTENSINÓGENO
ANGIOTENSINA I
(inactiva)
CONTRACCIÓN
(HTA)
Vasopeptidasas
ANGIOTENSINA II
(activa)
VASO
(receptor)
Bloqueo: ARA II
INHIBIDORES DE RENINA
EN HTA
 Presencia de receptores 1 en células
yuxtaglomerulares  -bloqueantes
 Aliskirén
 Enalkirén
IECA: MECANISMO DE ACCIÓN
Ca2+
Canal de Ca2+
Tipo L
K+
AT2
AT1
PGq PLC
IP2
(+)
IP3
 Ca2+
Vasoconstricción,
Secreción de aldosterona
DAG
Ca2+
Crecimiento celular
RS
PKC
Hipertrofia
Fibrosis
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
LA ANGIOTENSINA-II (ARA-II)
 LOSARTÁN (COZAAR®)
 VALSARTÁN (VALS®, DIUZINE®)
 IRBESARTÁN (APROVEL®, KARVEA®)
 CANDESARTÁN (ATACAND®, PARAPRES®)
 TELMISARTÁN (PRITOR®, MICARDIS®)
 OLMESARTÁN (OPENVAS®, IXIA®, OLMETEC®)
Bloquean los receptores AT1 de la A-II
competitivamente.
Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista
sobre receptores AT2
ARA-II
Angiotensina-II
BLOQUEO
RECEPTOR AT1
RECEPTOR AT2
 Vasoconstricción
  NO
 Liberación aldosterona
  PGI2
 Liberación vasopresina
 Antiproliferación
 Actividad SM
  Apoptosis
 Proliferación celular
etc...
etc...
Pero ....
NUEVOS MEDICAMENTOS
EN ESPAÑA (I)
 ABATACEPT (ORENCIA®) .- Artritis reumatoide
con metotrexato. Bloquea la coestimulación de
linfocitos-T que expresan el receptor CD-28
COESTIMULACIÓN
ABATACEPT
Presencia de moléculas CD-80
y CD-86 sobre las células
presentadoras de antígenos, que
activan el receptor CD-28 de los
linfocitos-T
Se une a las
moléculas
CD-80 / CD-86
Los linfocitos no
se activan y no
generan TNF-,
IF, IL-2
¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?
NUEVOS MEDICAMENTOS
EN ESPAÑA (II)
 Trabectedina (YONDELIS®) .- Del
tunicado Ecteinascidia turbinata
 Lenalidomida (REVLIMID®) +
Dexametasona en mieloma múltiple 
Modula citoquinas en monocitos
 Sitaxentán (THELIN®) .- Antagonista de
receptores de endotelina ETa y ETb en
hipertensión pulmonar
 Dabigatrán (PRADAXA®) .- Anticoagulante
oral