Transcript dopamin

Az abúzus és dependencia
kialakulásának biológiai
háttere
Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ
MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ
PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY
Pszichoaktív szer abúzus :
bármilyen anyag az adott kultúrában elfogadott
szokásoktól eltérő, nem orvosi célú használata
Pszichoaktív szer dependencia:
az az állapot, amelyben az egyén a szert annak
örömszerző hatása miatt folyamatosan szedi
(az esetleges szociális és káros medikális következmények ellenére is !)
AMIKOR AZ EGYENSÚLY FELBORUL...
DROG
DEPENDENCIA
MEGVONÁS
KÓROS VISELKEDÉS
Makroszkópos
érintettség
(agyi régiók, neuronális körök)
Mikroszkópos érintettség
(szinaptikus kapcsolatok,sejtmembrán változások)
Celluláris érintettség
(szignáltranszdukció,génexpresszió)
alkohol
ópiátok
hallucinogének
kokain
cannabis
stimulánsok
Opiát receptorok
Típus
m
d
Endogén ligand
Elhelyezkedés
Funkció
endomorfin
b endorfin
leucin-methionin
enkefalin
thalamus,
periaqueductalis
szürkeállomány, raphe
magok, gerincvelő,
c.striatum,NA, amygdala
hippocampus,agytörzs
analgesia,
reinforcement,cardiovascularis
és légzés
depresszió,köhögéscsillapítá
s, vomitus, sensomotoros
integració
neocortex, c.striatum,
olfactorius area,s.nigra,
NA, gerincvelő
analgesia,reinforcement,kog
ni-tív funkció, motoros
integráció, szaglás,
hypothalamus,
hypofízis,amygdala,
c.striatum,NA
neuroendocrin funkció, hőkontroll,dysfória, algesia?,
táplálkozás,
b endorfin
leucin-methionin
enkefalin
k
dynorfin
Meyer JS, Quenzer LF:
Psychopharmacology, 2005
Radiogram
m receptor
d receptor
k receptor
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Cannabinoid receptorok
Típus
CB-1
CB-2
Endogén ligand
Elhelyezkedés
Funkció
anandamid
2-arachidonil glicerol
cortex, hippocampus
elülső cingulum,basalis
ganglionok, cerebellum
figyelem,kogníció,motoros
kontroll,hang - szín
érzékelés
periferiás immunszisztéma
Immun védekezés
anandamid
2-arachidonil glicerol
Fénymikroszkópos felvétel CB1-receptor elleni antitesttel
immunfestett metszetről a patkányagykéregből.
(Freund Tamás A "füves" út veszélyei , Természet Világa CIIIV/2, 2004. február )
kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonjai
Az amygdala centralis magjában (Ce) nincs
festődés, míg az érzelmi folyamatokban
kulcsszerepet játszó basolaterális magban
(BLA) sűrű fonatot alkotnak a CB1-tartalmú,
erős festődést mutató idegrostok
A Purkinje-sejttesteket
CB1-pozitív kosársejt
axonok fonják körül
(fekete nyilak
Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry
Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry
BDZ receptorok ( PET scan )
Meyer JS, Quenzer LF:
Psychopharmacology, 2005
A kokain hatásmechanizmusa
Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology,
2005
KOKAIN
KOKAIN
Dopamin
transzporter
blokád
Dopamin receptorok
Kokain
kötőhelyek
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Az amphetamin hatásmechanizmusa
Preszinapszis
Dopamin
Dopamin
transzporter
Dopamin
Amfetamin
Drog
Opiát
Kötőhely
m opiát
receptorok
Főhatás
Transzmitter
Más hatás
kötőhely
Szubstitució
? dopamin
K és d opiát
Metadon
receptorok
Parciális
agonista
Buprenorphin
Bupre-norphin
Kokain
Antagonista
Naltrexon
Naloxon
Nalmefen
dopamin
Lokalis
anaestetic
5-HT
Bupropion
D3 ligand
(BP-897)
GR12909
DAT
dopamin
?NA/5- HT
release
Bupropion
D3 ligand
(BP-897)
D3 receptor
Nikotin
Nicotin ACH
receptor
dopamin
Alkohol
GABA/glutama
t
GABA
Dec. glutamat
BDZ
GABA
GABA
GHB
GABA
DAT
Ampheta
min
?
Nicotin
(patches etc.)
Több más
rendszer
GABA
Cannabis
CB1
receptorok
?dopamin
Ecstasy
5-HT
transporter
5-HT
LSD
5-HT2
receptors
5-HT
más DA
release
Mecamylan
BDZ2
BDZ partialis
agonista
Acamprosat
Naltrexon
Long t1/2
BDZs
BDZ partialis
agonista
Flumazenil
BDZs
BDZ partialis
agonista
Nincs
Nincs
Nincs
SR141716/
SSRIs
5-HT drugs
SSRIs
Nincs
5-HT drugs
5-HT2
antagonista
Leonard:
A pszichofarmakológia
alapjai
A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei
Neurotranszmitterek és élettani
szerepük
kognitív funkciók
motorium koordinálás
alvás
hangulat
ACh
DA
eufória
érzékcsalódások
emocionalitás
evés
extrapiramidális mozgások
endokrin szabályozás
Droghatások lokalizációja
Naloxon
Kokain
DOPAMIN
AP
Kokain
DOPAMIN
Naloxon
Ópiát
DOPAMIN
AP
Ópiát
DOPAMIN
Az eufória anatómiája
(SZÉKELY J: ábrája)
Meyer JS, Quenzer LF:
Psychopharmacology, 2005
PFC
LH
LC noradrenalin
ventralis
tegmentalis
dopamin
area
ventralis
nucleus
accumbens
GABA
pallidum
ACh
DMT
tuberculum olfactorium,
septum, amygdala,
PAG
med.prefrontalis kéreg
amygdala
PPN
hippocampus
LH lat. hypothalamus
LC locus coeruleus
PAG periaqueductalis szürkeállomány
PFC prefontalis cortex
DMT dorzomedialis thalamus
PPN pedunculopontin magvak
ANATÓMIA és FUNKCIÓ
Nucleus accumbens
azonnali megerősítő hatás,jutalmazásra való emlékezés,
drogmegvonás során fellépő csökkent mesolimbikus DA aktivitás és a
következményes averzív állapot kialakulás
Ventralis tegmentalis area
jutalmazás előrejelzése
Prefrontalis kéreg
döntéshozatal , kockázat-megítélés
Amigdala-gyrus cinguli- hippocampus
érzelmileg hangsúlyos emlékezés, motiváció
Tolerancia biológiai háttere
Biokémiai alapja : a receptorok számának kompenzatórikus emelkedése (upregulation)
a receptorok számának kompenzatórikus csökkenése ( downregulation)
foszforiláció
RECEPTOR + LIGAND
ARRESTIN
}
G-protein receptor kináz
DYNAMIN ?
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Pszichostimulánsok
Cannabinoidok (CB-1)
Opiátok (m-opioid)
Dopamin ( D1 / D2 )
Alkohol
PCP
Barbiturát
Barbiturát
BDZ
Alkohol
K+
GABA A
NMDA
GPCR
Gi/o
sejtmembrán
Gs/olf
AC
Na+
Cl-
Ca2+
Alkohol(etanol)
ATP
Ca2+
cAMP
PROTEIN KINÁZOK AKTIVÁLÁSA
citoplasma
TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK:
A főbb drogok
molekuláris
támadáspontjai
CREB,JUN,FOS,DFOSB
sejtmag
DNS
Receptorok
Pszichoaktív anyagok (ópiátok és más drogok)
elsődleges hírvivők
SEJTMEMBRÁN
G-protelnek
csatoló tényezők
cAMP cGMP Ca2+ PI
másodlagos hírvivők
Protein-kinázok
Foszfoproteinek
harmadlagos hírvivők
Összetett fiziológiai válaszok
CREB-jellegű
transzkripciós faktorok
harmadlagos hírvivők
FOS-jellegű
transzkripciós faktorok
negyedleges hírvivők
Ujváry I, PH 1995
Célgének
pl.: G-proteinek, adenilát-cikláz, cAMP-kináz,
tirozin-hidroxiláz, más foszfoproteidek
Idegrendszeri funkciók
addikcióhoz vezető változásai
KÖVETKEZMÉNYES
ANATÓMIAI
ELVÁLTOZÁSOK
POST, 1994
CÉLZOTT GÉNTERMÉKEK:
IONCSATORNÁK,RECEPTOROK,JELFEHÉRJÉK,
SEJTVÁZFEHÉRJÉK, VEZIKULAFEHÉRJÉK
Kokain
Neurokémiai változások
D2 receptor
Funkcionális változások
orbitofrontalis kéreg
prefrontalis hypofunkció- neurocognitív
károsodás
gyrus cinguli
rCBF
DA,SE uptake site
D2 transporter
atrófia cerebri
prefontalis lebeny volumen
hypofízis volumen
frontalis kéreg
basalis ganglionok
prefontalis kéreg
Strukturális változások
rCBF ACA,ACM eltérő érzékenysége
DA depléció hyperprolactinaeamia
Csökkent glukóz metabolizmus
OFC
hypofízis volumen
Funkcionalitas-viselkedésváltozás
executív funkciók károsodása ( ítélőképesség csökkenés, előretervezés,
döntéshozatal, fluencia,gátlási funkciók csökkenése)
kóros viselkedés, betegség (apátia, eufória,depresszió, compulsiók,
irritabilitas, paranoiditas)
Akut hatás
Krónikus hatás
Csökkent glükóz metabolizmus
(PFC,Gyrus cing.)
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Meyer JS, Quenzer LF:
Psychopharmacology, 2005
Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál
β-endorfin
-
Dynorphin
-
-
DA
GABA
Ventralis tegmentalis area
(VTA)
Nucleus
accumbens
Ventralis
pallidum
SZENZITIZÁCIÓ
ELLENADAPTÁCIÓ
EUFÓRIA
Idő
DISZFÓRIA
Székely J.,1997
PTSD tünetek súlyossága
ÁTLAG ÉRTÉK
4
3,5
3
2,5
újra átélés
elkerülés
hiperarousal
2
1,5
1
0,5
0
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
TÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁN
Alkohol és drog abúzus időbeli
alakulása
ABUZíV NAPOK / HÓ
25
20
Alkohol
Heroin
Marihuána
Benzodiazepinek
Kokain
15
10
5
0
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
A MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEK