Transcript Ladda ner! - Ferring Läkemedel AB

IBD NYHETSBREV
- från
få F
Ferring
i Läk
Läkemedel
d l AB
Årsbok
sept 2012-aug 2013
Ferring Läkemedel AB Box 4041 203 11 Malmö 040-691 69 00 www.ferring.se
Redaktörer:
Olof Grip
Anders Rönnblom
Henrik Hjortswang
Hans Strid
Pontus Karling
Maria Elmberg
Nov Nr 1
emb
er 2
01
2
Hösten har kommit men ännu har vädret åtminstone
i Skåne känts väldigt milt. Fram tills nu då vi fick en
mindre köldknäpp med övergående snöblandat regn.
Aktiviteterna har dragit igång efter sommarens stiltje
och det stora mötet under denna period har varit UEGW
i Amsterdam. All data som presenterades vid detta möte
har ännu inte publicerats men det viktigaste kommer
antagligen inom kort. Jag har här plockat ut de artiklar
som kommit i tryck under september och oktober vilka
jag tycker har varit intressanta från ett IBD perspektiv
och hoppas att ni finner detsamma.
Olof Grip
Ustekinumab som biologisk andrahands behandling
vid Crohns sjukdom
Ustekinumab är en human monoklonal antikropp mot interleukin-12
och interleukin-23 och marknadsförs i Sverige under varunamnet
Stelara. Antikroppen har tidigare
fallerat som primär behandling vid
Crohns sjukdom, men i subgruppsanalys såg man en möjlig användning i gruppen som inte svarar på
anti-TNF.
I en ny studie på Crohnpatienter
med måttligt till svår sjukdom vilka
var resistenta till anti-TNF
behandling, utvärderades effekten
av ustekinumab. Patienterna randomiserades vid induktion till intravenös viktstyrd dosering (1, 3 eller
6 mg per kilogram) eller placebo.
Primär endpoint var klinisk
respons vecka 6. De 145 patienter
som svarade på ustekinumab
vid vecka 6, randomiserades till
underhållsbehandling , 90 mg
subkutant, eller placebo vecka
8 och 16. Andelen patienter som
nådde den primära endpointen
var 36,6%, 34,1% och 39,7% i
respektive grupp för 1, 3 och 6 mg/
kg. I placebogruppen var siffran
23,5%.
Signifikans nåddes i gruppen som
erhållit 6 mg/kg för klinisk respons.
Det förelåg ingen skillnad i andelen
som kom i klinisk remission mellan aktiv behandling och placebo
vecka 6.
Vid underhållsbehandling kom signifikant fler i remission av de som
fick ustekinumab jämfört med placebo (41,7% vs. 27,4%) och respons
(69,4% vs. 42,5%) i vecka 22.
Allvarliga infektioner förekom hos
7 patienter (varav 6 erhållit ustekinumab) under induktionsfasen och
hos 11 patienter (varav 4 erhöll
ustekinumab) under underhållningsfasen.
Månadens redaktör
Olof Grip
docent, överläkare
vid Gastrokliniken,
Skånes universitetssjukhus.
Basalcellscancer sågs hos 1 patient
som erhöll ustekinumab.
Sammantaget visar studien att hos
de patienter som inte svarar på antiTNF kan ustekinumab vara effektivt
och av de som svarar på induktionsbehandlingen kommer signifikant
fler i remission vid underhållsbehandling.
Behandlingen ökar våra möjligheter
till att kontrollera inflammationen
i denna annars refraktära behandlingsgrupp.
Sandborn et al. N Engl J Med. 2012 Oct
18; 367(16):1519-28
November 2012
Hur behandlar vi äldre patienter med IBD?
En ökning har skett av andelen äldre
med IBD och det har varit ringa
fokus på hur vi ska behandla denna
växande patientgrupp.
I en jämförande studie undersöktes förskrivningsmönster mellan USA, Storbritannien, Danmark
och Kanada under åren 2004-2009
för patienter över 65 år och författarna fann klara skillnader mellan
länderna.
För patienter med Crohns sjukdom
fann de högst förskrivning av perorala 5-ASA preparat och infliximab
i USA och Kanada. Förskrivning av
tiopuriner var vanligast i USA och
metotrexat var vanligast i Kanada.
I patientgruppen med ulcerös kolit
var förskrivningen av perorala
steroider lägst i USA och andelen
med perorala 5-ASA högst i USA
och Kanada. Kanada och Danmark
använde mer rektala beredningar än
USA. Efter 2006 var andelen med
infliximab för ulcerös kolit högre
i USA och Kanada jämfört med
Danmark och Storbritannien.
Sammantaget verkar det vara vanligare i Nordamerika med mer potent
behandling hos äldre jämfört med i
Europa.
Det är dock oklart om denna skillnad leder till minskad sjuklighet och
sjukvårdskostnader, ff a med tanke
på att nyttan av anti-TNF terapi anses vara störst vid sjukdomsdebuten
och att tiopuriner ska användas med
försiktighet till äldre.
Benchimol et al. J Crohns Colitis. 2012
Sep24 [Epub ahead of print]
Asiatisk läkekonst verkar vara effektiv vid ulcerös kolit
Andrographis paniculata,
en medlem av växtfamiljen Acanthaceae, är ett naturläkemedel som
används i Kina, Indien, Thailand
och andra asiatiska länder, för att
behandla infektioner i övre luftvägarna.
Extrakt av läkemedlet har visat
en hämmande effekt på TNF-α,
IL-1 β och NF-kB och en pilotstudie
har tidigare pekat på en likvärdig
effekt som för aminosalicylater vid
ulcerös kolit.
I en randomiserad, dubbelblind,
placebokontrollerad studie har
nu effekten utvärderats hos 224
patienter med mild-måttlig ulcerös
kolit under 8 veckor. Studien visade
klinisk respons hos 60 % av dem
som behandlades med 1,8 gram
dagligen av A. paniculata jämfört
mot 40% i placebogruppen.
I gruppen med aktiv behandling
uppnådde 38% remission vid vecka
8 jämfört mot 25% i placebogruppen. En dos-respons kunde konstateras då 1,8 gram dagligen var mer
effektivt än 1,2 gram per dag.
Författarna menar att läkemedlet är
Ökad risk för
ischemisk hjärtsjudom
vid IBD
Det har tidigare visats att ichemisk
hjärtsjukdom ökar vid kroniskt
inflammatoriska sjukdomar så som
reumatism men hur det förhåller sig
vid IBD har inte varit lika tydligt.
En dansk populationsbaserad studie
tittade på 28 833 personer med
IBD och jämförde mot en icke-IBD
kohort under åren 1997-2009 för
att titta på risken för att insjukna i
ischemisk hjärtsjukdom (IHD). En
klart ökad risk för IHD sågs första
året efter diagnos med en dubbelt
så hög incidens (IRR 2,13). Efter
1-13 år sågs en fortsatt ökad risk,
vilken dock var mindre (IRR 1,22).
Patienter som stod på medicinsk
behandling eller genomgått kirurgi hade en lägre risk jämfört med
obehandlade patienter. Författarna
spekulerar i att förklaringen till den
ökade långtidsrisken för IHD är den
kroniska inflammationen och behandling för att minska inflammationsbördan kan därför sannolikt minska
risken för IHD.
Rungoe et al. Gut. 2012 Sep 26.
[Epub ahead of print]
ett alternativ till steroider, immunosuppresiva och anti-TNF terapier
hos patienter som sviktar på behandling med aminosalicylater.
Sandborn et al. Am J Gastroenterol. 2012
Oct 9. [Epub ahead of print]
November 2012
Lapaskopisk kolektomi vid ulcerös kolit
Sverige använder väldigt lite
laparoskopisk kirurgi vid IBD men
metoden är på frammarsch internationellt. En genomgång har gjorts
av 1077 patienter i USA som under
åren 2005-2008 genomgått kolektomi pga ulcerös kolit.
Beroende på operationsmetod
grupperades materialet in i de som
genom gått partiell kolektimi (265
st), total abdominell kolektomi (232
st), total proktokolektomi med ileostomi (134 st) och total proktokolektomi med bäckenreservoir (446
st). Resultatet efter 30 dagar redovisades. Laparoskopisk kirurgi
användes i knappt 30% av fallen
med en ökande årlig incidens.
Det som framkom var att komplikationer sågs hos 29% . Laparaskopisk kirurgi var associerat
med lägre komplikationer (21 vs
32%) jämfört mot öppen kirurgi.
Riskfaktorer till komplikationer var
personer som inte klarade sig själv,
preoperativ sepsis och personer
som genomgått perkutana kardiella
interventioner. Efter stratifiering
för dessa riskfaktorer kvarstod as-
sociationen mellan laparaskopisk
kolktomi och lägre komplikationer.
Laparaskopisk kiurgi var också associerat med lägre morbiditet och
mortalitet vid de mer komplexa
operationerna som total abdominell
kolektomi och bäckenreservoirkirurgi. En begränsning i studien är
att det är en registerstudie och för
att konfirmera resultaten behövs
randomiserade prövningar. Studien
pekar dock på att minimal invasiv
kirurgi har fördelar jämfört mot öppen kirurgi.
Causey et al. Surg Endosc. 2012 Sep 7.
[Epub ahead of print]
Stamcellstransplantation som behandling vid refraktär
Crohns sjukdom
Pilotstudier har tidigare visat effekt av autolog perifer stamcellstransplantation vid svårbehandlad
Crohns sjukdom. I denna studie
från Tyskland använde sig författarna av lågdos cyklofosfamid
och granulocyt colony stimulating
factor (G-CSF) för att mobilisera
och skörda perifera blodstamceller
(PBSC).
Med hjälp av leukoferes selkterades
sen PBSC (CD34+) ut för transplantation och frystes in. I nästa
steg erhöll en del av patienterna
högdos cyklofosfamid under 3
dagar för att slå ut kvarvarande
immunceller och i synnerhet de
autoreaktiva T-cellerna. Följande
dag fick patienterna sin autologa
PBSC-transplantat. Det har framförts att mobilisering av stamceller
utan transplantation och högdos kemoterapi kan räcka för att inducera
en långvarig remission vid Crohns
sjukdom.
I denna studie genomgick 12 refraktära Crohnpatienter mobilisering av
PBSC och 7 av dessa förbättrades
kliniskt, mätt med CDAI och endoskopiskt.
Nio av dessa patienter genomgick
högdos kemoterapi och autolog PBSC-transplantation. Av dessa nådde
5 patienter klinisk och endoskopisk remission inom 6 månader
efter transplantationen, men tyvärr
recidiverade sjukdomen hos 7/9 vid
senare uppföljningar. Visserligen
kunde sjukdomen kontrolleras hos
dessa med lågdos kortison och traditionell immunomodulation.
Detta är en öppen observationsstudie som visar att det är möjligt och
relativt säkert att genomgå denna
behandling, men den svarar inte på
frågan om det är en framkomlig väg
för denna svårbehandlade patientgrupp.
Resultaten är inte övertygande och
en kontrollerad studie behövs för
att utröna om denna behandling kan
rekommenderas.
Hasselblatt et al. Aliment Pharmacol Ther.
2012 Oct;36(8):725-35
November 2012
Nyttan av tiopuriner vid
ulcerös kolit
Cochrane har kommit ut med en
uppdaterad sammanställning av
tiopuriner som remissionsbevarande behandling vid ulcerös kolit.
Sammanställningen bygger på
en genomgång av randomiserade
kontrollerade studier med en duration på minst 12 månader där man
jämförde mot placebo och 5-ASA.
Sex studier identifierades, innefattande 286 patienter med ulcerös
kolit. Jämfört mot placebo sågs
en klar skillnad, 45% hos de azatioprinbehandlade lyckades inte
förbli i remission jämfört mot 65% i
placebogruppen.
I två mindre jämförande studier mot
5-ASA var resultaten hetrogena där
en studie kunde påvisa bättre och
en studie sämre effekt av tiopuriner
som remissionbevarande terapi.
Nio procent av de azatioprinbehandlade upplevde en "adverse event"
jämfört med 2 % i placebogruppen.
Åtta procent avslutade behandlingen i azatiopringruppen jämfört
med 0 % i placebogruppen.
De "adverse event" som sågs var
pankreatit och benmärgssuppression. Inga fall av död, opportunistisk infektion eller neoplasi rapporterades. Tiopuriner är således
ett alternativ vid intolerans och
eventuellt vid svikt på 5-ASA behandling.
Det finns dock inget underlag för att
tiopurinbehandling skulle vara bättre än 5-ASA vid ulcerös kolit.
Timmer et al. Cochrane Database Syst Rev.
2012 Sep 12;9
En länk mellan störd tarmflora, gallsaltsmetabolism
och tarminflammation vid IBD
Tarmens mikrobiota metaboliserar
gallsalter och det är oklart hur den
dysbios som ses vid IBD påverkar
gallsaltsmetabolismen och inflammationen i epitelet.
I denna studie tittade författarna på
gallsalter i avföring och serum hos
42 IBD patienter med sjukdom i
kolon och jämförde det mot friska
kontroller. Tarmens mikrobiota
kartlades och i experimentella
studier undersöktes effekten av
gallsalter på epitelet.
Som ett mått på dysbios tittade de
på förhållandet mellan Faecalibacterium prausntizii och Escherichia coli i avföringen och fann en
sänkt ratio hos IBD patienterna.
Andelen konjungerade och sulfainnehållande gallsalter i avföringen
var högre vid
aktiv IBD medan
sekundära (modi-
fierade av tarmens mikrobiota)
gallsalter var lägre i avföringen.
Dekonjungeringen, transformationen och desulferings aktiviteten
av mikrobiotan var störd hos IBD
patienterna.
I experimentella försök visar de
att sekundära gallsalter normalt
har en anti-inflammatorisk effekt
men om sulfa binder till sekundära
gallsalter tar detta bort deras antiinflammatoriska effekt.
Denna studie pekar på att gallsalterna vid IBD kan vidmakthålla
en kronisk tarminflammation.
Duboc et al. Gut 2012 Sep 19. [Epub
ahead of print]
November 2012
Antibiotikaexponering hos barn kan
öka risken för IBD
Rätt uppbyggnad av tarmens mikrobiota tidigt i livet är sannolikt av
stor vikt för att undvika sjukdomar
senare i livet, däribland IBD.
I en retroperspektiv populationsbaserad kohortstudie från Storbritanien identifierades barn i register från primärvården fram tills de
utvecklade IBD, mellan åren 19942004.
All förskrivning av antibiotika
registrerades. Antianaeroba antibiotika definierades som penicillin,
amoxicilin, ampicillin, pencillin/
β-laktamas hämmande kombinationer, tetracykliner, klindamycin,
metronidazol, cefotaxin, karbapenemer och oral vankomycin. Av
1,07 miljoner identifierade individer
utvecklade 748 personer IBD.
Incidensen hos de antianaerob
antibiotika exponerade var
15,2/100 000 person-år jämfört mot
8,3/100 000 person-år hos de ickeexponerade, vilket gav en relativ
riskökning på 84%.
Exponering under hela barndomen
var associerat med att utveckla
IBD, men detta förhållande minskade med ökande ålder. Exponering före 1 års ålder hade ett justerad
hazard ratio på 5,51 men minskade
till 2,62 och 1,57 vid exponering
före 5 respektive 15 års ålder.
Varje antibiotikakur ökade risken
för IBD.
En dos-respons effekt noterades
där mottagandet av 2 eller fler
antibiotikakurer var associerat med
utvecklandet av IBD i högre grad
än hos dem som fick färre.
Slutsatsen är att exponering för antianaeroba antibiotika under barndomen är associerat med utvecklande av IBD. Det ska påpekas
att studien är retroperspektiv och
kan därmed inte visa något kausalt
samband.
Kronman et al. Pediatrics. 2012
Oct;130(4):e794-803
Jan Nr 2
uar
i 20
13
För vem skrivs dessa litteraturöversikter?
Jag vänder mig primärt till yngre kollegor uder
utbildning som kanske har svårt att sovra bland informationsflödet. Om mer erfarna kollegor, tyngda av
alla plikter, kan få hjälpa att hitta några väsentligheter
så vore även det bra. Omfattande översiktsdokument har kommit och de förjänar att kommenteras.
Men även rapporter som berör vardagssjukvården för
gastroenterologer finns med i den sena höstskörden!
Månadens redaktör
Anders Rönnblom
Anders Rönnblom
öl, docent
Sektionen för
hepatologi/gastroenterologi
Akademiska sjukhuset
Azathoprin kombinerat med allopurinol.
Man konstaterar inledningsvis att
upp till 60% av IBD-patienter kan
komma att behöva thiopuriner för
sin sjukdom. Allopurinol utvecklades samtidigt med thiopuriner för
att förbättra dessas metabola profil
och öka behandlingssvaret. Denna
strategi övergavs då behandlingen
av leukemi inte påverkades.
Av de behandlade som
provat singelterapi och fått problem, kunde 82% använda kombinationen. 71% erhöll remission. 13
fall av adverse events hade registrerats, ingen av dem var allvarlig.
Kommentar: denna redovisning av
kollegors erfarenhet är mycket viktig för varje läkare som behandlar
Emellertid har kombinationen visat IBD-patienter med läkemedel. Materialet är mycket heterogent och
sig värdefull vid IBD-behandling,
de siffror jag uppger representerar
och författarna har sammanställt
sina erfarenheter av 109 patienter
brottstycken ur rapporten, men det
som fått denna behandling. Indika- finns många intressanta uppgifter
tionen för kombinationsbehandling för läsaren.
Då denna behandlingsprincip
var hepatotoxicitet (24), andra
använder gamla läkemedel utan
biverkningar (28), dåligt behandlingssvar med låg andel TGN (27), patentskydd kommer ny kunskap
ogynnsam metabolitprofil men gott att genereras direkt från kollegor.
behandlingssvar (8) och primär
Den svenska SOIBD-gruppen
har hösten 2012 startat en studie
kombination pga hög TPMT-nivå
(23).
som jämför denna kombinationsbehandling med merkaptopurin vid
intolerans mot azathioprin så den
som önskar konkret vägledning vid
användningen kan kontakta någon
kollega i gruppen.
Smith MA, Blaker P, Marinaki AM, Anderson SH,
Irving PM, Sanderson JD. Optimising outcome
on thiopurines in inflammatory bowel disease by
co-prescription of allopurinol. J Crohns Colitis
2012;6(9):905-12.
Januari 2013
Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of UC
Dokumentet är en uppdatering
av första versionen som utgavs
2008, och det fastställdes 2011. Jag
refererar informationen i den ordning den redovisas, vilket ibland är
ologiskt men läsaren kan då lättare
hitta den i ursprungstexten. Då alla
tänkbara aspekter på ämnet avhandlas, väljer jag att lyfta fram det
som kan ha en mer direkt klinisk
tillämpning. Till skillnad från första
versionen behandlas inte pediatriska
aspekter och frågor om graviditet,
då separata dokument finns i dessa
ämnen. Istället har man lagt till
ett avsnitt om alternativa terapier
såsom leukocytaferes.
Graden av sjukdomsaktivitet
bedöms fortfarande enligt Truelove
& Witt med modifikationen att
SR >30 kan ersättas av CRP >30
mg/L vid svårt skov, och detta är
den väsentliga gränsdragningen ur
behandlingssynpunkt, och motsvarar S3 i Montrealklassifikationen
(1.2.3). Steroidrefraktär anses den
vara som är aktiv i sin sjukdom trots
prednisolon upp till 0,75 mg/kg kv/
dag i 4 veckor, även om man lutar
åt att denna tid är i överkant (1.2.9).
Med steroidberoende avses oförmåga att minska prednisolondosen under 10 mg/dag inom 3 månader eller
recidiv inom 3 månader efter steroidavslut (1.2.10). Om man inte inom
3 månader svarar på azathioprin
2-2,5 mg/kg kv eller merkaptopurin
1-1,5 mg/kg kv är man refraktär
(1.2.11).
Genotypning eller serologi anses
inte ha någon plats i diagnostik
eller klinisk värdering (2.4.1-2).
Den gamla dogmen att inflammation alltid finns i rektum och är
kontinuerlig är ifrågasatt (3.1). En
undersökning av patientens immunologiska status mot olika virussjukdomar och tbc-status ska ingå i
primärutredningen (Statement 3F).
Rutinscreening för Cl difficile vid
varje skov anses onödigt, men bör
göras om antibiotikabehandling
föregått skovet och hos hospitaliserade patienter. Optimal testmetod
för CMV är inte klarlagd, men
PCR-test bör ske vid svårbehandlade skov (3.4.2). Kolonstriktur
ska medföra cancermisstanke och
kartläggning med olika röntgenmetoder bör ske om man inte kommer åt med skopi (Statement 3N).
Avsnittet om patologi betonar värdet
av basal plasmocytos (tidigt fynd)
liksom störd körtelarkitektur (efter
2 veckor). Intakta bägarceller nära
aktiv inflammation talar för Crohn
(4.3).
Avsnittet om läkemedelsbehandling
strukturerar upp problemet utifrån
topografin på ett mycket detaljerat
sätt. Proktiter ska behandlas med
suppositorier istället för klysma
(5.2.1) och mesalasin är effektivare
än steroider. Vid vänstersidiga
koliter betonas värdet av lokal +
systemisk behandling med mesalasin. Man beskriver steroidkurer vid
totalkoliter som 40 mg prednisolon i
en vecka med åtföljande nedtrappning med 5 mg/vecka.
I sammanfattningen av behan-
dlingen av svåra skov påpekas
att parenteral nutrition ger fler
komplikationer utan att påverka
behandlingen gynnsamt, jämfört
med enteral nutrition (5.2.4). En
aktuell fransk studie har visat att
man vid svikt på infliximab eller
CyA kan fortsätta med det av dessa
preparat man inte använde först.
Rädsla för biverkningar har fått
många att tveka, men här har man
klarat kolon hos 61% i 3 månader
men bara 30% gick i remission
och efter 3 år var 63% opererade.
Man för en omfattande diskussion
om tidpunkten för eventuell kirugi
och diskuterar de olika index som
används utan att komma fram till
något entydigt svar.
Läsaren påminns om att refraktära proktiter kan behandlas med
intravenösa steroider (5.2.7), något
som torde vara ovanligt i dagens
sjukhussverige med svår platsbrist
överallt!
Ett textavsnitt (5.4.1.2-3) behandlar mesalasin och eventuella
njurskador. En epidemiologisk
studie drar slutsatsen att njurskador
är ovanliga och troligare ett uttryck
för en extraintestinal manifestation än en läkemedelsbiverkan och
monitorering bör räcka hos de med
njurskador sedan tidigare eller som
nyttjar andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel.
Leucocytaferes behandlas under
rubriken Alternativterapier (5.4.8)
och man har inte övertygats av
publicerade studier. Vid under
Januari 2013
forts. Second European evidence-based consensus on the diagnosis
and management of UC
hållsbehandling med mesalasin betonas att nyttan av endosadministration är en preparateffekt oberoende
av beredning (6.2.1.4).
röntgas hur mycket som helst-men
kommer man inte åt rejält med biopsier borde rimligen en resektion
vara nästa åtgärd. Schablonmässig
steroidreduktion vid skov är riskaKommentar: då dokumentet är
belt då många patienter slaviskt
mycket omfattande får några kom- följer läkarordinationen utan att
mentarer räcka. Definitionen av
reagera när sjukdomsaktiviteten
thiopurinrefraktäritet är alltför
ökar i takt med nedtrappningen.
snäv, och många gånger kan önDet är lite märkligt att individuskad effekt uppnås vid högre doser alisering inte omnämns i detta
än de angivna. Den brister även i
centrala sammanhang då andra
inre logik då 1,5 mg merkaptopurin delar av dokumentet är detaljerat
snarast motsvarar 3 mg azathiointill det osannolika! Att fortsätta
prin. En kolonstriktur som uppstår med nya CyA vid infliximabsvikt
hos patient med ulcerös kolit må
torde vara ovanligt i Sverige och
Cyklosporin eller infliximab vid svår UC som inte svarar
på iv steroider
I denna europeiska studie rekryterade 27 centra 115 patienter
under drygt 3 år, dvs i snitt bidrog
man med 1,3 pat/sjukhus/år. Kriteriet för svår UC var Lichtiger score
mer än 10 poäng (av 21 möjliga)
där minst 0,8 mg iv methylprednisolon givits/kg kv i minst 5 dagar.
Studien var öppen och patienterna
fick antingen 2 mg CyA/kg kv eller
infliximab dag 0, 14 och 42 i standarddos. CyA-gruppen switchades
till peroral behandling efter cirka
en vecka och båda grupperna fick
azathioprin. Resultatet utvärderades
efter 98 dagar.
En mängd effektmått användes,
men sammanfattningsvis kan sägas
att ingen skillnad sågs, vilket var en
besvikelse då man i den statistiska
beräkningen utgått från att CyA
skulle kunna ha 30% bättre effekt.
Kolektomifrekvensen var likartad i
båda grupperna, cirka 20%.
I en signerad ledare kommenteras
studien och man inleder med att
ifrågasätta Lichtigerscoren som
måttstock. Vidare hävdas att infliximabdosen kan behöva individaliseras-en åtgärd man tror skulle
förbättra det resultatet, och avslutningsvis menar man att tills vidare
gälller att infliximab är ett bättre alternativ då det är lättare att använda.
Kommentar: studien är mycket ambitiöst redovisad och ganska häpnadsväckande misstag har gjorts
själv skulle jag tveka. Då tror jag att
en rimligare utmaning är att låta den
insatta behandlingen verka under en
längre tidsperiod än vad som ofta är
fallet, där vi kanske är alltför bundna
av gamla 5-dagarsregler eller nyare
index som beskriver vad som brukat
göras snarare än visar vad som kan
ske!
Dignass A, Eliakim R, Magro F, Maaser C, Chowers Y,
Geboes K, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative
colitis Part 1: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2012;6(10):965-90.
Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel
JF, Allez M, et al. Second European evidence-based
consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. J Crohns Colitis
2012;6(10):991-1030.
på enskilda sjukhus vilket man
inte hymlar med. Den mycket låga
genomsnittliga inklusionstakten gör
att man undrar hur många tänkbara
kandidater som inte fick vara med,
särskilt med tanke på att den gamla
5-dagarsregeln var tidpunkten för
beslut. Berömvärt är att azathioprin
användes, men desto märkligare
är att mesalasin inte var tillåtet. I
appendix på nätet redovisas även
operationskomplikationerna: av 22
kolektomerade fick 8 sammanlagt
9 svåra komplikationer inom 40
dagar från ingreppet, dvs inte mer
än vad som brukar vara fallet.
Laharie D, Bourreille A, Branche J, Allez M, Bouhnik
Y, Filippi J, et al. Ciclosporin versus infliximab in
patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised
controlled trial. Lancet 2012;380(9857):1909-15.
Januari 2013
Seminarier i Lancet om
Ulceröscolit och Mb Crohn
De stora medicinska tidskrifterna
har regelbunda översikter om viktiga sjukdomar, och den 3 november publicerades 2 sådana i Lancet.
Artiklarna är innehållsrika och mycket mer lättlästa än motsvarande
ECCO-dokument, men innehåller
givetvis inte samma mängd stoff.
Kommentar: Avsnittet om det sk
naturalförloppet av UC behöver
helt enkelt uppdateras, påståendet
att 20-30% behöver kolectomeras
efter 10 år är en gammal uppgift,
och det är märkligt att författarna
tror att IBSEN-studien innehåller
dubbelt så många patienter som
den gör. Rådet att bara fortsätta
tills vidare om man väl börjat med
infliximab utan någon diskussion
om ersättningsterapi saknar relevans för läkekonst med helhetssyn.
Crohnarbetet är mer gediget,
innehåller fina illustrationer av
Montrealsystemet för sjukdomsklassifikation, men man förtiger Jan
Wehkamps banbrytande arbeten om
defekt defensinfuktion som central
patogenetisk mekanism.
Ordas I, Eckmann L, Talamini M, Baumgart DC,
Sandborn WJ. Ulcerative colitis.
Lancet 2012;380(9853):1606-19.
Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn’s disease.
Lancet 2012;380(9853):1590-605.
Hormonbehandling ökar risken för UC men inte Crohn
Sambandet mellan IBD och p-piller har diskuterats sedan 70-talet,
men ett eventuellt samband med
postmenopausal hormonterapi har
inte fått samma uppmärksamhet.
I en mycket stor kohortstudie har
nyinsjuknandet i IBD hos 108 844
postmenopausala kvinnor undersökts med särskilt fokus på menopaus och efterföljande hormonbehandling.
Studien började 1976 då 121 700
sköterskor inkluderades. Under
följade år skickades hälsoenkäter
ut 2 gånger per år, och vid analysen
som gjordes efter 1,8 miljoner
personår tillämpades mycket strikta
kriterier för vilka fall som skulle
inkluderas, och man fann då 138
incidenta fall av UC och 138 fall
av Crohn. Materialet analyserades
ur alla tänkbara perspektiv, och
man konkluderar att en riskökning
finns vid UC med HR 1,71 (1,072,74) men inte vid Crohn, HR 1,19
(0,78-1,82). I diskussionen spekulerar författarna kring tänkbara mekanismer fynden och man föreslår
tex att estrogenerna kan påverka
slemhinnebarriären i kolon.
Kommentar: en viktig studie som
samtidigt visar vilket omfattande
arbete som krävs för att generera
goda epidemiologiska studier, och
hur viktigt det är att dessa planeras långsiktigt. Kohortupplägget
med kontinuerliga enkäter eliminerar den kanske viktigaste fallgropen i detta sammanhang, den sk
recall-bias, dvs att den som drabbats av en händelse, i detta fall ett
insjuknande i IBD, har en tendens
att tolka sin historia annorlunda än
den som skonats. Det är angeläget
att studiet av olika miljöfaktorer
fortsätter då den kraftiga ökningen
av IBD över världen rimligen beror
på förändringar i vår närmiljö.
Khalili H, Higuchi LM, Ananthakrishnan AN,
Manson JE, Feskanich D, Richter JM, et al.
Hormone therapy increases risk of ulcerative
colitis but not Crohn’s disease. Gastroenterology
2012;143(5):1199-206.
Januari 2013
IBD i Finland
De nordiska länderna har i många
år varit kända för sina välgjorda
epidemiologiska studier både vad
gäller klassisk IBD och mikroskopiska koliter. Finland har varit
undantaget, och i mångt och mycket
en vit fläck på kartan. De senaste
åren har dock en strid ström epidemiologiska arbeten kommit, och de
har visat på en väldigt hög förekomst av både UC och Mb Crohn.
Många av dessa arbeten har redovisat sjukdomsförekomsten i hela
populationen, varför antalet fall varit imponerande högt. Metoden för
fallidentifikation har ofta varit rent
administrativt: ersättningssystemet
för läkemedelskostnader har krävt
intyg om bakomliggande sjukdom,
och genom registerkörningar har
man fått fram sina siffror.
Målet med den aktuella studien har
varit flerfaldig; att beskriva IBD-
prevalensen, att undersöka om en
nord-sydlig gradient finns och att
undersöka om prevalensen korrelerar till vitamin D-nivåerna.
Man fann att prevalensen för UC
var 177/100 000 år 1993 och motsvarande siffra för Crohn var 38/100
000. Nästa mätpunkt var 2008 med
en totalsiffra på 595/100 000 (vid
detta tillfälle hade registren ändrats
så man kunde inte längre differentiera mellan sjukdomarna). Prevalensen var högre i norra Finland och
där var även vitaminnivåerna lägre.
Författarna konkluderar att IBDprevalensen ökat nästan 3 ggr under
15 år, och att den högre prevalensen
i norra delarna av landet skulle
kunna bero på de lägre vitaminnivåerna, som i sin tur kan bero på
lägre solexposition.
Kommentar: den helt avgörande
frågan för värdet av denna studie
är givetvis om blanketterna som intygar sjukdomarna, är tillförlitliga.
Författarna uppger i diskussionen
att stickprovskontroller gjorts bland
barn i en annan studie, och andelen fel var mycket låg. Det svaret
är inte helt tillfredsställande, och
en journalgranskning av ett stickprov vore rimligt. Studien är dock
en påminnelse om att mycket nu
händer i Finland och epidemiologiskt intresserade har goda skäl att
följa rapporteringen.
Jussila A, Virta LJ, Salomaa V, Maki J, Jula A,
Farkkila MA. High and increasing prevalence of
inflammatory bowel disease in Finland with a clear
North-South difference. J Crohns Colitis 2012.
Nov 6. doi:pii: S1873-9946(12)00429-1. 10.1016/j.
crohns.2012.10.007. [Epub ahead of print]
N
Ma r 3
rs 2
013
Med ljusare dagar känns det tydligt att våren är på väg, även
om snön fortfarande dröjer sig kvar i Östergötland. Efter
en vacker vit vinter har lite högre temperaturer de senaste
dagarna haft en klar effekt på snöläget, men i övrigt syns inga
tydliga prediktorer på en tidig vår. När det gäller IBD
handlar det ofta istället om att prediktera sjukdomsförlopp
och skräddarsy en individuell behandlingsstrategi. Jag har
gått igenom artiklar om IBD som publicerats under januari
och februari och valt ut några med kliniskt fokus som jag
hoppas skall intressera er och ge nya tankar kring hur vi
skall ta hand om våra patienter på bästa sätt. En del studier
bekräftar det vi redan gör, andra väcker nya frågor på en
högre nivå och någon gång ibland förändrar de sättet vi arbetar på. Vi får väl se var ni placerar studierna i detta Nyhetsbrev.
Månadens redaktör
Henrik Hjortswang
docent, överläkare,
Mag-tarmmedicinska kliniken,
Universitetssjukhuset i Linköping
Henrik Hjortswang
Värdet av att mäta metaboliter vid tiopurinbehandling
Azatioprin och 6-mercaptopurin är
förstahandsvalen när det gäller immunomodulerare vid både Crohns
sjukdom (CD) och ulcerös kolit
(UC). Båda preparaten metaboliseras på ett komplext sätt med flera
kompetetiva nedbrytningsvägar
till tioguaninnukleotider (TGN),
som är de aktiva metaboliterna,
men även till flera andra produkter,
där de viktigaste är de metylerade
metaboliterna, som är kopplade till
hepatotoxicitet. Den rekommenderade doseringen efter kroppsvikt
är mycket arbiträr eftersom metabolismen är så individuell. Bristande
behandlingssvar och biverkningar är
betydande problem och värdet av att
kunna individualisera och optimera
behandlingen är därför stor. Även
om högre nivåer av TGN (>235
pmol/8x108 RBC) har kopplats
till ökad chans för kliniskt svar
på behandlingen så har värdet av
generell monitorering av TGN för
att styra doseringen varit ifrågasatt.
Detta eftersom sambandet mellan
TGN-nivå och kliniskt svar är lågt.
I en retrospektiv genomgång av
189 IBD-patienter (134 CD, 50
UC och 5 IBD-unclassified) där
TGN och metylerade metaboliter
kontrollerats under tiopurinbehandling, jämfördes metabolitnivåer
med kliniskt behandlingssvar och i
vilken mån metabolitsvaren påverkat handläggningen och kliniska utfallet. Man karakteriserade
TGN-koncentrationerna i subterapeutisk nivå (<200), terapeutisk
(200-400) och hög (>400). Kliniskt
svar definierades utifrån läkarens
globala bedömning av sjukdoms-
aktivitet och genom 6-månaders
steroidfri remission.
Av de 189 patienterna hade 75
(40%) terapeutisk TGN-nivå, 47
(25%) subterapeutisk, 55 (29%)
hög koncentration och 12 (6%)
omätbar nivå (non-adherence).
Remissionsfrekvensen i de fyra
grupperna var 84% hos de med
terapeutisk TGN-nivå, 76% vid
hög koncentration, 51% vid subterapeutisk nivå och 18% vid omätbar
nivå.
Hos de 53 patienter som inte svarade på tiopurinbehandling hade 9
omätbar nivå, 8 skev metabolism,
11 normal, 14 låga och 11 höga
TGN-nivåer vid första metabolitbestämningen. Hos totalt 43 patienter ändrades
Mars 2013
fort. Värdet av att mäta metaboliter vid tiopurinbehandling
behandlingen och hos 18/20 (90%)
som fick adekvat ändrad terapi
p.g.a. metabolitbestämning förbättrades kliniska svaret jämfört med
7/21 (33%) där handläggningen inte
styrts av metabolitnivåer (p<0,001).
Av de 116 som svarade på tiopurinbehandling hade drygt hälften TGNnivåer utanför terapeutisk nivå (två
omätbara, 23 låga och 35 höga).
Hos de med TGN-nivåer >550
gjordes dosreduktion hos 7 patienter
i remission och ingen av dessa återföll under utvärderingsperioden.
Skev metabolism sågs hos totalt 21
patienter (12% av de 177 som tog
sin medicin). Detta var kopplat till
låg TGN-koncentration och hög risk
för hepatotoxicitet (24%), men inte
till sämre kliniskt svar.
Värdet av surrugatmarkörer (MCV,
LPK-nivå, lymfocytkoncentration) för att spegla terapeutisk TGN
koncentration var låg. Det var ingen
skillnad i nivåer på surrogatmarkörerna beroende på TGN-nivå (låg,
terapeutisk, hög) hos dem som tog
sin medicin. Kvoten MCV/LPK
korrelerade med kliniskt svar, men
var inte lika användbart som TGN
för att styra behandlingen.
Slutsatsen författarna drar är att
TGN monitorering möjliggör optimerad och individualiserad tiopurinbehandling och förbättrar behandlingsresultatet.
Kommentar: Att mäta metaboliter hos
patienter som inte svarat på behandling, fått biverkningar eller sviktar på
behandling efter initialt svar är fullt
rimligt och det är så vi gör på flera
sjukhus i landet. I den aktuella studien
skulle 28 av 53 patienter som inte
svarade på insättande av tiopurinbehandling (non-adherence, skev metabolism, hög metabolitnivå) handlagts
felaktigt om dosökning ordinerats utan
kännedom om metabolitnivå.
Värdet av att mäta metaboliter hos
dem som svarat på insatt tiopurinbehandling skulle främst vara för att
påvisa allt för höga nivåer av TGN,
t.ex. hos patient med heterozygot TPMT-brist. I studien är det drygt hälften
av patienterna som svarat på TGNnivåer under 200. Författarna argumenterar för att en ytterligare dosökning för att nå TGN-nivå över 200 hos
dessa patienter som redan svarat ökar
chansen att bibehålla remission, men
det behöver ytterligare studeras innan
det blir klinisk praxis. Däremot finns
en god chans att de med låg TGN-nivå
som inte svarat får effekt när TGNnivån optimeras, till skillnad från de
med högre TGN-nivåer.
till effekt, biverkningar och kostnader. Man kan tycka att så länge
patienten svarar på behandlingen
så är det en onödig kostnad att ta
reda på exakt vad patienten har
för TGN-nivå. Å andra sidan kan
det vara tillfredställande att göra
ett aktivt val när det gäller önskad
TGN-nivå utifrån en individualiserad behandlingsstrategi. Hos
svårare sjuka patienter (komplikationer, steroidberoende) där man
vill öka chansen till snabb effekt är
metabolitbestämning kanske viktigare än vid insättning hos patient
i remission som haft något tätare
skov eller enbart har riskfaktorer
som utbredd sjukdom.
Alla sjukhus har inte enkelt tillgång
till metabolitbestämning och testet
är dyrt (ca 600 kr i Linköping).
Därför har man försökt hitta surrugatmarkörer för terapeutisk
dos. Denna studie liksom tidigare
arbeten visar dock på betydande
interindividuell variabilitet som
begränsar värdet av surrugatmarkörer och att dosera tills man
får påverkan på dessa markörer innebär ökad risk för toxicitet. Dessa
markörer skall ses mer som tecken
Sambandet mellan given dos tiopurin, på att patienten tar sin medicin och
nivå på TGN och klinisk effekt är låg att sänkning av leukocyt-nivåer
utgör en gräns för hur mycket man
och därmed svår att förutsäga. Sankan optimera doseringen oberoende
nolikheten att få god klinisk effekt
av TGN-nivå.
är dock högre om TGN ligger över
200, men blir sannolikt inte bättre
Smith M. et al. The impact of introducing thioguanine
med nivåer över 400. Man kan här
nucleotide monitoring into an inflammatory bowel
resonera på olika sätt utifrån patien- disease clinic. Int J Clin Pract 2013;67:161-169
tens sjukdomssituation, sannolikhet
Mars 2013
Retrospektiv genomgång av kliniska effekten av dosökning och dossänkning av
adalimumab i en stor belgisk kohort med Crohn.
Adalimumab (ADA) är effektivt
vid induktion av remission och
underhållsbehandling vid Crohns
sjukdom, men liksom för infliximab (IFX) så behövs inte sällan
doshöjning för att bibehålla effekten. Erfarenheten med IFX är
att man i många fall kan återgå till
tidigare dos efter en tid, men det har
inte studerats med ADA.
84% (605/720) hade ett primärt behandlingssvar och följdes i median
under 14 månader. 34% (208/605)
behövde dosökning till 40 mg varje
vecka efter i median 7 månader
(range 0-55 månader). Prediktorer
för behov av doshöjning var tidigare anti-TNF-behandling, ingen
eller <3mån azatioprin-behandling
vid start av ADA och förhöjt CRP
vid behandlingsstart. Doshöjning ledde till kliniskt svar i 67%
(139/208) av fallen under minst
6 månader. Endast förhöjt CRP
vid behandlingsstart predikterade
uteblivet svar på doshöjning.
Dossänkning till 40 mg varannan
vecka försöktes hos 54% (75/139)
av patienterna och ledde till fortsatt
klinisk remission hos 63% (47/75)
av dessa. 71% av alla patienterna
med primärt behandlingssvar bibehöll långtidseffekt på ADA under
uppföljningstiden. De huvudsakliga
anledningarna till att behandlingen
sattes ut var uteblivet primärt svar
(22%), förlust av behandlingssvar
(25%) och biverkningar (24%).
I en retrospektiv genomgång av en
stor belgisk oselekterad kohort med
måttlig till svår Crohn studerades
hur många med ADA-behandling
som fått dosen justerad, den
kliniska effekten av detta och vad
som predikterade kliniskt svar på
doshöjning respektive dossänkning.
Primärt behandlingssvar på ADA
värderades 4 veckor efter insättning
som klar förbättring av symtom och
sänkning av CRP om detta varit
förhöjt. Endast de med primärt
behandlingssvar analyserades vidare. Värdering gjordes därefter vid
doshöjning, 3 och 6 månader efter
doshöjning, vid dossänkning och
vid slutet av uppföljningen eller vid
utsättande av ADA.
Kommentar: Resultaten får förstås
beaktas utifrån att det är en retroAlla Crohn-patienter som fått öpspektiv sammanställning av öppet
pen behandling med ADA, totalt
behandlade patienter med samtidig
720 patienter, inkluderades vid 26
annan potentiellt effektiv behankliniker (varav 9 vid universitetss- dling och att behandlande läkare
jukhus). 38% stod på samtidig
fritt kunde välja behandlingsstrateimmunmodulerare och 33% hade
gi. Det senare kan även påverka de
steroider vid insättande av ADA.
prediktiva faktorer som framkom.
73% erhöll induktion med 160/80
Samtidigt ger det en värdefull bild
mg, 12% 80/40 mg och för resten
av hur läkemedlet används och
var det okänt.
fungerar i klinisk vardag.
Andelen med primärt behandlingssvar
var anmärkningsvärt hög. Definitionen för kliniskt svar var tämligen
vid och många patienter hade samtidig immunmodulerare och /eller
steroidbehandling.
Högre behov av dosökning vid
monoterapi med ADA stämmer med
tidigare data på IFX och är sannolikt
delvis relaterat till ökad immunogenicitet med antikroppsbildning.
Att förhöjt CRP vid behandlingsstart
(men inte vid tiden för dosökning)
skulle medföra ökad risk för loss of
response är kanske lite förvånande
med tanke på att förhöjt CRP talar för
inflammatorisk orsak till tarmbesvär
och i flera studier varit kopplat till
ökad sannolikhet för behandlingssvar.
Författarna påpekar att det samtidigt indikerar svårare underliggande
sjukdom som kan kräva högre dos
anti-TNF. Att tidigare TNFhämmarbeh är kopplat till både sämre behandlingseffekt primärt och senare behov
av dosökning känns inte så förunderligt och är sannolikt också kopplat till
svårare sjukdom, terapirefraktäritet
mot läkemedelsklass och kanske tendens att bilda ak mot dessa preparat.
Dossänkning med återgång till tidigare dosering av ADA var framgångsrik i 63% av fallen, vilket stämmer
med erfarenheterna från IFX
Baert F. et al. Adalimumab dose escalation and dose deescalation success rate and predictors in a large national
cohort of Crohn’s patients. JCC 2013;7:154-160
Mars 2013
Rökstopp vid Crohn
Rökning har utöver alla sina övriga
skadliga hälsoeffekter en tydlig
koppling till både ökad risk för insjuknande i Crohn och ett mer komplicerat sjukdomsförlopp. Det finns
därför all anledning att sträva efter
rökstopp för patienter med Crohn. I
en spansk prospektiv rökstopp-studie på 408 rökande Crohn-patienter
var målet att utvärdera hur många
som slutade röka efter uppmaning och information om röknings
skadliga effekter. Varje deltagande
center använde därutöver de rökavvänjningsstrategier man hade
resurser för.
Patienterna följdes i median under
18 månader med utvärdering var
tredje månad. 62% (256/408) av
patienterna var intresserade av att
försöka sluta röka. 31% (128/408)
uppnådde komplett rökstopp under
uppföljningen, men p.g.a. att en del
återföll var 23% (95/408) rökfria
vid uppföljningens slut. Endast 5%
av de som fortsatte röka sänkte sin
tobakskonsumtion. 63% av de som
slutade röka fick hjälp även av annan vårdgivare, f.f.a. lungläkare. De
flesta (88%) försökte sluta röka utan
hjälp av farmakologiska rökavvänjningsmedel. Man fann inga prediktorer för lyckat rökstopp. Mediantid
till rökstopp var 6 månader och
mediantid som pat var rökfria under
uppföljningstiden var 9 månader.
Slutsatsen blev att en rökstoppsstrategi baserad främst på information och råd från vårdgivaren
är effektiv. Studien var inte matchad
mot en bakgrundsbefolkning, men
resultatet talar för att Crohn-patienter uppnår rökstopp i minst lika hög
grad som en bakgrundsbefolkning.
Kommentar: Rökstopp är en mycket
viktig del av behandlingsstrategin
vid Crohn, men som får lite för lite
uppmärksamhet. Det kan kanske
kännas tröstlöst att försöka förändra folks beteende långsiktigt, men
resultatet i denna studie är uppmuntrande och om man dessutom utöver
rådgivning och tät uppföljning med
rökstoppsfokus lägger till de resurser som en rökavvänjningsenhet kan
erbjuda så borde vi kunna nå längre
och arbeta med denna fråga mer
systematiskt.
Detta lär bara vara det första
arbetet från TABACROHN-studien
och det skall bli intressant att se hur
sjukdomsförloppet långsiktigt förändras för de som uppnådde rökstopp
jämfört med dem som fortsatt röka.
Nunes T. et al. High smoking cessation rate in Crohn’s
disease patients after physician advice – The TABACROHN study. JCC 2013;7:202-207
Hur vanligt är IBD i Europa och hur ser sjukdomsförloppet ut?
I en grundlig översikt beskrivs det
aktuella kunskapsläget vad gäller
epidemiologi, sjukdomsförlopp,
behov av kirurgi och slutenvård,
risk för extraintestinala manifestationer, cancer och mortalitet, samt
ekonomiska aspekter och påverkan
på funktionsnivå (disability) för
europeiska patienter med IBD.
En tydlig gradient ses mellan nordvästra och sydöstra Europa med
högre incidens och prevalens i de
skandinaviska länderna och Storbritannien. Utifrån aktuella incidens- och prevalenstal räknar man
med att 256000 individer insjuknar
i IBD årligen i Europa och att 3,7
miljoner européer har IBD. Incidensen är dessutom stigande, f.f.a. i
östra Europa.
En majoritet av IBD-patienterna
i Europa har ett skovvis förlopp,
medan 20-25% har kroniskt aktiv
sjukdom. Upp till en tredjedel av
Crohn-patienterna har fistulering
eller striktur vid diagnos och ytterligare ca en tredjedel tenderar att
utveckla dessa komplikationer inom
10-15 år från debuten.
Behovet av kirurgi vid Crohn
är högt. I både IBSEN-studien
och i European EC-IBD inception cohort som bygger på kohorter diagnostiserade i början
på 90-talet ligger behovet av kirurgi på 38% resp 37% efter 10 år.
Mars 2013
forts. Hur vanligt är IBD i Europa och hur ser sjukdomsförloppet ut?
Behovet av reoperation ligger i
IBSEN-studien på 9%, medan den
i EC-IBD inception cohort var 36%
inom 10 år från diagnos. Behovet
av kirurgi tycks dock ha minskat i
kohorter med diagnos kring millennieskiftet och senare och man
bedömer att orsaken är multifaktoriell och för fram orsaker som färre
med komplikationer vid diagnos,
mer strukturerad uppföljning,
ändrad attityd till kirurgi och ökad
användning av immunmodulerande
och biologiska läkemedel.
Kolektomifrekvensen vid ulcerös
kolit är ca 10% efter 10 år i nordvästra Europa, medan den är lägre
i sydöstra Europa med knappt 4%
efter 10 år. I kohorter med debut i
barnaåren tycks kolektomifrekvensen ligga högre.
Risken för kolorektal cancer (CRC)
vid Crohn är inte ökad. Däremot
ses en riskökning för tunntarmscancer, men absoluta risken är låg.
Vid ulcerös kolit talar data i senare
studier för att risken för CRC har
minskat och en metaanalys från
2012 anger 1,1-2,5% kumulativ
incidens av CRC efter 20 år, vilket
fortfarande är en dubblerad risk
men betydligt lägre än de som
tidigare angivits. Riskgrupperna är
de kända.
Mortaliteten är ökad vid Crohns
sjukdom med ca 40%, f.f.a. pga
cancer, KOL, gastrointestinal och
urogenital sjukdom och tycks inte
minska med tiden. Rökning är en
viktig bidragande orsak. Vid ulcerös kolit ses i senare studier en
minskande mortalitet (pga minskad
mortalitet i cancer, f.f.a. CRC) och
det föreligger nu ingen ökad mortalitet jämfört med bakgrundsbefolkning.
Burisch J. et al. The burden of inflammatory bowel
disease in Europe. JCC 2013 [Epub ahead of print]
Urinprov för att identifiera låg följsamhet vid 5-ASA-behandling
Dålig följsamhet vid 5-ASAbehandling är så vanligt som uppåt
50% och medför ökad risk för skov.
Det är därför viktigt att identifiera
låg följsamhet. Självskattningsformulär tenderar dock att överskatta
följsamheten. Det skulle därför vara
önskvärt att kunna mäta följsamhet
mer objektivt.
Morisky Medication Adherence
Scale-8 (MMAS-8) vid inklusion
och medicinuttag på apotek följdes
under sex månader.
Urin salicylatnivån mätt med colorimetri, som är en mer tillgänglig
och billigare metod, korrelerade
utmärkt (r2=0,9) med 5-ASA metabolinivån mätt med masspektrometri. En U-salicylatnivå på 15 mg/
I en prospektiv studie på 93 uldl särskiljde patienter som nyligen
tagit 5-ASA från kontroller (sens
cerös kolit patienter som stod på
underhållsbehandling med 5-ASA
95% och spec 77%).
mättes salicylater respektive 5-ASA Det var ingen skillnad i U-salicyi ett stickprov urin vid baseline hos latnivå mellan de med låg eller hög
följsamhet enligt MMAS-8. Där
patienter och kontroller. Följsamvar heller ingen signifikant korrelahet till 5-ASA-behandling mättes
med självskattningsformuläret
tion mellan uppmätt U-salicylat vid
baseline och patienternas 5-ASAinnehav under följande 6 månader
(mätt via uttag av medicin från
apoteket). Däremot skiljde det
signifikant på gruppnivå.
27% av patienterna som självskattade sig som ”hög följsamhet” på
MMAS-8 visade sig ha låg Usalicylatnivå (<15 mg/dl). Av de 20
patienter som hade låg U-salicylatnivå angav 75% att de missat färre
än en dos 5-ASA senaste 5 dagarna
och angav i snitt ett värde på 6 på
MMAS-8 (≥6 innebär måttlig-hög
följsamhet). Dessa patienter hade
dock högre risk (RR: 2,7; 95%CI:
1,1-7,0) för objektivt värderad låg
Mars 2013
forts. Urinprov för att identifiera låg följsamhet vid 5-ASA-behandling
följsamhet (baserat på medicinuttag) under 6-månaders-uppföljningen.
Författarna konkluderar att ett
stickprov U-salicylat kan identifiera
patienter som inte tagit 5-ASA nyligen och som har högre risk för låg
följsamhet långsiktigt och på så vis
kan insatser riktas för att förbättra
följsamhet och förhindra skov.
Kommentar: Det låga sambandet
mellan självrapporterad följsamhet
och U-salicylat beror enligt författarna troligen på överskattning av
följsamhet från patienternas sida
och inte på sänkt 5-ASA-utsöndring
i urin. Statistiken för medicinuttag
talar också för det.
Det är ganska vanligt (och kanske
mänskligt) att vara noggrann med
sin medicinering så länge man är
påmind om sin sjukdom, medan
lång tid i remission kan göra att
man lättare glömmer eller ifrågasätter behovet av sin medicin.
När man väl får symtom på skov
så ökar sannolikt benägenheten att
ta sin medicin igen, liksom inför
kontroller. Inte minst om det görs
en objektiv värdering av 5-ASAintaget. Mätning av 5-ASA i urin är
känsligt för intag senaste 4 dagarna
och inom 4 timmar från senaste intag. Det ger ingen exakt värdering
av graden av följsamhet varken på
kort eller lång sikt, bara om intag
skett eller inte senaste dagarna.
Det är ingen tvekan om att det är
viktigt att utvärdera följsamhet till
medicineringen och motivera värdet av behandlingen och underlätta
genom t.ex. beredningsform, reducerat antal dostillfällen och uppmärksamhet på farhågor och biverkningar. Det behövs dock mer utveckling
och utvärdering av 5-ASA-analys
i urin innan det är aktuellt i rutinsjukvård, även om studiens resultat
är intressanta.
Gifford AE. Et al. A random urine test can identify patients at risk of mesalamine non-adherence: a prospective study. Am J Gastroenterol 2013;108:249-255
N
Ma r 4
j 20
13
Då går vi äntligen mot ljusare och varmare tider och
sommaren närmar sig med stormsteg. Ljuset och värmen
gör att vi blir piggare i både kropp och själ. Detta gör att
vi bland annat kan ta till oss vetenskap på ett lättare sätt
så länge det inte blir för varmt. Tidigare under året hölls
ECCO kongressen i Wien med rekorddeltagande och mycket
spännande IBD forskning presenterades. I dagarna börjar DDW i Orlando och i slutet på maj kommer vårt eget
årliga möte, Gastrodagarna, att äga rum i Örebro. Vi hoppas då på givande föreläsningar och presentation av svensk
forskning inom bland annat IBD. Här kommer en försmak på
IBD forskning med Ferrings IBD Nyhetsbrev, där jag har fått
äran att presentera och kommentera ett urval ur mars och
april månads publicerade IBD forskning.
Månadens redaktör
Hans Strid
Docent, Överläkare
SU/Sahlgrenska
Hans Strid
TNF blockad vid IBD under graviditet
Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
drabbar unga människor i fertil
ålder. I takt med den ökade användningen TNF hämmare uppkommer
frågeställningar om dessa läkemedels användning under graviditet.
Kvinnor med IBD rekommenderas
att fortsätta med sina läkemedel under hela eller delar av graviditeten.
Under senare hälften av graviditeten
sker en aktiv transport av immunglobuliner från mamman till fostret
via placenta för att förse det nyfödda barnet med immunitet. Anti TNF
preparaten är immunglobuliner och
enligt nuvarande riktlinjer bör anti
TNF läkemedel sättas ut i början av
den sista trimestern. Kunskapen om
hur fostret och de nyfödda barnen
kvalitativt och kvantitativt exponeras av anti TNF preparat är begränsad. Dessutom vet vi inte vad som
händer med den inflammatoriska
tarmsjukdomen hos kvinnan vid
utsättning av anti TNF under sista
delen av graviditeten.
Marsnumret av CGH innehöll två
artiklar som berörde just dessa
båda frågeställningar. Den ena
artikeln belyser hur foster och nyfödda exponeras av de tre anti TNF
läkemedel som för närvarande
används vid IBD. I den andra
undersökte en forskningsgrupp från
Holland (Dutch Delta IBD Group)
hur avbrytande av anti TNF under
graviditeten påverkade IBD sjukdomen och fostret.
31 kvinnor identifierades via ett
register i USA, PIANO (Pregnancy
IBD and Neonatal Outcomes): 11
exponerade för infliximab (IFX),
10 för adalimumab (ADA) och 11
för certolizumab (CZP). I ADA och
CZP grupperna hade majoriteten
av kvinnorna standarddos, medan
kvinnor behandlade med IFX i 50
% av fallen hade en högre dos.
Inget av de nyfödda barnen drabbades av missbildningar, svåra
infektioner eller vård på neonatalavdelningar. Mediantiden från sista
dosen till förlossningen var för:
IFX: 35 (2-91) dagar, ADA 38(156) dagar och CZP 19 (4-42) dagar.
Det var ingen skillnad i kejsarsnittfrekvens mellan grupperna. Vid
födseln hade barn i IFX- och ADA
grupperna klart högre halter av anti
TNF mätt som en kvot mellan anti
TNF koncentration i navelsträng
och mammans blod med följande
medianvärden: IFX 160(80-400)%
och ADA 179(98-293)%. I CZP
gruppen hade de nyfödda barnen
däremot betydligt lägre koncentration av CZP, 3,9(1,5-24)%, vilket
förklaras med att CZP är en pegylerad antikropp. Den saknar Fc-del,
som är en förutsättning för aktiv
transport över placenta.
Maj 2013
fort. TNF blockad vid IBD under graviditet
Läkemedelskoncentrationer hos de
nyfödda uppmättes i 2-7 månader
för IFX och 1,5-3 månader för
ADA. Under IFX och ADA behandling hade 2 kvinnor skov under 3:e
trimestern, uppgifter saknas i CZP
gruppen. Författarna drar slutsatsen att samtliga TNF hämmare kan
användas i samband med konceptionen och under 1:a och 2:a trimestern under en graviditet. CZP kan
användas under hela graviditeten, då
det inte överförs till barnet. Däremot
bör man vara restriktiv med användningen av IFX och ADA under sista
trimestern med tanke på placenta
överföringen och den långsamma
nedbrytningen efter födseln. Risker
för barnet med anti TNF behandling
under graviditeten måste balanseras
med fördelen att hålla mamman i
remisson.
I den holländska studien följde man
31 graviditeter hos 28 patienter med
IBD (18 med IFX, 13 med ADA).
Målsättningen var att följa sjukdomsförloppet under graviditeten
efter utsättande av anti TNF och
se hur detta påverkade anti TNF
koncentrationen hos de nyfödda. De
gravida kvinnorna var i remission
och anti TNF läkemedlet sattes ut
före v.30.
Tolv av de 18 patienterna behandlade med IFX hade inaktiv sjukdom
och behandlingen avbröts mellan
graviditetsvecka 18 och 27. Ingen
av dessa kvinnor fick ett skov under
resten av graviditeten. Fem av IFX
patienterna hade aktiv sjukdom
och avbröt behandlingen mellan
v.30-34. Samtliga 5 förbättrades
efter förlossningen. Fjorton patienter
återupptog behandlingen efter förlossningen och av dessa fick 1 en allergisk
reaktion. Alla patienter som återupptog
behandlingen var i remission under
uppföljningsperioden.
Av de 13 patienterna behandlade med
ADA fick två missfall. Övriga 11
patienter var utan sjukdomsaktivitet
och ADA sattes ut mellan graviditetsvecka 21 och 26. Två av dessa kvinnor
fick skov under återstående graviditet,
som behandlades med kortison respektive kejsarsnitt. Samtliga 11 patienter
återupptog behandlingen efter förlossningen och kvarstod i remission under
observationstiden.
De 28 levandefödda barnen hade en
normal medelfödelsevikt och föddes i
genomsnitt efter 39 veckor. Tjugosju
barn föddes helt utan missbildningar
och ett barn som initialt hade behandlats med metotrexat föddes med polydaktyli. Totalt tre missfall noterades.
Anti-TNF halten i navelsträngsblod
hos nyfödda till mammor som slutade
med IFX tidigare under graviditeten
var signifikant lägre (2,8±1,1 μg/mL
and 10±2.3 μg/mL, p=0,02).
Kommentar:
Dessa arbeten ger oss ett stöd i
hanteringen av anti TNF läkemedel
under en graviditet. Nuvarande
riktlinjer anger att anti TNF behandling bör avslutas kring v.30
baserat på tidigare känd transport
över placenta. Nya data visar emellertid att överföringen startar redan
v.20 vilket motiverar ett stopp
redan vid denna tidpunkt. I studien
av Zelinkova et al visade man att
kvinnor i remission kunde avsluta
behandlingen efter halva graviditeten utan någon större risk för
skov, vilket stöder ett stopp av anti
TNF mitt i graviditeten under lugn
sjukdom. Däremot kunde man inte
avsluta behandlingen hos de kvinnor som hade aktiv sjukdom i v.24.
Det kvarstår dock en del obesvarade frågor vid anti TNF behandling under graviditet; Hur hanterar vi kvinnor där det föreligger en
subklinisk sjukdomsaktivitet? Hur
gör vid återinsättande efter behandlingsuppehåll? Är en kortisonkur
vid skov efter utsättning av anti
TNF bra för alla kvinnor? Kan man
byta anti TNF under en graviditet?
Författarna drar slutsatsen att avsDe höga doserna av IFX och ADA
lutande av anti TNF behandlingen
hos de nyfödda och att det tar melunder 2:a trimestern hos gravida kvin- lan 6 och 7 månader att bli av med
nor med stabil sjukdom är möjlig med läkemedlet stödjer nuvarande rekavseende på sjukdomskontroll och
ommendationer att undvika levande
återupptagande av behandlingen efter vacciner under denna tidsperiod.
graviditeten. Samtidigt leder detta till
Mahadevan et al. Placental Transfer of Anti–Tumor
en lägre neonatal exponering av anti
Necrosis Factor Agents in Pregnant Patients With
TNF preparatet. Då exponeringen inte Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastrol Hepatol
helt eliminerades menade författarna 2013;11: 286–292
att man skulle avbryta behandlingen
Zelinkova et al. Effects of Discontinuing Anti–Tumor
Necrosis Factor Therapy During Pregnancy on the
redan i början av 2:a trimestern hos
Course of Inflammatory Bowel Disease and Neonatal
kvinnor i remission.
Exposure. Clin Gastrol Hepatol 2013;11: 318–321
Maj 2013
Anti TNF behandling och postoperativa komplikationer
Biologiska läkemedel i form av anti
TNF har förändrat behandlingen
vid IBD och i nuläget har upp mot
2 miljoner patienter behandlats.
Kirurgi är dock fortfarande en viktig del i behandlingen och populationsbaserade studier har inte visat
någon dramatisk nedgång av antalet
operationer vid IBD. Risken med
anti TNF behandling är framför
allt bakteriella och opportunistiska
infektioner. Man har därför befarat
ökad frekvens postoperativa komplikationer, framför allt infektioner.
Risken är ökad vid kombination
med andra immundämpande läkemedel.
Tidigare studier har dock visat motstridiga resultat vilket gjort att man
inte kunnat eller vågat behandla
optimalt med anti TNF inför kirurgisk behandling..
I denna studie från Kanada har man
från en stor databas, innehållande
prospektiva data från IBD kirurgi
sedan 1989, studerat patienter som
genomgått IBD kirurgi under anti
TNF eran mellan januari 2000 och
juni 2010. Ur databasen valdes
patienter som exponerats för anti
TNF 180 dagar innan operationen.
Matchade kontroller i förhållandet
1:2, som opererades för IBD, men
som inte exponerats för anti TNF
under samma tidsperiod, togs fram
ur samma databas. En stor mängd
grunddata inkluderande demografi,
läkemedel, typ av och indikation
för operation samlades in. Samtliga patienter följdes 30 dagar
postoperativt med avseende på tid
på sjukhus, feberepisoder, svåra
infektioner, sårinfektioner, anastomosläckage, perkutan abdominell
abscessdränering, reoperation,
återinläggning och mortalitet.
Av sammanlagt 4950 operationer
som genomfördes under den angivna tiden hade 195 patienter
exponerats för anti TNF och hade
kompletta journaluppgifter. 278
matchade kontroller identifierades.
Således gick man igenom 473
patienters journaler. Man studerade
30 dagars postoperativa komplikationer. I studien sågs ingen större
skillnad i postoperativa infektioner
och andra korttidskomplikationer
mellan de båda grupperna.
Preoperativ kombinationsbehandling med anti TNF och thiopuriner ökade signifikant risken för
urinvägsinfektioner och sårinfektioner. Tidig eller sen exponering
för anti TNF påverkade inte komplikationsfrekvensen. Författarna
drog slutsatsen att man inte skall
skjuta upp kirurgi på grund av
preoperativ anti TNF behandling och
att behandlingen kan fortsätta perioperativt.
Kommentar:
Det har ända sedan IFX introducerades på marknaden för snart 15
år sedan förts en intensiv diskussion
om huruvida anti TNF behandling
vid IBD innan kirurgi ökar risken för
postoperativa komplikationer. Denna
diskussion har gällt kirurgisk behandling vid både ulcerös kolit och vid
Crohns sjukdom. Under senare år har
dock en del studier visat på att behandling med anti TNF, tiopuriner och
metotrexat inte medför någon ökad
risk. Däremot leder kortisonbehandling till välkända komplikationer ex.
anastomosläckage. Fördelarna med
den kanadensiska studien är det stora
patientmaterialet och den väldefinierade matchade kontrollgruppen.
Resultaten från studien borde nu minska rädslan för att använda anti TNF
läkemedel på ett adekvat sätt inför
kirurgisk behandling och inte fördröja
kirurgin.
Waterman et al.Preoperative biological therapy and
short-term outcomes of abdominal surgery in patients
with inflammatory bowel disease. Gut 2013;62: 387–394.
Maj 2013
Hälso- och sjukvårdsutnyttjande före och efter överföring av IBD patienter
från barn- till vuxengastroenterologin
Överföring från barn till vuxenvård
av ungdomar med IBD är en komplex process, som kräver kunskap
om ungdomars utveckling, IBD
med debut i barn- och ungdomsåren samt skillnader mellan pediatrisk sjukvård och vuxensjukvård.
Strukturerade överföringsprogram
är en relativt ny företeelse och
grundar sig mer på expertutlåtanden
än empiriska data. Utveckling och
implementering av sådana program
är kostnadskrävande och evidens
för deras effektivitet saknas. I
denna kanadensiska studie ville
man studera överföringsprocessen
vid IBD. Man ville jämföra resursutnyttjande mellan en pediatrisk
och en vuxengastroenterologisk
enhet i samband med överföringen.
Retrospektivt gick man igenom
patientjournaler för ungdomar
med IBD diagnos som före 18 års
ålder följts via en pediatrisk enhet
(McMaster Children’s Hospital)
och nu hade pågående uppföljning
via vuxengastroenterologisk enhet
(McMaster University Medical
Centre). Patienter överförda mellan
1999 och 2008 studerades. Vid den
pediatriska enheten sköttes patienterna i ett multidisciplinärt team.
En remiss skrivs för överföring och
vid 17 års ålder träffar patienten en
gastroenterolog från vuxensidan för
första gången. Därefter återstår det
en sista träff på barnkliniken innan överföringen äger rum. En stor
mängd demografiska data rörande
patienten och sjukdomen samlades
in före och efter överföringen.
Resursutnyttjande ett år före överföringen studerades för att få in till-
räckligt med patienter och inte mer
än ett år efter överföringen för att
hamna inom överförings-perioden.
Totalt inkluderades 95 IBD patienter (48 kvinnor, varav 69 (73%) med
CD och 26 (27%) med UC. Ålder
vid diagnos var 12,9 (5-17) år. Året
efter överföringen hade patienterna
färre kliniska besök (2,56 vs 3,05,
p=0,01) samt högre dokumenterad
non-compliance (43 % vs 29 %,
p=0,01). Författarna spekulerade
i att den minskade läkemedelsanvändningen kunde bero på puberteten, minskat föräldrainflytande
och färre besök på mottagningen.
Det var ingen skillnad i akutbesök,
sjukhusvistelser, kirurgi eller antalet
endoskopier mellan de två observationsperioderna. Endoskopi visade
fler med aktiv sjukdom utförd före
överföringen jämfört med undersökning utförd efter överföring till
vuxengastroenterologin, 67 % vs 23
%, p=0,03. Likaså var aktiviteten
vid CD högre, mätt med Harvey Bradshaw Index(HBI) under
barnperioden jämfört med efter
överföringen (3,1 vs.1,8, p=0,03).
Författarna drar slutsatsen att det
föreligger en skillnad i utnyttjande
av resurser före och efter överföring
av IBD patienter från barn till
vuxenvård. Denna skillnad skulle
kunna minskas med genomarbetade
överföringsprogram.
Kommentar:
Under de senaste åren har överföringen av ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom uppmärksammats allt mer. Ny kunskap
om IBD hos barn och ungdomar,
nya läkemedel i form av anti TNF
preparat, olika uppföljningsrutiner
på barn respektive vuxenkliniker
och mer kunskap om ungdomar
i adolescensen är faktorer som
bidrar till detta. Runt om i världen,
inklusive i Sverige, har man börjat
ta fram strukturerade överföringsprogram. Vetenskapliga data som
belyser effekten av dessa program
är dock begränsad och därför är
denna studie ett välkommet tillskott. Studien visade som väntat
färre kliniska besök och mindre
benägenhet bland ungdomarna att
ta sina läkemedel efter överföringen. Författarnas förklaringar till
det sistnämnda är sannolika och
visar på att överföringsprocessen
bör sträcka sig över en längre tid
med något tätare besök samt individualiseras för att kunna motverka
problem med compliance. Något
överraskande visade studien att
sjukdomsaktiviteten minskade efter
överföringen till vuxensidan trots
färre besök och sämre compliance.
Tänkbara orsaker till detta kan vara
ett förändrat naturalförlopp eller en
aggressivare behandlingsstrategi på
vuxensidan. Psykologiska aspekter
vid överföringsprocessen saknas i
denna studie.
På Sahlgrenska universitetssjukhuset har vi utvecklat ett överföringsprogram tillsammans med
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, som nu håller på att
testas.
Bollegala et al. Resource utilization during pediatric
to adult transfer of care in IBD. Journal of Crohn’s
and Colitis (2013)7, e55-e60.
Maj 2013
Variationen av fekalt calprotectin vid Crohns sjukdom
Fekalt calprotectin (FC) används
allt mer som en biomarkör för
inflammation vid IBD, både vid
Crohns sjukdom (CD) och ulcerös
kolit. FC är resistent mot enzymatisk nedbrytning och är stabil i
rumstemperatur upp till 7 dygn
vilken gör den lämplig att använda
både vid diagnos och för att styra
och utvärdera behandlingen vid
IBD. Studier har visat på en
homogen distribution i avföringen,
vilket gör att man kan ta stickprov.
FC kan användas vid diagnos av
IBD, förutsäga slemhinneläkning, prediktera risken för skov
samt bedöma svaret vid anti TNF
behandling.
Vid användning av FC som
biomarkör är det viktigt att värdet
hos den enskilde individen inte varierar för mycket från dag till dag. I
en studie från Glasgow undersökte
man dag till dag variationen av FC
hos en stor kohort CD patienter i
klinisk remission, för att ta reda på
tillförlitligheten för ett stickprov.
Målsättningen var att ta reda på
reliabiliteten (tillförlitlighet) och
reproducerbarheten (upprepbarhet)
för FC värden hos dessa patienter.
143 konsekutiva CD patienter i
remission inkluderades mellan
augusti 2010 och november 2011.
Klinisk remission definierades som
CDAI<150. Varje patient lämnade
in tre avföringsprov från tre konsekutiva dagar (helst fredag-söndag).
Man analyserade med en kvantitativ ELISA test.
Reproducerbarheten mättes med
hjälp intra-klass korrelation (ICC)
och reliabiliteten för att upptäcka
ett fall av aktiv CD mättes med
kappa
statistik. En power beräkning
visade att man behövde analysera
minst 95 patienter . Totalt rekryterades 143 patienter, 45 patienter föll bort och således studerades
98 patienter. Efter logaritmering av
FC värdena fann man en ICC på
0,84(95% CI (0,79-0,89) tydande
på låg variabilitet mellan de tre
avföringsproverna som lämnades
av varje patient. Kappa-statistiken
för reliabiliteten att finna en patient
med aktiv CD definierad med en
cut-off på 50 μg/g var relativt god
med ett värde på 0,648 (0,5110,769).
Man konkluderade att dag till dag
variationen var låg i denna kohort
av CD patienter med lugn sjukdom
och att tillförlitligheten att finna ett
fall med aktiv sjukdom var måttligt
god. Dessa data kan därför uppmuntra kliniker att använda enskilda prov av FC vid handläggandet
av CD patienter.
Kommentar:
Kunskapen om hur FC varierar
är begränsad och tidigare studier
har innehållit relativt få patienter.
Med tanke på att fekalt calprotectin
(FC) är en biomarkör som används
allt mer för att studera inflammatorisk aktivitet i olika situationer
vid handläggandet av IBD
patienter är det viktigt att man kan
lita på de avföringsprov man analyserar. Denna studie gör oss något
tryggare vid användningen av FC
då den visar att värdena inte varierar allt för mycket dag från dag,
åtminstone vid Crohn’s sjukdom.
Naismith et al.A prospective single-centre evaluation
of the intra-individual variability of faecal calprotectin in quiescent Crohn’s disease. Aliment Pharmacol
Ther 2013; 37: 613–62.
Maj 2013
Fekalt calprotectin som prediktor för sjukdomsförlopp vid nydebuterad
ulcerös kolit
Det kliniska förloppet vid UC
är oförutsägbart. Studier har visat att faktorer såsom kön, ålder,
utbredning av sjukdomen, tidigare
sjukdomsaktivitet samt rökning
påverkar prognosen vid UC.
Slemhinneläkning har visats vara
viktig för förloppet vid UC. Under
de senaste åren har entydiga resultat visat att fekala biomarkörer kan
prediktera skov vid UC. Förhöjda
värden innebär en ökad risk för
skov under det kommande året.
Däremot har data saknats för hur
FC kan användas prognostiskt vid
nydiagnostiserad UC. I ett arbete
från vår grupp i Göteborg publicerad i marsnumret av
Inflamm Bowel Dis visar vi att FC
kan användas för att prediktera det
fortsatta förloppet vid nydiagnostiserad UC. Målsättningen var att se
om FC nivåer 3 månader efter insatt
initial behandling kunde prediktera
det fortsatta sjukdomsförloppet.
101 patienter med nydiagnostiserad
och obehandlad UC inkluderades.
Patienterna följdes upp 3 mån efter
initial behandling, därefter årligen
i 3 år. Inflammatorisk aktivitet
värderades med hjälp
avföringsprov, blodprov och
endoskopi vid varje besök.
Sjukdomsaktivitet bestämdes med
hjälp av Mayo score. Sjukdomsförloppet bedömdes som milt eller
inaktivt om det inte förekom något
ytterligare skov första året och inte
mer än ett skov årligen därefter.
Trettiotvå patienter föll bort framför
allt pågrund av att fekalt calprotectin saknades vid första återbesöket.
FC nivåer efter 3 mån var högre hos
patienter som hade aktivt sjukdomsförlopp jämfört med patienter
som hade ett milt sjukdomsförlopp
under 1 och 3 års uppföljning (263
(100-634) vs 102 (38-225) μg/g, p
= 0,009 and 280 (102-622) vs 118
(39-219) μg/g,p=0,01, respektive).
I Kaplan-Meier analys var en FC
nivå > 262 μg/g associerat med
ökad risk för aktiv sjukdom under
uppföljningsperioden (p=0,003).
Av resultaten i studien drog vi
slutsatsen att FC är ett värdefullt
hjälpmedel vid handläggandet av
patienter med nydebuterad UC.
Kommentar:
Detta är den första studien som
visar att FC vid debuten av ulcerös
kolit kan förutsäga det fortsatta sjukdomsförloppet. Patienter som inte
svarade med en klar nedgång i FC
på den inledande behandlingen hade
en aktivare sjukdom de kommande
åren, med flera skov och ett högre
FC värde vid de årliga uppföljningsbesöken. Den kliniska betydelsen av
detta är att dessa patienter möjligen bör behandlas mer aggressivt,
åtminstone inledningsvis.
Lasson et al. Fecal Calprotectin Levels Predict the
Clinical Course in Patients With New Onset of Ulcerative Colitis Inflamm Bowel Dis 2013. 19(3):576-58.
N
Jun r 5
i 20
13
Snöhögarna försvann i en hast och ersattes av intensivt växande gräsmattor. Snöskottning byttes mot gräsklippning. Men
den bästa tid är nu med syrener och hägg som lyser upp i den
norrländska sommarnatten och det efter den varmaste maj på
över 100 år. Just hemkommen från välordnade och matnyttiga Gastrodagar i Örebro har jag nu fått i uppgift att guida
er genom IBD litteraturen från maj och juni. Forskarvärlden
tycks aldrig ta semester och uppskattningsvis så tillkommer
det 5-8 ”IBD abstract” dagligen på PubMed. Det är glädjande
att se att svenskar dyker upp med hög frekvens och med högkvalitativ forskning. Jag har valt ett mindre urval som står
mina intressen nära och förhoppningsvis även er som dagligen
arbetar med IBD.
Pontus Karling
Hur ser friska tvillingar till patienter med IBD ut
avseende subklinisk inflammation?
Detta har man frågat sig i Örebro
(Zhulina et al Inflamm Bowel Dis).
På 45 tvillingpar och 45
kontroller undersöktes förekomsten
av inflammatorisk aktivitet mätt
med F-kalprotektin och med immunohistokemi för NF-kappa B och
myeloperoxidas. 14/21 (67%) av
histologiskt friska tvillingar till
ulcerös kolit patienter uppvisar
F-Kalprotektin > 50 mikrog/g. För
friska tivllingar till Crohn patienter
var andelen med förhöjt F-Kalprotektin 37 %.
Ungefär 3 av 4 friska tvillingar till
patienter med Crohn och ulcerös
kolit uppvisade en förhöjd
NF-kappa B aktivitet att jämföras
med 1 av 5 kontroller med förhöjd
aktivitet .
De friska tvillingarn till patienterna
med Crohns sjukdom hade även
högre myeloperoxidas aktivitet i
kolon slemhinnan. Förändringarna
fanns både hos monozygota och
dizygota tvillingar och författarna
konkluderade därför att orsaken till
den subkliniska inflammation
sannolikt är främst miljöbetingad
och avspeglar miljöfaktorer under
de första 20 åren.
Pontus Karling
Överläkare
Norrlands universitetssjukhus
Umeå
Golimumab en ny anti-TNF
hämmare för behandling
av ulcerös kolit?
Golimumab (Simponi) är ett
anti-TNF läkemedel som ges
subkutant en gång per månad och
används idag inom reumatologin.
Nu finns randomiserade dubbel fas
2 och fas 3 dos kartläggande studier
gjorda även på patienter med ulcerös kolit (Sanders et al, Gastroenterology 2013). Det kliniska svaret
efter 6 veckors behandling var
51.8% och 55.0% för patienter som
fått 200 mg/100 mg respektive 400
mg/200 mg golimumab (att jämföra med 29.7% för placebo (both
P<.0001)). Inga större biverkningar rapporterades. Golimumab kan
alltså inom den närmsta tiden bli ett
alternativ även för oss
gastroenterologer och ge sig in i
konkurrensen med Adaliumuab och
infliximab.
Juni 2013
Serologiska markörer är associerade med en mer aggressiv IBD fenotyp
Ungefär hälften (39-72%) av Crohn
patienter uppvisar anti-Saccharomyces cerevisiae antikroppar (ASCA)
och nu har en studie från Kanada
(Elkadri et al, Inflamm Bowel Dis
2013;19:1499-1505) kunnat visa att
ASCA är associerad till vissa Crohn
fenotyper. Till exempel så vara
ASCA vanligare hos patienter med
ileocekal Crohn (Montreal L3), men
däremot sällan förekommande vid
kolon Crohn (Montreal L1). Penetrerande sjukdom (Montreal B3)
och fistulerande sjukdom var också
vanligare hos ASCA bärarna. En
annan antikropp, anti-OmpC (antikropp mot cellmembran på E.Coli
bakterien) var också associerad
till ileocekal crohn men mer till
strikturerande sjukdom (Montreal
B2). De som var anti-OmpC bärare
var också mera opererade för sin
Crohn. Patienter med ulcerös kolit
som bar på p-ANCA (antikroppar
riktade mot perinukleära strukturer i
cytoplasman hos neutrofiler) karaktäriserades av att de haft sjukdomen
länge. De patienter med ulcerös
kolit som var bärare av anti-OmpC
var dubbelt så ofta kolektomerade.
För både ulcerös kolit och Crohn så
innebar att ju fler olika antikroppar
som slog ut som positiva ju aggressivare sjukdomsbild riskerade man
att ha. Således verkar de serologiska markörerna spegla svår sjukdom
men huruvida de är involverade i
att driva eller orsaka sjukdomen är
fortfarande oklart.
Extra-intestinala maligniteter hos patienter med IBD (ECCO rapport)
ECCO har kommit ut med en rapport om extra-intestinala maligniteter hos patienter med IBD.
Nedan tabell sammanfattar en del av budskapet från denna rapport (Magro et al, JCC 2013)
Lymfoproliferativa tillstånd
3-5 ökad risk för patienter behandlade med tiopuriner och risken ökar
med ålder och sjukdomsduration.
Kombinationsbehandling med anti-TNF ökar inte risken.
Tiopuriner ska undvikas hos EBV negativa unga män (pga risk för
Hepatospleniskt T-cells lymfom).
Livmoderhalsförändringar
Det är ännu oklart om det råder ett samband mellan IBD och/eller immunosuppressions behandling och cervix cancer.
Alla kvinnor mellan 9-26 ska erbjudas HPV vaccin och kvinnor på immunosuppression bör undersökas årligen.
Hudcancrar
IBD patienter har ökad risk för non-melanom hud maligniteter.
Thiopuriner ökar risken för non-melanom hud maligniteter och anti-TNF
ökar risken för melanom.
Juni 2013
IBS symtom hos patienter med ulcerös kolit i remission
I Göteborg (Jonefjäll et al, Neurogastroenterol Motil 2013) så följde
man årligen upp 94 patienter med
nydebuterade ulcerös kolit i tre år
för att prospektivt undersöka IBS
symtom hos dessa patienter. 27%
av patienterna hade åtminstone vid
ett av besöken IBS symtom under
remission. Det var ingen skillnad i
F-kalprotektin mellan de patienter
med IBS symtom och de utan IBS
symtom. IBS symtom var
associerat till nedsatt livskvalitét
och tenderade att vara relaterade till
ångest (HADS).
Liknade data kommer från
Cardiff (Berril et al, Aliment
Pharmacol Ther 2013) där man i
en tvärsnittsstudie på 169 patienter
med IBD fann att 31 % hade IBS
enligt ROME III kriterierna.
Medianvärden för F-kalprotektin
hos patienterna med IBS
symtom var 111 mikrog/g jämfört
med 45.5 mikrog/g hos de utan
symtom (p=0.171).
Låg incidens av kolorektal cancer hos IBD
patienter i Australien
En cohort som inkluderade 504
patienter med ulcerös kolit och
377 patienter med crohn diagnostiserade i Australien mellan
åren 1977-1992 följdes avseende
utvecklingen av kolorektal cancer
och kolektomi. 24 patienter med
ulcerös kolit utvecklade kolorektal
cancer med en kumulativ incidens
på 1% vid 10 år, 3% vid 20 år och
7% vid 30 års uppföljning. Bara
5 patienter med Crohn utvecklade
kolorektal cancer. Andelen (kumulativ incidens) av patienterna
med ulcerös kolit som hade blivit
kolektomerade var vid 10 års
uppföljning 15%, vid 20 års
uppföljning 26% och vid 30 års
uppföljning 31%.
Kirurgi frekvensen var högre hos
Crohn patienterna där 53% hade
genomgått minst en resektion
efter 15 år och nästan hälften av
dessa patienter hade reopererats.
(Selinger et al Clin Gastroenterol
Hepatol 2013). Kohorten i denna
studie är från före det man startade
med biologiska läkemedel och man
kan spekulera att den höga kirurgifrekvensen som ses är lägre idag
efter introduktionen av moderna
behandling?
Däremot är cancerförekomsten hos
IBD patienterna ej så dramatiskt
och detta skulle eventuellt ha ett
samband med etablerad 5-ASA
behandling?
Mikroskopisk kolit i
Uppsala regionen
Under 2005-2006 registrerades
alla nya fall av IBD och mikroskopisk kolit i Uppsala län, och
2007-2009 utvidgades studien till
hela regionen. Man fann totalt 154
patienter med kollagen kolit och
118 patienter med lymfocytär kolit
vilket gav en årlig incidens för kollagen kolit på 7.0 fall per 100 000
invånare och för lymfocytär kolit
4.8 fall per 100 000 invånare. Majoriteten av fallen diagnostiserades
efter 50 års ålder.
De allra flesta hade ett godartat
förlopp med endast ett skov av diarréer. Endast 14 % uppvisade ett mer
kroniskt förlopp och detta var lika
vanligt hos kollagen och
lymfocytär kolit. 10 % av patienterna diagnostiserades i samband med
andra symtom (ej typisk diarréutredning). 5 % av patienterna med
mikroskopisk kolit hade celiaki
(och dessa var nästan bara kvinnor),
protonpumpshämmaranvändning
var associerad till subgruppen
kollagen kolit samt rökning var
vanligare än förväntat hos de kvinnliga patienterna. (Thörn et al, Scand
J Gastroenterol 2013). Således så
har mikroskopisk kolit oftast god
prognos och verkar även finnas hos
patienter utan diarréer.
Juni 2013
Leta ulcerös kolit förändringar i höger kolon på patienter med primär skleroserande cholangit.
En studie från Kanada presenterade
ett material patienter med primär
skleroserande kolangit och
undersökte hur ulcerös kolit
sjukdom artade sig (Schaeffer et al
Dig Dis Sci 2013). Överlag fann
man en ganska stillsam
sjukdomsbild. De patienter som
debuterade med ulcerös kolit innan
PSC diagnos hade oftast pankolit
medan de patienter där man först
ställde diagnosen PSC hade främst
ulcerös kolit förändringar i höger
kolon (ibland endast i höger kolon).
Så rådet är att om du har en patient
med PSC där du vill undersöka förekomst av ulcerös kolit är att vara
noga med att ta bra med biopsier
från höger kolon.
Ger kombinationen Metronidazol och Azatiorpin skydd för recidiv efter ileocekal resektion?
Denna fråga ställde sig Manosa et
al Inflamm Bowel Dis 2013 och
genomförde en placebo randomiserad dubbel blind studie på 50
patienter som opererats med
ileocekal resektion mot Crohn.
Patienterna randomiserades till tre
månaders standardbehandling med
Azatioprin och Metronidazol eller
Azatioprin och Placebo.
Endoskopiskt recidiv sågs hos 28%
vid 6 månader i Metronidazolgruppen och i 44% hos placebogruppen
(p=0.19), Vid tolv månader fanns
recidiv hos 36% av patienterna i
metronidazolgruppen och 56% i
placebogruppen (p=0.15).
Ingen skillnad mellan grupper sågs
avseende svåra endoskopiska
förändringar (Rutger >2).
Slutsatsen blev att tillförseln av
metronidazol hade ingen dramatisk
effekt men var relativt säker och
kunde provas i svårare fall.
Anti-TNF behandling skyddar mot NSAID orsakade skador i tarm
81% av reumatiker som
långtidsbehandlas med NSAID får
skador på tunntarmsslemhinnan.
En studie från Japan (Watanabe et
al Gut 2013) ville nu se om behandling med anti-TNF skyddade mot
NSAID utlösta skador i tarmen. 103
reumatiker som använt NSAID mer
än 3 månader fick genomgå
kapselendoskopi av tunntarmen.
Det visade sig att de 36 patienter
som stod på anti-TNF terapi hade
mindre skador i tunntarmen (OR
0.23), och det faktum
kvarstod även när man justerade
för ålder, rökning, alkohol, och
andra läkemedel. Att behandla
NSAID gastropati med anti-TNF
hämmare är förmodligen inte effektivt ur ett hälsoekonomiskt per-
spektiv men den skyddande effekten
av anti-TNF hos patienter som står
på NSAID är en ny viktig kunskap
tycker jag.
Aug Nr 6
usti
201
3
Månadens redaktör
Under juli och augusti har 373 artiklar som handlar om IBD
publicerats på PubMed. Fantastiskt för vetenskapen men för
mig - en mardröm. Att göra en sammanfattning av alla artiklar
är som ni förstår omöjligt och jag kan garantera att ni inte
skulle vilja läsa texten. Därför har jag valt att inrikta genomgången på studier som kan hjälpa oss i den kliniska vardagen.
Jag har dessutom tagit mig friheten att endast ta upp några av
de studier som jag tycker är intressanta och jag hoppas förstås
att ni tycker detsamma. Som ni förstår är denna genomgång
på intet sätt heltäckande men det är ju bara att förkovra sig
ytterligare för den som vill.
Maria Elmberg
Bitr Överläkare
Ersta Sjukhus
Stockholm
Maria Elmberg
Crohns hos barn inte aggresivare
Tidigare har det visats att barn med
Crohn (CD) i högre utsträckning
än vuxna har engagemang i övre
GI-kanalen, ileocekalt samt svårare
sjukdom. Därför har det framförts
att CD hos barn har en annan fenotyp än hos vuxna.
Med tanke på att utredningsförfarandet skiljer sig mellan barn och
vuxna har Israeli et al. från Kanada
genomfört en observationell studie
där man försöker ta hänsyn till
skillnaden i utredningsgång mellan
barn och vuxna.
451 CD-patienters journaler granskades. Uppföljningstiden uppgick
till 5676 personår. Variabler som
registrerades var diagnosålder,
hereditet, rökning, extra-intestinala
manifestationer vid diagnos,
behandling under första året efter
diagnos, antal genomförda diagnostiska undersökningar, kirurgi och
sjukdomsfenotyp.
Patienterna delades in i 3 ålderskategorier; <17 år, 17-40 år samt
>40 år vid diagnos. Inom 1 år efter
diagnos hade fler av patienterna
under 17 års ålder engagemang i
ventrikel och ileum. Skillnaden kan
enligt författarna delvis förklaras av
att de genomgick utredningar som
inte gjordes på symptomfria vuxna.
Trots att de yngsta genomgick fler
utredningar hade de inte en mer
komplicerad sjukdom, framförallt
jämfört med dem över 40 års ålder.
Efter 11 års uppföljningstid var
förekomsten av strikturerande och
penetrerande sjukdom densamma
i de tre grupperna. Trots detta
genomgick de yngsta färre operationer än de >17 års ålder.
Sammantaget kan man i denna välgjorda studie alltså konstatera att
unga med CD inte har aggressivare
sjukdom. Ett resultat som jag verkligen inte hade väntat mig. Kan det
vara så att de flesta av oss upplever
de yngre som sjukare just för att de
är yngre och för att de har andra
behov och befinner sig i en omtumlande fas i livet som tarvar mer tid
och tålamod från oss som läkare?
Studien är mycket bra eftersom den
tar hänsyn till utredningsförfarande
men jag skulle vilja ser fler studier
som visar samma sak innan jag är
övertygad.
Israeli E et al. Younger Age at
Diagnosis is Associated with
Pan-Enteric, but Not More Aggressive, Crohn’s Disease. Clinical
Gastroenterology and Hepatology
2013:1–24.
Augusti 2013
Ökat vårdbehov hos barn med IBD
Enligt en registerbaserad
tvärsnittsstudie från USA ser det
istället ut som om pediatrisk IBDsjukdom blir allt aggressivare för
varje år 2. Under åren 2000-2009
identifierades 61 779 barn och ungdomar mellan 1-20 år med IBD som
vårdats på sjukhus.
Noterbart och anmärkningsvärt är
att andelen barn med stenoserande
sjukdom var konstant. Det framgår
inte om och hur stor andel av
barnen som fått biologisk behandling och om sådan behandling
registrerades som vårdtillfälle.
patienter vårdas som öppenvårdspatienter bör man, tycker jag, vara
observant på att resultaten kan ha
påverkats av hur sjukvårdsbesök
registreras och om registreringsförfarandet ändrats under studieperioden.
Det skulle i så fall kunna förklara
den påtagligt ökade andelen
sjukhusvård och även stämma väl
med den uteblivna ökningen av vård
av stenoserande sjukdom. Eftersom ökningen av vård rapporteras
så hög i en era där allt sjukare
Pant C et al. Trends in Hospitalizations of Children With Inflammatory Bowel Disease Within the
United States From 2000 to 2009. J.
Investig. Med. 2013;61:1036–1038.
En ECCO-initierad prospektiv
multicenter kohortstudie av
Pedersen et al. har under sommaren
publicerats.
Med ett standardiserat frågeformulär registrerades information om
sjukdomsaktivitet varje trimester
samt 6 månader post partum.
Tvåhundranio gravida kvinnor
(92 CD, 117 UC) från 12 Europeiska länder inkluderades mellan
2003 och 2006. Som jämförelsepopulation användes icke gravida
IBD-patienter, matchade för ålder,
sjukdomsaktivitet och sjukdomsutbredning.
Ingen signifikant skillnad sågs
mellan sjukdomsförlopp under graviditet eller post partum hos gravida
CD-patienter jämfört med icke
gravid matchad jämförelsepopulation under samma tidsperiod.
Stratifierad analys visade att
diagnos äldre >5 år (OR 2,20 95 %
CI, 1,05–4,61) och immunosuppressiv behandling (OR 11,7 95
% CI, 1,5–90,3) innebar ökad risk
för skov under graviditet.
Under denna tidsperiod ökade
vårdbehovet med 65 %. Man kunde
även konstatera att barn med fistlar, abscesser och ileus ökade med
10, 11, resp. 26 % per år. Andelen
barn med stenoserande sjukdom var
konstant.
Graviditet och IBD
UC-patienter löpte ökad risk att få
skov under graviditet
(RR 2,19 95 % CI, 1,25–3,97) och
postpartum (RR 6,22 95 % CI,
2,05–79,3) jämfört med sin
jämförelsepopulation.
Augusti 2013
Denna risk var som högst under 1:a
(RR 8.80; 95 % CI, 2.05– 79.3) och
andra trimestern (RR 2.84, 95 % CI,
1.2–7.45) jämfört med samma tidsperiod hos jämförelsepopulationen.
Sammanfattningsvis finns en
riskökning för CD patienter som
haft sin sjukdom i över 5 år och
Pedersen N, et al. The course
hos dem som behandlas med immunosuppressiv behandling, dvs. de of inflammatory bowel disease
during pregnancy and
sjukaste patienterna.
postpartum: a prospective
European ECCO-EpiCom Study
Totalt sett löper UC-patienterna
störst risk för skov under graviditet of 209 pregnant women.
och då framförallt under första tri- Alimentary Pharmacology &
mestern, resultat jag tycker stämmer Therapeutics 2013.
väl med den erfarenhet jag har av
gravida.
Thiopuriner och lymfom
Det finns en oenighet huruvida
patienter med UC som behandlas
med thiopuriner löper ökad risk
för lymfom. Khan et al. har därför
genomfört en retrospektiv kohortstudie på 36 891 veteraner med UC
varav 4734 (13 %) använt thiopuriner i medel under ett år.
Samtliga veteraner följdes från
diagnosdatum till lymfomdiagnos
alternativt till 2011. Medeluppföljningstiden per patient uppgick
till 6,7 år.
Exponering av thiopuriner
identifierades via förskrivningsregister för veteraner.
Hundranitton veteraner som inte
behandlats med thiopuriner, 18
veteraner under behandling med
thiopuriner och 5 som avbrutit
medicinering drabbades av
lymfom.
Incidensen beräknades till
0,60/1000 personår för dem som
aldrig behandlats, 2,31/ 1000
personår bland dem med pågående
behandling och 0,28 bland dem som
slutat ta thiopuriner. Incidensen
ökade med ökad behandlingslängd
för att uppnå 8,9/1000 personår vid
behandling som pågått i mer än
4 år.
Den relativa risken mätt i Hazard
ratio justerad för rastillhörighet,
ålder och kön var 4,2 (95 % CI,
2,5–6,8; p<0,0001) hos dem med
pågående behandling men endast
0,5 (95 % CI, 0,2–1,3; p=0,17) efter
avslutad behandling jämfört med
normalbefolkningen. De som var
över 65 år löpte en ökad risk
jämfört med övriga.
Ur denna studie kan man konkludera att patienter med thiopurinbehandling löper en 4 ggr ökad risk
för lymfom jämfört med bakgrundsbefolkningen.
Trots att studien är mkt stor
drabbas ändå få fall och av den
anledningen är resultaten för de
som avslutat sin behandling med
thiopuriner inte signifikant.
Man bör dock ha i åtanke vid diskussion med patienter om lymfomrisk att incidensen ändå är låg med
tanke på andra risker vi utsätter
oss för eller den risk kontinuerlig
inflammation utgör för att drabbas
av crc.
Khan N et al. Risk of Lymphoma in
Patients with Ulcerative Colitis
Treated with Thiopurines - a
Nationwide Retrospective Cohort
Study. Gastroenterology 2013.
Augusti 2013
Inflammation och kolorektalcancer
Korrelation mellan inflammation,
behandling med immunosuppressiva
och crc har studerats av Rubin et al. i
en fallkontroll studie.
Sammanfattningsvis jämfördes
59 patienter med UC och crc
(colorectalcancer) med 141 patienter
med UC men utan crc.
Fallen och kontrollerna liknade
varandra med avseende på antalet
koloskopier och biopsier, behandling
med Mesalazin, steroider, rökning och
hereditet för crc.
Grupperna skiljde sig däremot åt med
avseende på prevalens av PSC, kön
samt behandling med immunomodulatorer (thiopuriner och Metotrexat). Vid
bedömning av inflammation användes
en 6-gradig histologisk skala.
Inflammation visade sig vara
positivt korrelerat till crc.
Justerade resultat för en enhets
ökning av inflammation resulterade
i OR 3,68 (95 % CI, 1,69- 7,98)
Resultat justerad för PSC eller
exklusion av PSC patienter resulterade i OR 3.44 eller 3.04.
Den skyddande effekten av
immunomodulatorer för crc var
signifikant och den relativa risken
minskade med 75 % hos dem med
immunomodulerande behandling
jämfört med dem utan
(OR 0,25 95 % CI, 0,08-0,73), resultat justerade för inflammation.
Det är alltså nästan samma
riskökning för crc vid inflammation som för lymfom vid thiopurinbehandling. Den stora skillnaden
är dock att crc är den vanligaste
cancerformen i Sverige efter
bröst- och prostatacancer. Antalet
patienter med crc vid en relativ risk
på 3-4 blir påtaglig jämfört med
antalet patienter vid samma relativa
risk för lymfom. Något man också
bör tänka på vid tolkning av denna
studie är att vi inte vet om fynd av
dysplasi innebär att thiopurinbehandling avslutas vilket givetvis
skulle kunna ge en falsk bild av att
medicinen är skyddande.
Rubin DT et al. Inflammation is
an Independent Risk Factor for
Colonic Neoplasia in Patients with
Ulcerative Colitis: a Case-Control
Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol.
2013.
Intensifierad Infliximab-behandling
Enligt internationella rekommendationer bör man vid utebliven
effekt av Infliximab (IFX) intensifiera
behandlingen. Steenhold et al. har
utarbetat en algoritm för kostnadseffektiv individuell bedömning och
behandling vid uteblivet IFX-svar.
Studien som är en singel-blindad
multicenter RCT (randomized
controlled trial) genomfördes i
Danmark.
Vid förekomst av subterapeutiska
nivåer av IFX och förekomst av
antikroppar byttes behandlingen till
ADA i dosen 80 mg, därefter 40 mg
varannan vecka.
69 patienter med utebliven effekt av
IFX randomiserades till IFX med
tätare intervall (5 mg/kg var 4e vecka)
Om endast nivåer av IFX var
subterapeutiska kortades
IFX-intervallet till 4 veckor.
(n=36) eller till skräddarsydd
behandling beroende nivå av
serum-IFX och IFX-antikroppar
(n=33). Subterapeutisk IFX nivå
definierades som <0,5 μg/ml.
Medelkostnad/patient för given
behandling beräknades med hjälp
av de registreringar som gjorts i det
danska patientregistret.
Kostnaden för “intention-to
treat”-patienter var 34 % lägre för
dem som behandlades enligt den
utarbetade algoritmen istället för
kortare behandlingsintervall utan
föregående serumanalys.
Det var ingen skillnad vad gäller
läkemedelssvar i de två grupperna
(58 % vs. 53 %, p=0,81).
Augusti 2013
För de patienter som slutförde hela
studien enligt initial planering var
kostnaderna ännu lägre (56 %) för
de som behandlades enligt algoritmen och det fanns ingen skillnad
mellan effekt av behandling mellan
de båda grupperna.
Studien är välgjord och eftersom det danska och det svenska
sjukvårdssystemet liknar varandra
torde dessa resultat absolut vara
generaliserbara till våra svenska
förhållanden. Kostnadsreduktionen
är påtagligt stor. Mig veterligen
finns inte ännu antikropp- och
serumkoncentrationsanalys
tillgänglig i hela Sverige men med
tanke på dessa resultat är det något
som definitivt bör efterfrågas.
Steenholdt C et al.
Individualised therapy is more
cost-effective than dose
intensification in patients with
Crohn's disease who lose
response to anti-TNF treatment: a
randomised, controlled trial. Gut
2013.
Övervikt och Infliximab
Förekomst av övervikt ökar över
stora delar av världen. Tidigare har
det visats att överviktiga individer
svarar sämre på Adalimumab
(ADA) och de insjuknar oftare i
skov än normalviktiga.
Infliximab (IFX) doseras per kg
kroppsvikt till skillnad från ADA.
I en retrospektiv kohortstudie har
Harper et al. studerat 124 patienter
med IBD för att avgöra om
effekten av IFX är sämre hos individer med BMI >30kg/m2 jämfört
med normalviktiga.
Alla patienter var vid studiestart
naiva för biologisk behandling.
CD-patienter med BMI > 30 kg/m2
hade en 3 gånger ökad risk för utebliven IFX-effekt än normalviktiga
patienter (95% CI, 1,57–5,85).
Resultaten för UC var inte tillförlitliga pga. för få fall. Den relativa
riskökningen för utebliven effekt
per ökad BMI-enhet var 6 % för
CD och 30 % för UC.
sig hur effekten hos dessa individer
ser ut av alla de andra läkemedel vi
idag använder. Ska vi kanske vara
mer aggressiva i vår behandling av
överviktiga eftersom fetma i sig är
ett pro-inflammatoriskt tillstånd
eller kommer viktreduktion bli en
del i behandlingen av IBD?
Harper JW et al. Increased Body
Mass Index Is Associated with
Sammantaget talar resultaten för
Earlier Time to Loss of Response to
att ökad BMI är associerat till
Infliximab in Patients with Inflamsnabbare ”loss of respons” även för matory Bowel Disease. Inflamm.
IFX där doseringen ju är viktbase- Bowel Dis. 2013.
rad. Med tanke på att övervikt blir
allt vanligare och BMI >30 inte är
en ovanlig patient kan man fråga
Augusti 2013
Vedolizumab vid svårare sjukdom
Vedolizumab förknippas gärna med
Natalizumab som kan ge ”progressive multifocal leukoencephalopathy” (PML). Till skillnad från
Natalizumab är Vendolizumab en
monoklonal antikropp mot α4β7
integrin som har effekter i tarm
men inte hjärna. Fas-II studier talar
för att Vedolizumab har effekt på
patienter med IBD.
Nu i dagarna har två multicenter
dubbelblindade randomiserade
placebokontrollerade studier över
Vedolizumab-behandling publicerats i N Engl J Med. Designen
för de båda studierna är i princip
identisk men i den ena inkluderades
UC-patienter och i den andra CDpatienter. Effekt av induktions- och
underhållsbehandling studerades i
en och samma studie.
I båda studierna inkluderades
patienter med aktiv sjukdom både
symptomatiskt och objektivt
verifierat. UC-patienterna hade
aktiv inflammation enligt patientutvärdering samt endoskopi och
utbredningen var mer än 15 cm från
anus.
CD-patienterna hade antingen crpstegring, ulcerationer i kolon eller
kombinationen av f-calprotectin >250
μg/g och engagemang i ileum vid
radiologisk undersökning eller
kapselendoskopi. De skulle också
tidigare ha provat steroider,
thiopuriner eller anti-TNF. Stabil dos
av immunomodulerande, Mesalazin
eller 30 mg Prednisolon/9 mg Budesonid tilläts. Vid studiestart.
Både resultaten för behandlingsintervall 4 och 8 veckor jämfört med
placebo var signifikanta (p<0,001).
Upp till 56 % av de Vedolizumabbehandlade hade ”mucosal healing”
jämfört med 20 % hos placebobehandlade. Bestående klinisk och
endoskopisk remission samt
steroidfri remission var vanligare
hos Vedolizumab-behandlade.
Förekomst av ”adverse events”
var densamma i behandlings- och
placeboarm.
Jag hade hoppats på ännu bättre
resultat. Skillnaden mellan aktiv
behandling och placebo är 21,6
vilket i och för sig är acceptabelt
för en population där ca 50 %
redan provat anti-TNF. Det man
Resultat för UC:
bör ha i åtanke är att patienterna
Vecka 6 hade 47,1% av de
hölls på oförändrad dos av tidigare
I varje studie randomiserades
Vedulizumab-behandlade patienterna insatt Prednisolon i dosen 30 mg
patienter blint till Vedolizumab
(cohort (I)) svarat på behandling och
under hela induktionsfasen dvs. i 6
(UC n=225, CD n=220) alternativt 25,5 % av de placebobehandlade
v. Lång relativt hög Prednisolondos
placebo (UC n=149, CD n=148)
kontrollerna. Respons definierades
är inte en behandlingsregim som vi
vecka 0 och 2, därefter utvärderades som en kombination av sänkta
använder i Sverige. Kring 50 % av
de vecka 6 (kohort (I))
Mayoscore, endoskopiskt bättring och alla som deltog i studien behandParallellt gavs oblindat Vedolizum- mindre rektal blödning.
lades med Prednisolon alternativt
ab (UC n=521, CD n=747) v 0 och Mucosal healing sågs hos 40 %
kombinationen Prednisolon och
v 2. Patienterna utvärderades även
jämfört med 24,8% hos dem som fick thiopuriner. Generaliserbarheten
här v 6 (kohort (II)).
placebo (p=0,001)
av resultaten till våra patienter är
därför inte helt optimal. Effekten
De som hade effekt av behandAv patienterna med Vedolizumabkan förstås bli annorlunda vid
lingen v 6, dvs. från kohort (I) och
behandling var 8;e vecka var 41,8
sedvanlig nedtrappning av Predni(II), randomiserades till (a) placebo % i remission v 52, av dem som fick
solon.
(UC n=126, CD n=153), (b) Vedbehandling var 4; e vecka 44,8% och
olizumab var 8;e v (UC n=122, CD av dem som övergick till placebo efter Feagan BG et al; GEMINI 1 Study
n=154) eller (c) Vedolizumab var
induktionsbehandling var 15,9% i
Group. Vedolizumab as induction
4;e vecka (UC n=125, CD n=154)
remission v 52.
and maintenance therapy for ulcervarpå de följdes till vecka 52.
ative colitis. N Engl J Med. 2013
Aug 22;369(8):699-710.
Augusti 2013
Vedolizumab vid svårare sjukdom, forts
Resultat för Crohn:
Vecka 6 hade 14,5 % av Vedolizumab-behandlade patienterna i kohort
(I) svarat kliniskt på behandling
och 6,8 % av de placebobehandlade
kontrollerna.
Respons definierades som CDAI
≤150. 31,4 % av Vedolizumab-patienterna och 25,7 % av placebopatienterna hade 100-poängs
minskning av CDAI (ett mått som
användes i studien), en skillnad
mellan aktiv behandling och
placebo som inte var signifikant.
Av patienterna med Vedolizumabbehandling var 8:e vecka var 39,0%
i remission v 52, av dem som fick
behandling var 4: e vecka 36,4%
och av dem som övergick till
placebo efter induktionsbehandling var 21,6% i remission v 52.
(p<0,001 och p=0,004 för långt
resp. kort intervall jämfört med
placebo).
Mellan aktiv behandling och
placebo sågs ingen skillnad i
crp-svar.
Förekomst av ”serious adverse
events” var 24,4 % vs. 15,3 %,
infektioner 44,1 % vs. 40,2 % och
allvarlig infektion 5,5 % vs. 3,0 %.
Fyra unga patienter som behandlades med Vedolizumab avled under
studien jämfört med en äldre man i
placebogruppen.
Det är ju förvånande! Samma
individer som orerar om hur viktig ”mucosal healing” och ”deep
remission” är presenterar här en
studie där de på intet sätt presenterar objektiva mått på läkemedelsrespons bortsett från crp.
De uppger till och med att det inte
är någon skillnad mellan dem som
fått aktiv behandling och placebo
när man utvärderar dem med CDAI
poäng som minskat mer än 100
poäng efter behandling vilket i
princip bekräftar att deras utvärderingssystem antingen är värdelöst
eller så har läkemedlet ingen effekt.
Vad gäller crp ser man inte heller någon skillnad mellan grupperna. Trots att undersökningar
rimligen borde ha gjorts väljer man
att inte presentera dessa resultat
för CD patienter (däremot finns
endoskopiresultat i UC-studien).
Som med andra studier initierade
av läkemedelsbolag har insamling
av data och alla analyser gjorts i
läkemedelsbolagets regi, något som
redovisas öppet.
Kan det vara en anledning till att
viktig information fallit bort? Jag
har full förståelse för att patienterna i denna studie var svårt sjuka,
ca 50 % av patienterna behandlades med steroider och >30% hade
redan provat >1 anti-TNF preparat
utan effekt. Men är det rimligt att
acceptera att behöva behandla 13
patienter för att få en patient att
gå i remission (NNT=13) när det
bara krävs 11 behandlade individer
för en ”serious adverse event”
(NNH=11) vilket innebär död, livshotande tillstånd, behov av sjukhusvård eller kvarstående handikapp.
Jag hade verkligen hoppats på detta
första tarmselektiva biologiska
läkemedel som behandling för våra
svårt sjuka CD-patienter som inte
svarar på annan terapi.
Förhoppningsvis kan vi inom
snar framtid lära oss att selektera patienter och skräddarsy den
behandling som lämpar sig bäst för
varje individ.
Att behandla alla på samma sätt är
inte alltid framgångsrikt.
Sandborn WJ et al , GEMINI 2
Study Group. Vedolizumab as
induction and maintenance therapy
for Crohn’s disease. N Engl J Med.
2013 Aug 22;369(8):711-21.
Augusti 2013
IBD patienter med IBS symtom
Många patienter med IBD har
kvarstående besvär med smärta och
uppblåsthet, symptom som vid IBS.
Vivinus-Nébot et al. konstaterar att
IBS-liknande symptom förekommer
hos 35,4 % av CD-patienter och hos
38 % av patienter med UC.
För att utvärdera huruvida
inflammatoriska mekanismer och
slemhinnepermeabilitet bidrar till
IBS-liknande symptom hos
IBD-patienter har författarna
genomfört en prospektiv
kohortstudie.
Fyrtionio IBD-patienter i remission,
(31 CD och 18 UC), 51 patienter
med IBS som uppfyllde Rome III
kriterierna och 27 friska kontroller
deltog i studien3. Paracellulär
permeabilitet, låggradig inflammation och TNF-α mRNA uttryck i
kolonmukosan analyserades. Alla
studiedeltagare svarade på frågeformulär angående IBS.
CD-patienter och UC-patienter med
IBS-symptom rapporterade mer
besvär mätt med CDAI alternativt
CAI än dem utan IBS-symptom
(CDAI: 95 vs 84, p=0,03) (CAI:1,2
vs 0,9, p=0,01). IBS-prevalens
påverkades inte av IBD-behandling,
sjukdomsutbredning, tid sedan skov
kön eller ålder.
Paracellulär permeabilitet var
högre hos IBD-patienter med IBSliknande symptom liksom hos IBSpatienter än hos kontroller.
Patienter med enbart IBD hade
samma paracellulära permeabilitet
som kontrollerna.
Man konstaterade vidare ökat
antal intraepiteliala lymfocyter och
TNF-α uttryck hos IBD-patienter
med IBS-symptom, jämfört med
dem med enbart IBD och frånvaro
av inflammation, hos IBS-patienter
och kontroller.
Detta borde kunna betyda att IBSsymptom hos IBD-patienter snarare
orsakas av oupptäckt inflammation
än samsjuklighet i äkta IBS.
Resultaten är spännande särskilt
eftersom jag själv brukar slå mig för
bröstet och hävda att det är inslag
av IBS som ger patienten symptom.
Glädjande är det också en av
konklusionen av studien. Patienter
med IBD och IBS-liknande symptom
har mer symptom än IBD-patienter
utan inflammation men anledningen
till deras symptom är nog en annan än den vi idag förespråkar. Det
dröjer nog innan handläggningen
kliniskt ändras från den vi erbjuder
idag men resultaten är väl värda en
tankeställare.
Vivinus-Nébot M et al. Functional
bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases: role of
epithelial barrier disruption and
low-grade inflammation. Gut 2013.
Ferring Läkemedel AB Box 4041 203 11 Malmö 040-691 69 00 www.ferring.se
IDnr: OTH201309. Upplaga: 300
Ferring Läkemedel AB tillhandahåller text skriven utav extern redaktör och ansvarar därför inte
för redaktörens personliga åsikter samt kommentarer.
DIFFERENT PEOPLE,
DIFFERENT CHOICES.
FERRING
PHARMACEUTICALS
För att kunna skräddarsy behandlingen efter
patientens behov erbjuder PENTASA® ett brett
sortiment av beredningsformer och styrkor1.
Frank,
53 år
dirigent.
Richard,
25 år
rappare.
Fass.se
Pentasa ® (mesalazin)
Beredningsform: Tabl 500 mg, tabl 1 g, rektalsusp 1 g, supp 1 g, sachet 1 g, sachet 2 g.
Indikation: Pentasa tabletter och Pentasa Sachet: mild till medelsvår ulcerös kolit.
Pentasa rektalsusp: Lindrig och medelsvår ulcerös kolit. Proktit och proktosigmoidit.
Pentasa supp: Behandling av aktiv ulcerös proktit. ATC-kod: A07EC02. Rx, F.
SPC uppdaterad: 2012-01-23. För ytterligare information och pris, se fass.se
Ferring Läkemedel AB, Box 4041, 203 11 Malmö, Tel: 040-691 69 00, www.ferring.se
ID: PENT201309
1