Transcript Marie Bengtson RN, Malin Nittve, MSc Pharm, MBA

Inledande observationer med PledOx® i den
öppna delen av PLIANT studien
Marie Bengtson RN, Malin Nittve, MSc Pharm, MBA och Jacques Näsström, PhD, MBA
PledPharma AB, Grev Turegatan 11C, 3tr, SE-114 46 Stockholm
Resultat:
Cytostatikainducerad neuropati är ett stort
kliniskt problem och den främsta orsaken till
att oxaliplatin-baserad terapi måste avbrytas.
1
Milda
PLED (diPyridoxyL Etylen Diamin)-läkemedel
har i tidiga kliniska studier visat tendens till att
kunna minska neuropatier och allvarliga
blodbildsrelaterade biverkningar av FOLFOX
(1-3).
11
0
0
FOLFOX + PledOx 10
µmol/kg, n=3*
33
11
6§
0
* Upp till 8 cykler
§5
FOLFOX + placebo,
n=7**
2  m o l P le d O x
1 0  m o l P le d O x
2
L o p r in z i e t a l.
0
1
2
3
4
5
44
4
11
1
** Under de 3 första cyklerna
Fig 1. Effekt av PledOx® i första delen av PLIANT-studien –
antal biverkningar enligt NCI-CTCAE. Jämförelse med
placebo från Karlsson et al. (2)
S E 0 1 0 3 2  m o l/k g P le d O x
300
15
5
200
10
2 .0
100
1 .5
75
50
9
0 .5
25
4
y
a
d
8
7
Slutsats:
C
C
yc
yc
le
le
le
yc
C
1
1
y
a
d
d
6
5
le
yc
C
4
4
y
a
a
d
d
4
le
yc
C
1
1
y
y
a
a
d
3
le
C
4
4
1
1
y
y
a
d
2
le
yc
C
4
4
1
1
a
d
1
tr
P
PLC
C
le
yc
re
le
LYM
C
y
e
tm
a
e
8
NEU
yc
a
d
n
W BC
4
t
2
0 .0
F
y
1
y
a
d
7
le
yc
g ra d e 2 , 5 0 % d o s e
1 .0
U
9
4
4
1
y
a
d
6
le
yc
C
C
C
yc
yc
le
le
5
4
d
d
a
a
y
y
1
1
4
4
4
1
y
a
d
3
le
yc
C
C
C
yc
yc
le
le
2
1
d
d
a
a
y
y
1
1
4
4
t
n
e
tm
a
e
tr
re
P
200
7 d d e la y
1 .5
25
PLC
S E 0 1 0 4 2  m o l/ k g
300
40% D R
U S 0 1 0 3 1 0  m o l/ k g
5
PD
1 .5
75
50
0 .5
0 .0
yc
4
1
y
a
d
6
le
yc
C
C
C
C
4
1
y
a
d
5
le
le
4
3
d
d
a
a
y
y
1
1
4
4
4
yc
yc
C
C
C
P
yc
le
le
re
2
1
d
d
a
a
y
y
tm
a
e
tr
8
le
yc
1
e
1
n
4
t
2
25
U
1
100
F
E
F
O
U
T
4
y
a
200
N o IM P
2 .0
d
d
7
le
yc
C
1
1
y
a
a
d
6
le
yc
C
4
4
y
y
a
d
5
le
yc
C
1
1
1
y
a
d
4
le
yc
C
4
4
4
1
y
a
d
3
le
yc
C
C
yc
le
le
2
1
d
d
a
a
y
y
1
1
4
4
t
n
e
tm
a
yc
C
7 d d e la y
5
(G ra d e 3 )
50
25
e
re
9
75
x1 0 /L
1 .5
PLC
9
2 .0
100
300
d e la y
10
(G ra d e 3 )
P
7d
15
200
le
10
W BC
NEU
LYM
PLC
9
1 0 0 i.e . 7 5 %
dose
75
50
0 .0
4
y
a
d
d
8
7
le
le
C
yc
yc
C
1
1
y
a
a
d
6
le
yc
C
4
4
y
y
a
d
5
le
C
1
1
1
y
a
d
le
yc
C
4
4
4
1
y
a
d
d
le
yc
C
C
yc
le
2
1
tr
re
P
4
y
a
d
a
e
d
8
le
yc
C
yc
4
e
1
n
1
U
a
tm
y
F
1
1
y
a
d
7
le
yc
C
4
4
4
1
y
a
d
le
yc
C
C
yc
le
6
5
4
d
d
a
a
y
y
1
1
4
4
4
C
yc
le
le
yc
C
C
yc
le
3
2
d
d
a
a
y
y
1
1
1
y
a
d
1
le
yc
C
4
4
t
n
e
tm
a
e
tr
re
25
t
25
4
0 .0
50
0 .5
3
0 .5
75
(G ra d e 3 )
1
1 .0
100
1 .5
y
1 .5
2 .0
a
2 .0
200
5
PLC
5
300
2 X g r a d e 3 n e u tr o p .
10
200
x1 0 /L
9
x1 0 /L
10
4 w d e la y , 1 0 % D R
15
300
50% D R
le
25% D R
yc
15
Fig 2. Individuella blodbilden från upp till 8 cykler FOLFOX,
för de första tre patienterna på 2 respektive 10 µmol PledOx.
e lle r v ä r r e n e u r o p a t i ( % )
WBC – totala antalet vita blodkroppar, NEU –neutrofila granulocyter,
LYM – lymfocyter och PLC – trombocyter.
DR – dos reduktion, PD – progressiv sjukdom, w/o – utan, IMP –
PledOx
P a t ie n t e r u t a n g r a d 2
P
U S 0 2 0 1 1 0  m o l/ k g
PLC
C
S E 0 1 0 5 2  m o l/ k g
100
2  m o l P le d O x
1 0  m o l P le d O x
L o p r in z i e t a l.
80
*
*
6
7
60
40
0
1
2
3
4
5
8
C ykel
Fig 3. Effekt av PledOx® i första delen av PLIANT-studien –
känselstörningar. Tidpunkt då patienterna uppvisar
känselstörningar (neuropatier) av grad ≥2– skattning av
läkare enlig NCI-Sanofi skalan. *osäkra data pga att en
patient övergående uppvisade grad 2 neuropati, men
denna patient stod inte på oxaliplatin från cykel 4.
Jämförelse med litteraturdata från Loprinzi et al. (5)
PLC
25% D R
yc
15
Fig 4. Effekt av PledOx® i första delen av PLIANT-studien –
överkänslighet mot kyla. Patientskattning av smärtsamma
obehag från att vidröra kalla objekt. Numerisk analogskala
(NAS, 0-10) där 0 är inget obehag och 10 är värsta tänkbara
obehag. Värdena representerar patienternas skattning dag
2 efter cytostatikabehandlingen, då symptomen vanligtvis
kulminerar. Jämförelse med litteraturdata från Loprinzi et
al. (5)
100, 75% dose
yc
0 .0
40 % D R
25% D R
2 .0
50
0 .5
300
5
x1 0 /L
1 .0
PLC
10
x1 0 /L
9
S E 0 1 0 6 1 0  m o l/k g
400
w /o o x a lip la tin
C
15
tr
Referenser:
av dessa var neutropenier
4
C ykel
0 .0
PLIANT studien är utformad för att utvärdera om
förbehandling med PledOx® (2 och 10 mikromol/kg)
kan sänka frekvensen och svårighetsgraden av
FOLFOX6-inducerade biverkningar bedömda enligt
NCI-CTCAE v4 , förutom neuropatier som bedöms
enligt NCI-Sanofi kriterierna. Patienterna får även
bl.a. skatta överkänslighet till kyla genom att lyfta
upp en kall metallstav och gradera obehag på en 0-10
numerisk analog skala. För utförligare detaljer se,
www.clinicaltrials.gov
Prövningsläkemedel : PledOx (calmangafodipir) gives
intravenöst som engångsdos under ca 5 minuter , 30
minuter före administrering av FOLFOX6.
Cytostatikabehandling: FOLFOX6 (kalcium-folinat
eller kalcium-levofolinat, 5-FU och 85 mg/m2
oxaliplatin) administreras varannan vecka i upp till 8
cykler.
Patientgrupp : Patienter med biopsi verifierade och
mätbara metastaser vid avancerad metastaserande
tjocktarmscancer cancer (stadium IV), som är
kemoterapi - naiva eller avslutat kemoterapi som
adjuvant behandling minst 6 månader före
undertecknandet av samtycke. Patienterna får ej
tidigare ha behandlats med oxaliplatin.
4
Livshotande
27
0 .5
Material och metod:
3
Allvarliga
FOLFOX + PledOx 2
µmol/kg, n=3*
MANFOL studien
x1 0 /L
PledOx® (calmangafodipir) är en
vidareutveckling och förbättring (4) av MRIkontrastmedlet och PLED-läkemedlet
mangafodipir som använts på fler än 200,000
patienter med god säkerhetsprofil. PledOx är i
klinisk fas IIb utveckling för minskning av
allvarliga eller livshotande biverkningar av
FOLFOX-behandling vid tjocktarmscancer
(CRC). PLIANT studien startar med en öppen
säkerhetsutvärdering i sex mCRC-patienter
med PledOx i 2 olika doser som förbehandling
till FOLFOX. Den här postern presenterar
resultaten från första öppna delen av studien.
2
Måttliga
K ö ld a llo d y n i N A S (0 -1 0 )
Bakgrund:
Den viktigaste slutsatsen från öppna
delen av studien, är att patienterna har
tolererat PledOx® väl.
Det finns redan nu en tydlig tendens till
att PledOx kan minska svåra cytostatikainducerade biverkningar. Med den lägsta
dosen PledOx (2 μmol/kg) sågs inga grad 3
eller 4 (NCI CTCAE v4) biverkningar, och
av grad 2 biverkningarna var endast en
relaterad till minskning av vita
blodkroppar. Med den högsta dosen
PledOx (10 μmol/kg) observerades sex AE
av grad 3, varav fem av dessa var
relaterade till neutropeni.
Den viktigaste observationen är att det
inte påvisades någon oxaliplatin
inducerad neuropati av grad 2 eller
högre.
I den fortsatta studien kommer högsta
dosen PledOx att sänkas till 5 μmol/kg för
att ytterligare optimera effekten på såväl
känselstörningar som blodbild.
SOF Onkologidagarna 2014, Eskilstuna
(1) Yri OE, Vig J, Hegstad E, Hovde O, Pignon I, Jynge P. Mangafodipir as a cytoprotective adjunct to chemotherapy--a case report. Acta Oncol. 2009;48(4):633-5
(2) Karlsson JO, Adolfsson K, Thelin B, Jynge P, Andersson RG, Falkmer UG. First clinical experience with the magnetic resonance imaging contrast agent and superoxide dismutase mimetic mangafodipir as an adjunct in
cancer chemotherapy-a translational study. Transl Oncol. 2012; 5(1):32-8.
(3) Coriat R, Alexandre J, Nicco C, Quinquis L, Benoit E, Chéreau C, Lemaréchal H, Mir O, Borderie D, Tréluyer JM, Weill B, Coste J, Goldwasser F, Batteux F. Treatment of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy by
intravenous mangafodipir. J Clin Invest. 2014;124(1):262-72.
(4) Karlsson JO, Kurz T, Flechsig S, Näsström J, Andersson RG. Superior therapeutic index of calmangafodipir in comparison to mangafodipir as a chemotherapy adjunct. Transl Oncol. 2012; 5(6):492-502.
(5) Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, Seisler D, Qamar R, Lewis GC, Grothey A. Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Intravenous Calcium and Magnesium to
Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity (N08CB/Alliance). J Clin Oncol. 2013 Dec 2. [Epub ahead of print]