Transcript E Hahne, Bayati, utlåtande, övers, 060813

Analys av orsaker som ledde till blödningar, hjärtstillestånd och döden
i Nadine Anderssons fall
Sammanställd av
Dr. Mohammed Ali Al-Bayati
Toxikolog & Patolog
(Ph.D., DABT, DABVT)
Toxi-Health International
150 Bloom Drive, Dixon, CA 95620
Phone: (707) 678-4484 Fax: (707) 678-8505
[email protected]
Avgiven datum: 13 augusti 2006
Översättning:
Words AB
Ginstgatan 7
218 36 Bunkeflostrand
Tel/fax 040-15 88 83
E-post: [email protected]
Innehåll
Sammanfattning av fallet och undersökningsresultaten…………………………………..4
Avsnitt I. Genomgång av Nadines journal från födseln till hennes hjärtstopp
den 16 september 2004….…………..…………………………………………….............8
I-A. Nadines hälsoproblem under första levnadsveckan
och behandlingen hon fick……………..…………………………………....…….8
I-B. Nadines symptom och behandlingen hon fick vid sjukhuset
den 2-7 september 2004………….……………………………………..………....9
I-C. Nadines hjärtstopp och omständigheterna
vid dödsfallet den 16 september 2004………………………………..…..……...10
Avsnitt II. Obduktion och patologiska undersökningsfynd i Nadines fall......….………..11
Avsnitt III. De troliga orsakerna till ödem och glios i hjärnan
i Nadines fall……………………………………………………………………….…….13
III-A. Hjärnödem…....……….………………………………………………..…13
III-B. Glios i hjärnan……………..………………………………………….…..16
B1. Blödningar i hjärnan orsakar glios …..…….………………………..17
B2. Bilirubin-framkallad hjärnskada och glios…..……………………....19
B3. Samverkan mellan bilirubin och blodförgiftning
som orsak till hjärnskada……………………………………………...…22
Avsnitt IV. Biomarkörer till inflammation och infektion
observerade i Nadines fall …………………………………………………………….....23
Avsnitt V. Nadines kroniska sjukdoms inverkan på hennes tillväxt och organvikt….….30
V-A Nadines kroppsvikt och tillväxthastighet………………………………..….30
V-B. Nadines organvikter…………………………….……………………….....32
2
Avsnitt VI. Troliga orsaker till intrakraniell blödning i Nadines fall………………..….33
VI-A. Hur brist på K-vitamin och K-vitamins biomarkörer
påverkar kroppen ………………….…………………………………………………....34
VI-B. Observerade blödningar och symptom hos spädbarn
med K-vitaminbrist…..……………………………………………………………….....36
VI-C. Behov av K-vitamin hos spädbarn uppfödda på bröstmjölk
samt hos sjuka barn……………………………………………………………..40
VI-D. Antibiotika orsakar brist på K-vitamin hos spädbarn och äldre barn……41
VI-E. Höga bilirubinvärden kan orsaka brist på K-vitamin..……………….….45
Avsnitt VII. Medicinska data som talar emot validiteten i obducentens åsikter
i Nadines fall ……………………………………………………………………..……..46
Avsnitt VIII. Kliniska data som talar emot validiteten i Olof Flodmarks diagnos
och åsikter i Nadines fall……………………………………………………..………....49
Avsnitt IX. Slutsatser..…………………………………………………………...…….53
Referenser………………………………………………………………………….…….55
3
Sammanfattning av fallet och undersökningsresultaten
Nadine är ett svenskt ljushhyat flickebarn. Hon föddes med kejsarsnitt den 7 augusti 2004
efter 33 veckors graviditet. Nadines mamma led av komplikationer under graviditeten
som ledde till att fosterhinnorna brast. Hon hade en urinvägsinfektion och hennes
urinodling visade grupp B-streptokocker (GBS). Hon fick antibiotikabehandling
i tio dagar efter förlossningen.
Nadine fick hjärtstopp och dog den 16 september 2004 vid 40 dagars ålder. Hennes fader,
Ezbjörn Hahne, blev åtalad och dömd för att ha dödat Nadine med skakvåld, Skakad
baby-syndrom, [Shaken Baby Syndrome (SBS)]. Undersökningen av Nadines kropp och
organ vid obduktionen och röntgen av skelettet visade inga bevis för att skadorna
orsakats av trauma. Ezbjörn blev åtalad och fälld för att ha dödat sin dotter. Skälen var
fynd av gamla och nya intrakraniella blödningar. Dr Mario Verdicchio genomförde
obduktionen av Nadine, och dr Olof Flodmark var åklagarens sakkunniga vittne. Båda
anförde att Nadine dog av skakvåld.
Två veckor före sin död led Nadine av andningsuppehåll, hemolytisk gulsot, slöhet, tröga
reaktioner och hypotoni. Hon var inlagd på sjukhus i fem dagar och behandlades med
antibiotika. Nadine stannade också på sjukhuset åtta dagar efter födseln på grund av
infektion och gulsot, och hon behandlades med antibiotika.
Jag har blivit tillfrågad som patolog och toxikolog att gå igenom medicinska fakta i
Nadines fall, och att uttala mig om de möjliga orsakerna till Nadines sjukdom och död.
Jag har över tjugo års erfarenhet inom toxikologi och patologi. Utöver det har jag
granskat många fall med barn liknande Nadines fall, samt varit sakkunnigt vittne
i dessa fall.
4
I fallet Nadine har jag granskat följande dokument, som var översatta till engelska:
1) Nadines medicinska journal från den 7 augusti till den 16 september 2004
2) Dr Mario Verdicchios obduktionsprotokoll av den 8 december 2004
där han redogör för fynden vid Nadines obduktion.
3) Dr Olof Flodmarks sakkunnigutlåtande av den 6 juli 2005 där han redogör för sin
mening om Nadines sjukdom och död. Jag granskade också fotografier av Nadines hjärna
och kropp tagna under obduktionen samt publicerad medicinsk litteratur som är tillämplig
i Nadines fall.
Jag har lagt ned cirka 150 timmar på att granska ovannämnda dokument och tillämplig
litteratur och att skriva ett detaljerat utlåtande om det här fallet. Jag har använt mig av
differentialdiagnos för att identifiera de faktiska orsakerna till Nadines sjukdom och död.
I det här utlåtandet beskriver jag Nadines medicinska journaler i avsnitt I och obduktionsfynden i avsnitt II. Avsnitt III innehåller min analys av orsakerna till ödem och glios
(abnorm, ej tumörartad, ökning av stödjeceller, gliaceller, i hjärna och ryggmärg) som
observerades i Nadines hjärna under obduktionen. Avsnitten IV och V beskriver
biomarkörerna för inflammation, infektion och tillväxthämning i Nadines fall. Avsnitt VI
innehåller min analys av orsakerna till de intrakraniella blödningarna i Nadines fall.
Listor med kliniska data med medicinska fakta som talar emot validiteten i
Verdicchios and Flodmarks åsikter i Nadines fall läggs fram i avsnitt VII respektive VIII.
Mina slutsatser läggs fram i avsnitt IX.
Nadine led av hemolytisk gulsot, infektion, neurologiska problem, och tillväxthämning.
Hon gick bara upp 625 g under sitt 40 dagar långa liv (15,6 g/dag), vilket är ungefär 58 %
under den förväntade viktökningen för ett spädbarn i hennes ålder. Den sannolika orsaken
till de nya och gamla blödningarna som observerades under obduktionen i Nadines
hjärna, subduralrummet, och under de andra hjärnhinnorna är brist på K-vitamin.
5
Uppgifterna tyder på att de intrakraniella blödningarna uppstod under de fyra veckorna
före Nadines död den 16 september 2004.
För tidigt födda barn, och även barn som fötts efter fullgången graviditet, och lider av
brist på K-vitamin, får även intrakraniella blödningar samt blödningar på andra ställen.
I Nadines fall fanns många predisponerande faktorer för brist på K-vitamin. Dessa är:
a) Hon fick tre antibiotikakurer under första levnadsmånaden. Behandling av spädbarn
och äldre barn med höga terapeutiska antibiotikadoser under avsevärd tid leder till brist
på K-vitamin, genom att antibiotikan hejdar växten i tarmen av mikrofloran, som
syntetiserar K-vitamin.
b) Nadine ammades, och bröstmjölk innehåller mycket låga halter av
K-vitamin. Utöver detta fick modern antibiotika i tio dagar medan hon ammade Nadine.
c) Nadine var sjuk, och hennes sjukdom fick henne att äta mindre och hennes viktökning
var 58 % under den normala för hennes ålder.
d) Nadine led av hyperbilirubinemi (högt bilirubinvärde), som kan leda till brist på
K-vitamin genom att orsaka gallstas.
Dessa faktorer leder också till brist på K-vitamin till och med hos spädbarn som injiceras
med 1 mg K-vitamin intramuskulärt efter födseln.
Den sannolika anledningen till det hjärnödem som observerades i Nadines fall är
blödning, och ödemet tillkom antagligen under de 72 timmarna före Nadines död. Den
huvudsakliga orsaken till glios observerad i Nadines hjärna är blödningarna i hjärnan.
Gliosen tillkom nog under de fyra veckorna före Nadines död. Nadine dog av akuta
neurologiska problem som orsakades av blödningar och ödem. Detta ledde till hjärtstopp.
Verdicchio och Flodmark antog att Nadine dog av skakvåld (SBS) den 16 september
2004. Jag har funnit att medicinska fakta i det här fallet inte bekräftar deras antaganden.
Det förefaller som om de varken gjorde differentialdiagnos, tog hänsyn till Nadines
6
sjukdoms inverkan på hennes hälsa, eller utförde de nödvändiga testerna för att utesluta
brist på K-vitamin eller blodförgiftning i det här fallet. Barn som lider av brist på
K-vitamin har förhöjda plasmahalter av K1-epoxid och icke-karboxylerat protein
(PIVKA) och sänkta halter fungerande K-vitaminberoende koaguleringsfaktorer. Deras
protrombin-tid (PT) (koagulationstest) och aktiverade partiella tromboplastin-tid (PPT)
(koagulationstest) är förlängda.
Vidare nämnde inte Flodmark i sitt utlåtande att obducenten observerade mild till svår
glios i Nadines hjärna. De kliniska data som presenteras i avsnitt III av detta utlåtande
visar att blödningar i hjärnan orsakade glios. Experimentella studier visar att glios
observeras i hjärnan en vecka efter blödningar och fortsätter i minst tre veckor. Den här
informationen tyder på att glios i Nadines hjärna började minst fyra veckor före hennes
död. Vidare kan okonjugerat bilirubin (UCB) ta sig igenom hjärnbarriären och leda till
hjärnskada (encefalopati) och glios. Nadine led av hyperbilirubinemi efter födseln
den 7 augusti 2004 och under sin sjukhusvistelse den 2-7 september 2004.
Jag har också ifrågasatt validiteten i Flodmarks slutsatser att skakvåld orsakade
hjärnsvullnaden som observerades vid Nadines obduktion. Den kliniska informationen
som presenteras i avsnitt III av detta utlåtande visar att blödningar i hjärnan orsakade
inflammation och ödem, och att vätskebildningen i hjärnan ökade upp till 72 timmar efter
blödningarna. Nya och gamla blödningarna observerades i Nadines hjärna under
obduktionen, och blödningarna borde anses vara orsaken till ödem i detta fallet.
Flodmark antog utöver detta att orsaken till de äldre intrakraniella blödningarna
observerade i Nadines fall kom från skakvåld som påstås ha ägt rum den 1 och 2
september. Jag har funnit att Flodmarks antaganden inte håller medicinskt. Han gjorde
inte en differentialdiagnos för att utesluta brist på K-vitamin, hemolytisk anemi (onormalt
snabb destruktion av röda blodkroppar), infektioner och utvecklingsproblem som orsaker
till Nadines sjukdom och äldre blödningar. Utöver det bidrog han inte med någon
7
förklaring till att Nadine överlevde de påstådda två incidenterna av skakvåld den 1 och 2
september, eller att hon dog av den påstådda enstaka incidenten av skakvåld den 16
september.
Slutligen: Av min undersökning av Nadines fall framgår det tydligt att Nadine dog av
hälsoproblem och brist på K-vitamin som ledde till intrakraniella blödningar,
neurologiska problem och hjärtstopp. Hon skadades och dödades inte av sin far Ezbjörn
Hahne som Verdicchio och Flodmark hävdar.
Avsnitt I. Genomgång av Nadines journal från födseln
till hennes hjärtstopp den 16 september 2004
I-A. Nadines hälsoproblem under första levnadsveckan och behandlingen hon fick
Nadine är ett svenskt ljushhyat flickebarn. Hon föddes med kejsarsnitt den 7 augusti 2004
efter 33 veckors graviditet. Nadines mamma led av komplikationer under graviditeten
som ledde till att fosterhinnorna brast. Nadines CTG (cardiotokografi, registrering av
fosterhjärtljud samt livmodersammandragningar) var onormalt. Nadines mor hade en
urinvägsinfektion och hennes urinodling visade grupp B-streptokocker (GBS). Hon fick
antibiotikabehandling i tio dagar efter förlossningen. Nadines mor var 24 år vid
förlossningen och hon rökte medan hon var gravid med Nadine. (1).
Nadines tillstånd var instabilt vid födelsen, men hon hämtade sig relativt snabbt efter
rensugning och ventilation med mask och blåsa under 2 minuter. Nadine vägde 2 235 g.
Hennes längd och huvudomfång var 46 cm respektive 30 cm. Hennes andning och
hjärtverksamhet var normala. Hennes Apgar vid en minut var 9. Hon såg normal ut med
undantag av ett födelsemärke (hemangiom) på vänstra sidan av bröstkorgen. (1)
Blodproverna som togs efter födelsen visade att Nadine hade ökad CRP (C-reaktivt
protein) till 12 mg/L, och hennes CRP steg till 79 mg/L (normalt värde = 6 mg/L).
8
Det tyder på att babyn led av infektion och inflammation. Nadine behandlades med
antibiotika i några dagar och hennes CRP sjönk till 28 mg/L den 11 augusti. 2004 (1).
Blodprov visade även att Nadines pyruvatkinas PK-värde var lågt. Hon led av
hyperbilirubinemi och fick ljusbehandling. Nadine och hennes mor skrevs ut från
sjukhuset den 16 augusti 2004. Nadine ammades (1).
I-B. Nadines symptom och behandlingen hon fick vid sjukhuset
den 2-7 september 2004
Nadine lades in på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus den 2 september 2004 kl.
08.33. på grund av apné (andningsuppehåll) som hon fick i hemmet. Innan hon blev
inlagd låg hon i pappas fam och började “knorra” i luftvägarna. Det lät som om hon
hade slem i halsen. Föräldrarna försökte hålla henne vaken, och efter ett tag började hon
andas av sig själv och återfick långsamt färgen i ansiktet och på armarna. Sedan blev
Nadine plötsligt blek. Hennes blodtryck och reaktioner på stimuli sjönk. Hon verkade
trög och trött och föräldrarna tog henne till sjukhuset. (1).
Nadine undersöktes på sjukhuset, och hon verkade trög och trött. Syrgasmättnaden i
blodet var 95 %, och hon fick syre. Undersökningen visade att fontanellerna var mjuka.
Hennes munhåla, svalg, öron och lymfkärl var normala. Hjärtljuden var normala och
pulsen var 160/min. Buken var mjuk och oöm. Temperaturen var 36,9
C.
Hon vägde 2,62 kg. Hon hade gått upp 385 g när hon var 26 dagar gammal. Hon gick upp
14,8 g/dag, vilket är ungeför 40 % av den normala viktuppgången för hennes ålder (1).
Nadines intag av föda under eftermiddagen den 2 september var lågt. Hon blev allt
tröttare, ett nytt blåsljud tillkom och hon var hypoton. Hon var blek och reagerade dåligt
på stimuli. Hennes plasma bilirubinvärde var 200 mg/L, och hon led av hemolytisk
anemi. Blododlingarna visade inga bakterier. (1).
Nadine fick behandling med två sorters antibiotika intravenöst (IV) den 2 september, och
antibiotikabehandlingen avslutades den 7 september.
9
Hon fick 2,6 mL benzylpenicillin (100 mg/mL) och 0,65 mL Nebcina med 10 mg/mL
per dag. Hon fick även intravenöst 5 % infusion Albumin (26 mL per två timmar) och
5 % infusion glukos (260 mL/ 20 timmar) [1].
Det gjordes ultraljudundersökning av Nadines buk den 5 september, och hennes njurar
såg normala ut. Den 7 september förbättrades Nadines födointag, och hon fick 50-60 mL
bröstmjölk. Hennes EKG var normalt. Hennes läkare avslutade antibiotikabehandlingen,
och hon skrevs ut från sjukhuset. (1).
I-C. Nadines hjärtstopp och omständigheterna vid dödsfallet
den 16 september 2004
Den 16 september 2004 färdades Nadine med fadern i hans bil, då hon plötsligt blev blek,
började kräkas och därefter slutade andas. Hennes far påbörjade återupplivningsförsök
och ringde efter hjälp. När ambulansen kom fram hade hon varken spontan andning eller
hjärtverksamhet. Återupplivningsförsöken var förgäves. Hon förklarades död den 16
september 2004. Blodprov visade att Nadine var anemisk. Hennes Hb var 85 g/L, vilket
är 35 % under normalvärdet för hennes ålder (130 g/L). Hon hade CPR-stegring till
13 mg/L, vilket är två gånger det förväntade normalvärdet 6 mg/L. Nadines blod- och
urinodlingar visade växt av koagulasnegativa stafylokocker respektive gramnegativa
bakterier. (1)
En obduktion av Nadine utfördes den 17 september. Före obduktionen tog en läkare ut
Nadines hjärtklaffar genom ett operativt ingrepp. (1). Det förefaller som om blodprov ej
togs innan hjärtklaffarna togs ut eller före obduktionen för att möjliggöra hematologiska
standardtester för sepsis, K-vitaminbrist, hemolytisk anemi och gulsot.
10
Avsnitt II. Obduktion och patologiska undersökningsfynd
i Nadines fall
Dr Mario Verdicchio obducerade Nadine den 17 september 2004. Obduktionsprotokollet
undertecknades av dr Mario Verdicchio och Adam Berkowicz den 8 december 2004.
Nadines vikt och längd var 2,86 kg respektive 53 cm. Undersökningen av Nadines kropp
och organ samt skelettröntgen visade inga bevis för tillfogade skador. Muskelprover
analyserades och visade ingen närvaro av illegala droger. (2) Obducenten observerade
följande onormala skador i Nadines hjärnhinnor, hjärna och lungor:
1) Nadines hjärna var kraftigt svullen och uppmjukad. Den formalinfixerade hjärnans vikt
var 370 g
2) Visuell och mikroskopisk undersökning av den hårda hjärnhinnan, andra hjärnhinnor
samt hjärnan visade blödningar av olika åldrar (färska och gamla) på många ställen.
Mikroskopisk undersökning av de pigmenterade vävnadssnitten från hjärnan och
hinnorna visade på riklig förekomst av pigmentladdade makrofager, hemosiderin och
järn.
3) Mikroskopisk undersökning av de immunofärgade vävnadssnitten från hjärnan visade
måttlig till kraftig reaktiv glios i hjärnbarken Immunofärgningsteknik (GFAP) visade att
gliosen fortsatte djupare in i den underliggande vita substansen.
4) Mikroskopisk undersökning av de pigmenterade vävnadssnitten från lungorna
visade inandat magsäcksinnehåll.
11
Obducentens utlåtande:
1) den subdurala blödningen och blödningar i hjärnan (nya och gamla) orsakades av
trubbigt skakvåld. 2) de färska blödningarna uppkom i direkt anslutning till döden. 3) de
älde skadorna uppkom minst en vecka före dödsfallet och orsakades även de av likartat
våld. 4) inandningen av maginnehållet skedde till följd av skadorna. 5) Fynden talar
starkt för att döden orsakats av skadorna, och den samlade bilden talar starkt för att döden
orsakats av annan person.
Min genomgång av kliniska data, obduktionsfynden och tillämplig medicinsk litteratur i
det här fallet avslöjar att obducenten inte ställde en differentialdiagnos i det här fallet.
Desstom förefaller det som om han ej tog blodprov på Nadine för att kunna utföra
hematologiska standardtester för sepsis, K-vitaminbrist, hemolytisk anemi eller gulsot.
Jag har funnit att Verdicchios slutsatser inte underbyggs av medicinska fakta.
Skador i hjärnan, blödningar och döden i Nadines fall orsakades av hälsoproblem och
negativa reaktioner på antibiotika, så som gulsot, hemolytisk anemi, infektion, Kvitaminbrist och tillväxtproblem. Detaljerade beskrivningar av medicinska data och
vetenskapliga studier som förklarar de faktiska orsakerna till skador och död i det här
fallet beskrivs i avsnitten III-VI nedan. Dessutom har jag lagt fram en lista över kliniska
data och medicinska fakta som talar emot validiteten i Verdicchios slutsatser.
12
Avsnitt III. De troliga orsakerna till ödem och glios i hjärnan
i Nadines fall
Nadines hjärna var mycket svullen och mjuk. Visuell och mikroskopisk undersökning av
den hårda hjärnhinnan, andra hjärnhinnor och hjärnan visade följande: 1) Rikliga
blödningar av olika åldrar (nya och gamla). 2) Riklig förekomst av pigmentladdade
makrofager samt riklig förekomst av hemosiderin och utfällt järn. 3) Förekomst av
måttlig till kraftig reaktiv glios i hjärnbarken, som forsätter djupare in i den
underliggande vita substansen.
Förekomsten av gammalt blod, hemosiderin, och glios tyder på att Nadine led av kronisk
blödning i subduralrummet och hjärnan, och de första blödningarna började nog fyra
veckor före hennes död. Blod och blodprodukter kan skapa irritation som resulterar i celldöd, ödem och glios. Utöver detta led Nadine av märkbar gulsot och okonjugerat
bilirubin som kan ta sig igenom blod-hjärnbarriäreren och orsaka hjärnskada och glios.
Här nedan är en beskrivning av medicinska data, som förklarar patogenesen till de
hjärnskador som observerades i Nadines fall.
III-A. Hjärnödem
Nadines hjärna var mycket svullen och mjuk. Den huvudsakliga anledningen till ödem i
hjärnan är antagligen blödningarna. Studier av intracerebrala blödningar (ICH) i
mänskliga- och djurförsök indikerar att blödning skapar inflammation och hjärnödem.
Dessa studier visar också att en signifikant mängd vätska upptäcktes vid 24 timmar efter
ICH i de närliggande vävnaderna runt ICH och varade i 7 dagar. Resultaten av några av
dessa studier är beskrivna här nedan.
13
1) Mayer et al undersökte 23 individer med hjärnblödning1 med hjälp av CT och
SPECT2 både under den akuta (Median=18 tim) och under den subakuta
(Median=72 tim) fasen.
Blödnings- och ödem-volymer kartlades och beräknades
utifrån CT-bilder. De fann att blödningsvolymen (18 ml) inte ändrades men den
genomsnittliga ödem-volymen ökade med 36 % (från 19 till 26 ml, P<0,0001).
Ödemen runt skadan på CT-bilderna överensstämde alltid topografiskt med
genomträngningshinder på SPECT-bilderna. [3].
2) Yang et al undersökte det tidsmässiga förloppet för hur hjärnödem bildades och
upplöstes efter inducerad intracerebral blödning3 hos råttor. Nedsövda råttor fick en
steril injektion med 100 µL autologt blod i caudate nucleus. Efter denna experimentellt
framkallade intracerebrala blödning4 gjordes mätningar av innehållet av vatten och joner
omgående , efter 4 och 12 timmar, samt dagligen fram till dag 7, dvs vid tio tillfällen, sex
råttor varje gång.Vatteninnehållet i de basala ganglierna på samma sida ökade successivt
(p < 0,002) under de första 24 timmarna, och förblev sedan konstant till efter dag 5,
varefter ödemet började upplösas. Ödemen var svårast i de vävnader som närmast omgav
blödningen, men förekom också i cortex och basala ganglier, både på samma och motsatt
sida [4].
1
intracerebral hemorrhage (ICH)
99mTc-hexamethylpropylenamine oxime single-photon emission computed tomography
3
ICH
4
ICH
2
14
3) Patel et al framkallade intrakraniell blödning hos råttor genom injektion av 100 eller
200 µL blod i subduralrummet 5 (SDH) . Hjärnödemet mättes genom våt/torr-viktsmetoden. De upptäckte betydande ökning av hjärnbarkens vatteninnehåll 24 tim efter
blödning6 , jämfört med kontrollgruppen. (Kontrollgrupp: 0,1+/-0,1 g/g torrvikt, 200 µL:
0,8+/-0,3 g/g torrvikt; P<0,001) [5].
4) Xi et al injicerade saltlösning samt packade eller lyserade röda blodkroppar i högra
sidans caudate nucleus hos Sprague-Dawley-råttor som bedövats med pentobarbital.
Simulerade injektioner användes som kontroll. Det regionala blodflödet i hjärnan,
hjärnans vatten- och jon-innehåll, blod-hjärn-barriärens integritet samt plasmavolym
mättes. Intraparenkymala infusioner av lyserade röda blodkroppar visades orsaka svåra
hjärnödem under den första dagen. Blod-hjärn-barriärens permeabilitet ökade under den
första dagen efter infusionen av lyserade röda blodkroppar ( en trefaldig ökning) och
under 3 dagar efter infusion av packade röda blodkroppar (en fyrfaldig ökning). [6].
5) Gong et al studerade råttor för att bedöma utvecklingen av hjärnödem efter inducerad
intracerebral blödning (ICH). Immuncytokemiska mätningar av polymorfonukleära
leukocytmarkörer (myeloperoxidas, MPO),
mikrogliamarkörer (OX42) och
intracellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) genomfördes med kontrollgrupp, och 1, 3, 7
och 10 dagar efter injektion av 100 µL autologt blod i högra sidans basala ganglie.
5
6
subdural space
SDH
15
De observerade inflammatoriska reaktioner i hjärnan efter ICH. Infiltrerande leukocyter
och aktiverade mikroglia kan frigöra cytotoxiska mediatorer som bidrar till sekundär
hjärnskada och ödembildning [7].
III-B Glios i hjärnan
Nadine dog 16 september 2004 och mikroskopisk undersökning av vävnadssektioner av
hjärnan, färgade med immunofärgningsteknik GFAP, avslöjade närvaron av måttlig till
kraftig reaktiv glios i cortex och vita substansen [2]. Glios innebär att fibrillära astrocyter
förökar sig under bildande av många glia-fibrer [8].
Experimentella studier visade att blödning i hjärnan framkallar glios. Glios observerades
en vecka efter injektion av blod i hjärnan och varade åtminstone i tre veckor.
Blödningarna i Nadines hjärna var såväl färska som äldre. Den gamla blödningen var
minst en vecka gamla. Dessa fakta tyder på att gliosen i Nadines hjärna troligen inleddes
fyra veckor före hennes död.
Vidare kan okonjugerat bilirubin (UCB) passera hjärnbarriären och orsaka hjärnskada
(encefalopati) och glios. Nadine led av hyperbilirubinemi vid sin födelse den 7 augusti
2004 och under sin sjukhusvistelse 2-7 september 2004. Nedan redovisas studier som
visar att blödningar och okonjugerat bilirubin orsakade inflammation och glios i hjärnan.
16
B1. Blödningar i hjärnan orsakar glios
Följande är experimentella studier som visar att blödning i hjärnan framkallade celldöd
och glios:
1) Kowianski et al. och Karwacki och Kowianski fann att experimentellt framkallad
blödning i hjärnan hos råttor orsakade programmerad celldöd och fungerade som stark
stimulans för att aktivera såväl mikroglia som astroglia.
De producerade intracerebralt hematom genom att injicera 100 µL autologt arteriellt
blod i striatum hos råtta. Djurens hjärnor avlägsnades 1, 3, 7, 14 och 21 dagar efter det
framkallade hematomet. TUNEL-metoden7 användes för att upptäcka DNAfragmentering och TUNEL-positiva celler. Mikroglia-makrofag-linje-celler färgades
immunocytokemiskt med antikroppar OX42, OX6 och ED1. Astrocyt-populationen
studerades genom anti-GFAP-färgning.
TUNEL-positiva celler upptäcktes första observationsdagen och fanns närvarande under
tre veckor efter att hematomet framkallats. Ändringar av cellmorfologi och
färgningsintensitet utgjorde tidsberoende reaktioner hos både mikroglia- och astrogliaceller.
7
The terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end
labeling
17
Den första postoperativa dagen startade en stark aktivering av mikroglia-makrofag-linjeceller, vilken visades med OX6- och OX42-immunreaktivitet. Ett fullständigt
aktiveringsmönster för ED1-immunreaktivitet observerades från den tredje postoperativa
dagen. I detta steg började mängder av fagocytiska makrofager att uppträda i området
runt hematomet.
De morfologiska förändringarna var intensivast under den andra postoperativa veckan.
Den astrogliala (anti-GFAP) reaktionen observerades efter den tredje postoperativa dagen
och framskred mindre dynamiskt. Den gliala reaktionen avstannade gradvis, men inte
helt, under observationsperioden. Det tidiga uppträdandet av glial aktivering, mönstret
av morfologiska förändringar och karaktäristiska sekvenser av antigen-uttryck tyder på
ett mycket intensivt slag av glial reaktion [9, 10].
2) Koeppen et al injicerade 100 µL autologt blod intracerebralt hos vuxna kaniner .
De fann att blodutgjutelse utlöser en cellulär reaktion i den närliggande överlevande
vävnaden, där skadan aktiverar lokala mikroglia och attraherar en mängd fagocyter från
blodströmmen. Den cellulära responsen på injektionerna studerades genom järnhistokemi
och immuncytokemi för ferritin, ferritinrepressorprotein (FRP), glialt fibrillärt surt
protein (GFAP) och komplementreceptor CR3.
Omvandlingen till hemosiderin började fem dagar efter blodinjektionen. Skadorna
orsakade initial förstörelse av astrocyter i periferizonen, så som det framgick av GFAPoch FRP-immunreaktivitet. Emellertid återinträdde astrocytiska processer i den perifocala
zonen efter fem dagar och interagerade då med mikroglia och makrofager. [11].
18
B2. Bilirubin-framkallad hjärnskada och glios
Nadine led av hyperbilirubinemi sedan födelsen 7 augsti 2004, och erhöll ljusbehandling.
Bilirubinhalten i serum anges ej. Den 2 september 2004 led Nadine av andningsuppehåll,
apnea, och togs in på Östra Sjukhuset. Blodanalyser visade att hennes bilirubinvärde i
serum var 200 mg/L, (342 µmol/L), och hon led av hemolytisk anemi och
hyperbilirubinemi.
Suchonska et al mätte koncentrationen av bilirubin i navel- och venöst blod hos 187
fullgångna nyfödda. Navelblodet togs omedelbart efter födseln, och det venösa blodet
under den tredje levnadsdagen. Bilirubinvärden lägre än 129 mg/L antogs vara
fysiologiska, och hyperbilirubinemi ansågs föreligga när koncentrationen av bilirubin
översteg 129 mg/L [12].
Bilirubin är en produkt av hem-katabolism8. Det är en svag syra som inte är löslig i
vatten och inte bekvämt utsöndras vid pH 7.40 utan att först ha konjugerats med
glukuronsyra i levern. Det kan passera blod-hjärn-barriären och orsakar neurologiska
problem. Hyperbilirubinemi kan åstadkomma ett spektrum av neurologiska dysfunktioner
hos nyfödda, allt från övergående och mild encefalopati till permanenta svåra
neurologiska handikapp till följd av neuronal nekros. [13].
Encefalopati p g a okonjugerat bilirubin (UCB) är ett resultat av flera försämrade
cellulära funktioner i hjärnan hos spädbarn med svår gulsot [14].
Sepsis och användning av antibiotika förstärker toxiciteten hos bilirubin.
Antibiotika konkurrerar med UCB om bindning till serumalbumin, och tillåter mer
8
dvs uppkommer vid nedbrytning av röda blodkroppar. Ö.a.
19
okonjugerat bilirubin att passera blod-hjärn-barriären för att deponeras i hjärnan. Nadine
behandlades med tre omgångar antibiotika under de perioder hon led av gulsot.
Nedan redovisas resultaten av medicinska studier in vivo och in vitro, vilka visar
bilirubinets toxicitet på nervvävnad.
1) Oktay et al studerade relationen mellan encefalopati och fria bilirubinnivåer i serum
hos 83 nyfödda spädbarn (varav 40 prematurfödda, 43 fullgångna) med icke-konjugerad
hyperbilirubinemi. Den fria bilirubinnivån i serum översteg 1mg/L hos 13 barn, och 12
av dem visade tecken på encefalopati. [15].
2) Ebbesen et al utförde en studie över trettiotvå levande födda, i huvudsak fullgångna,
spädbarn vilka utvecklat extrem hyperbilirubinemi. Den maximala totala
bilirubinkoncentrationen i serum (TSB) var 492 (385-689) µmol/L. Tolv barn hade
tecken och symtom på engagemang från det centrala nervsystemet [16].
3) Kumral et al utvärderade den toxiska effekten av hyperbilirubin-serum från
spädbarn på murina astrocyter. De fann att hyperbilirubin-serum framkallar cytotoxicitet
och apoptotisk död hos astrocyter, på ett tids- och koncentrationsberoende sätt . I denna
studie användes värme-inaktiverat patientserum, där man tillsatt astrocytkulturer i en
varierande koncentration mellan 1 till 20 %, och där kulturerna inkuberades efter 24, 48
och 72 timmar.
20
Olika serumprov från friska barn utan hyperbilirubinemi användes som kontroll.
Cytotoxiteten mättes genom frisättandet av laktat-dehydrogenas hos kulturmediat.
Apoptotisk celldöd fastställdes genom anti-single-strand DNA immunfärgning [17].
4) Fernandes et al fann att okonjugerat bilirubin (UCB) aktiverade astrocyter i kulturer
och framkallade produktion av cytokiner, vilka är toxiska för nervceller. Dessa data tyder
på att under hyperbilirubinemi hos nyfödda kan astrocyter, vilka aktiverats av
okonjugerat bilirubin (UCB) , bidra till hjärntoxiciteten genom produktion av cytokiner.
[14].
5) Gordo et al fann att mikroglia-celler aktiverades av UCB och producerade cytokiner,
tumör-nekrosfaktor TNF-alpha, interleukin (IL)-1beta och IL-6 på ett
koncentrationsberoende sätt. Därtill utlöste UCB extracellulär ackumulering av glutamat
och en ökad celldöd genom apoptos och nekros.
Dessa resultat tyder på att UCB är toxiskt för mikroglia-celler och pekar ut mikroglia
som en betydelsefull måltavla för UCB i det centrala nervsystemet. Sammantaget tyder
dessa data på att mikroglia kan spela en betydelsefull roll i patogenesen bakom
encefalopati under svår hyperbilirubinemi [18].
21
B3. Samverkan mellan bilirubin och blodförgiftning
som orsak till hjärnskada
De kliniska data som beskrivs ovan visar att Nadine led av gulsot och infektion.
Hennes förhöjda CRP-nivå i serum om 79 mg/L tyder på att hon led av sepsis.
Nedan redovisas resultaten av en studie som visar den synergistiska mekanismen mellan
bilirubin och sepsis, vid framkallandet av inflammation i hjärnan.
1) Falcao et al undersökte celldöd, glutamatflöde och inflammatorisk cytokin-dynamik
efter att astrocyter i olika differentieringsfaser exponerats för kliniskt relevanta
koncentrationer av okonjugerat bilirubin (UCB) och/eller lipopolysackarider (LPS).
De fann att yngre astrocyter var mer utsatta för UCB-framkallad celldöd, glutamatutflöde
och inflammatorisk respons än äldre. Vidare förstärkte LPS effekterna av UCB hos
omogna celler, så som celldöd genom nekros. Dessa data förklarar den ökade
känsligheten för UCBs destruktiva effekter hos för tidigt födda spädbarn, särskilt i
samband med sepsis. [19].
22
Avsnitt IV. Biomarkörer till inflammation och infektion
observerade i Nadines fall
Levern producerar C-reaktivt protein (CRP) och nivåerna av CRP i blodet ökar vid
episoder av inflammation och infektion. I klinska sammanhang mäts CRP-nivåerna i
serum hos barn och vuxna för att bedöma allvaret hos inflammationer/infektioner, och
effektiviteten hos antibiotika för att bota infektioner [20-29].
Den genomsnittliga normala CRP-nivån i serum hos friska nyfödda är runt 5 mg/L [30].
Nadine föddes 7 augusti 2004 och hennes CRP-nivå i serum denna dag var 12 mg/L,
vilket är dubbelt så mycket som det normala värdet. Följande dag hade Nadines CRPnivå ökat till 79 mg/L (15 ggr genomsnittligt normalvärde). Nadines CRP-nivåer tyder på
att hon led av akuta inflammationer och infektioner. Hon behandlades med antibiotika
under några dagar och hennes CRP-nivå föll till 28 mg/L den 11 augusti 2004. Under
denna tid led Nadine av gulsot och hennes mor testade positivt för infektion av
grupp-B-streptokocker. Nadines mor gavs behandling med antibiotika under 10 dagar
efter nedkomsten.
Vidare lades Nadine in på sjukhus den 2 september 2004, och hon skrevs ut den 7
september. Hon led av andningsuppehåll apnea, hemolytisk anemi och gulsot. Hon
behandlades med antibiotika under fem dagar. Emellertid mättes inte hennes CRP-nivåer
i serum för att övervaka inflammationer och infektioner samt hennes reaktioner på
antibiotikabehandlingen.
23
Den 16 september 2004 inträdde hjärtstopp och Nadine dog. Hennes blodanalys
avslöjade att hon hade förhöjd CRP-nivå om 13 mg/L och låg hemoglobinnivå, 85 g/L.
Bakterieodlingar på blod och urin visade tillväxt av koagulasnegativa stafylokocker
respektive gram-negativa bakterier. Nadines CRP-nivå och resultatet av
bakterieodlingarna tydde på att Nadine också led av infektioner den 16 september 2004.
Nedan redovisas beskrivningar av kliniska studier som visar användbarheten av och
känsligheten hos CRP-mätning för att bedöma inflammation och infektion hos barn och
vuxna. Dessa studier bekräftar också att Nadine led av inflammation och infektion under
sin första levnadsvecka och före sin död.
1) Benitz et al genomförde en studie i en regional och två lokala
intensivvårdsavdelningar för barn, för att bedöma värdet av löpande mätningar av CRPnivåer i serum för diagnos av neonatala infektioner. CRP-nivåerna bestämdes vid den
inledande bedömningen, samt under morgonen de två följande dagarna. Två CRP-nivåer
< 10 mg/L med 24 timmars mellanrum, 8 till 48 timmar efter presentation, tyder på att
bakteriell infektion är osannolik.
Sepsis misstänktes inom de första tre dagarna efter födseln hos 1 002 spädbarn (tidig
debut) och vid 184 tillfällen hos 134 äldre barn (sen debut). Det fanns 20 fall av tidig
debut och 53 fall av sen debut där sepsis bevisats, och 74 fall av tidig debut och 12 med
sen debut där sepsis ansågs trolig.
24
De fann att tre serum-CRP-nivåer tagna i följd gav en känslighet om 97,8 % resp
98,1 % för bevisad eller trolig sepsis, och 88,9 % resp 97,5 % för bevisad sepsis med
tidig respektive sen debut. De negativa prediktiva värdena för
CRP x 3 var 99,7 % och 98,7 % för såväl bevisad som trolig sepsis, samt för bevisad
sepsis med tidig resp sen debut. De drog slutsatsen att en serie av CRP-nivåer är
användbar vid diagnostisk utvärdering av nyfödda med misstänkt infektion [21].
2) Nuntnarumit et al utvärderade användbarheten hos mätningar av C-reaktivt protein i
serum (CRP) vid diagnostisk utvärdering av nyfödda med misstänkt infektion.
De genomförde en prospektiv observationsstudie av 76 nyfödda spädbarn med
ålder > 3 dagar, diagnosticerade med klinisk sepsis. CRP-nivåer i serum mättes
inledningsvis vid tiden för kontroll av infektionsprover och 24-48 timmar senare.
Undersökningarna för att fastställa infektion omfattade fullständig blodräkning9 ,
och odlingar av blod och urin. Radiologiska studier och lumbalpunktion vidtogs
om detta var kliniskt motiverat.
Hos 76 nyfödda barn med 90 episoder av klinisk sepsis fanns 24 episoder av bevisad
sepsis, 11 episoder av lokaliserad infektion med negativ kultur, 18 episoder med trolig
infektion och 37 episoder utan infektion. De fann att seriell CRP gav bättre prediktiva
värden än fullständig blodräkning (CBC). Känsligheten, specificiteten, positiva och
negativa prediktiva värden hos CRP för bevisad sepsis och lokaliserad infektion vid ett
9
Complete Blood Count (CBC),
25
gränsvärde om >= 5 mg/L var 100 %, 94 %, 91,6 % resp 100 %. I denna studie visade
seriella CRP mycket höga prediktiva värden för diagnos av sepsis hos nyfödda, bättre än
leukocytindexen vid CBC [25].
3) Pourcyrous et al uppskattade CRP-responsen hos 491 spädbarn vid 691 tillfällen av
misstänkt infektion, och fann den mycket användbar vid övervakning av infektioner och
inflammationer. CRP-nivåerna mättes omedelbart samt ytterligare två gånger med 12
timmars mellanrum. CRP-responsen korrelerades med fyra definierade kliniska grupper:
(1) positiva blod- eller cerebrospinalvätskekulturer (n=190) (2) definierad infektion där
blododlingsresultaten var negativa (nekrotiserande enterokolit, stadium 2 och 3,
lunginflammation, subkutan abscess ) (n=52); (3) möjlig infektion med negativa
blododlingsresultat (riskfaktorer före födseln, inandning av avföring i fostervatten
(meconium) , positiva B-streptokock-antigener i urinen, nekrotiserande enterokolit i steg
1, febriga spädbarn) (n=287) och (4) avsaknad av infektion och negativa
blododlingsresultat (andningsinsufficiens10, övergående tachypnea11, öppetstående
ductus12 , vävnadsskada (n=160) [27].
Av de 187 fallen där blododlingsresultaten var positiva kunde en bestämd mikroorganism
utvinnas hos 174, två mikrorganismer från 13. Bland single-organism-odlingarna var 50
(29 %) gram-negativa, 120 (69 %) gram-positiva och 4 (2 %) svampar13.
10
respiratory distress syndrome
snabb andning
12
(patent ductus arteriosus, PDA, en typ av hjärtfel)
13
budding yeasts
11
26
CRP-nivåerna var förhöjda i de olika grupperna enligt följande: I gruppen med positiv
blododling och gramnegativa stammar (organismerna i storleksordning): 92 % (46/50) ,
grupp-B-streptokocker 92 % (12/13) , Staphylococcus aureus, 89 % (8/9);
grupp -D streptokocker, 71 % (10/14), Streptococcus viridans, 60 % (6/10);
Staphylococcus epidermidis, 55 % (40/73).
I gruppen med negativa blododlingar med konstaterad infektion påvisades 88 %
onormala CRP-nivåer, i gruppen med negativ blododling och möjlig infektion fanns
höjda CRP-nivåer hos 33 % och i gruppen med negativ blododling utan infektion var
CRP förhöjd hos 9 %. [27].
4) Romagnoli et al genomförde en prospektiv studie av 40 prematura spädbarn,
(25-34 graviditetsveckan) med tecken och symtom på misstänkt sepsis. CRP mättes 0-24
tim efter intagningen. 25 nyfödda med sepsis (positiv blododling) , 7 med
lunginflammation (positiva resultat på lungvätskeodling14 och karaktäristisk lungröntgen)
och 7 med nekrotiserande enterokolit (NEC) (karaktäristiska tarm- och röntgentecken
enligt kriterier av Bell et al ) En grupp om 20 friska prematurbarn utgjorde kontrollgrupp.
[29].
14
broncho-alveolar lavage fluid culture
27
Vid intagningen observerades högre CRP hos nyfödda med sepsis: CRP (median 22
mg/L, variationsvidd 4-80 mg/L), lunginflammation: CRP (median 10 mg/L,
variationsvidd 8-33 mg/L), och NEC: CRP (median 3 mg/L, variationsvidd 2,8-8 mg/L),
jämfört med kontrollgruppens CRP (median < 2 mg/L). För tidigt födda barn med sepsis,
lunginflammation eller nekrotiserande entereokolit visade förhöjda nivåer av C-reaktivt
protein. [29].
5) Ehl et al utvärderade 176 nyfödda med födelsevikt högre än 1 500 g , som led av
misstänkt bakteriell infektion. Serumkoncentrationer av C-reaktivt protein (CRP)
bestämdes 24-48 timmar efter den första dosen av antibiotika. Om CRP-nivåerna var
lägre än 10 mg/L ansågs barnen sannolikt ej vara infekterade, och
antibiotikabehandlingen avbröts hos 84 av 94 barn, med CRP som enda beslutskriterium
(grupp 1 ) .
Barn med CRP-nivåer om 10 mg eller högre ansågs sannolikt infekterade, och
randomiserades på två grupper. Hos 38 av 39 nyfödda (grupp 2 a) bestämdes CRP
dagligen och antibiotikabehandlingen avbröts så snart CRP föll under 10 mg/L.
43 nyfödda med trolig infektion ( grupp 2b) behandlades under minst fem dagar, varvid
återfallsfrekvensen för bakteriell infektion jämfördes mellan grupp 2a och 2 b.
Inom en fyraveckors uppföljningsperiod erhöll ett (1) barn i grupp 1 och inget barn ur
grupp 2a en andra antibiotikakur mot bakteriell infektion. CRP-nivåer lägre än 10 mg/L,
bestämda senare än 24 timmar efter antibiotikabehandlingens start, identifierade således
korrekt 120 av 121 spädbarn som inte längre i behov av vidare antibiotika.
28
Detta motsvarar ett negativt prediktivt värde med avseende på fortsatt behandling på
99 % (95 % konfidensintervall, 95,4 % till 99,9 % ) [22].
6) Jankovic et al övervakade förändringar i CRP-koncentrationer hos nyfödda med
bevisad neonatal sepsis, som respons på inledd antibiotikabehandling. De fann att
mätningar av CRP-koncentration i serum är användbar för diagnos av svår neonatal
sepsis. I denna studie erhöll nyfödda ampicillin och gentamycin/ eller amikacin
(under första levnadsveckan), medan spädbarn äldre än sju dagar gavs en kombination av
cloxacillin och aminoglycozides. Hos patienter med sen neonatal sepsis som också led av
meningit ersattes cloxacillin med ampicillin. Serumkoncentrationer av CRP mättes före
behandlingen (CRP0), under den första (CRP1) och andra (CRP2) dagen av empirisk
behandling. Intervallet mellan mätningarna var mellan 12 och 24 tim. I deras studie var
alla isolerade bakteriestammar jämförbara i sin förmåga att aktivera systemiska
inflammatoriska reaktioner och CRP-produktion [23].
7) Philip och Mills behandlade 425 spädbarn med antibiotika, baserade på en förhöjd
nivå av C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L, varvid
antibiotikabehandlingen avbröts
främst då CRP-nivåerna normaliserats. Den högsta CRP-nivån visade sig avgöra
antibiotikabehandlingens varaktighet, med genomsnittligt CRP-toppvärde från 28 mg/L
och uppåt hos dem som behandlades i tre dagar, till 3,8, 4,3, 8,4, 8,9, och 137 mg/L hos
dem som behandlades i 4, 5, 6, 7, resp >7 dagar. Behandlingen varade genomsnittligt
i 3,1 dagar. [26].
29
Avsnitt V. Nadines kroniska sjukdoms inverkan på hennes
tillväxt och organvikt
Nadines tillväxttakt var väsentligt lägre än den genomsnittliga tillväxttakten hos för
tidigt födda spädbarn i hennes ålder. Hennes viktökningstakt låg ca 58 % under den
normala. Vikten hos hennes hjärna, hjärta, lever, högra lunga och njurar var också lägre
än normalt för barn i hennes ålder. Dessa fakta tyder på att Nadine var kroniskt sjuk.
V-A Nadines kroppsvikt och tillväxthastighet
Nadine föddes efter 33:e graviditetsveckan den 7 augusti 2004. Hennes födelsevikt var
2 235 g. Hon dog den 16 september och hennes vikt var då 2 860 g. Hon ökade endast
625 g under sina 40 levnadsdagar, och hennes vikökningstakt var 15,6 g/dag (Tabell 1).
Hon borde ha ökat åtminstone 38 g/dag , baserat på de fakta som presenteras i Tabell 2,
vilken visar den genomsnittliga viktökningen för barn som föds i 32-40:e
graviditetsveckan. Dessa fakta tyder på att Nadines viktökningstakt var 58 % under det
normala för barn i hennes ålder.
Nadine led av svår tillväxthämning därför att hon led av svår gulsot, anemi
(hemoglobinvärde om 85 g/L ) , infektion, blödningar och hjärninflammation, vilket
reducerade hennes födointag. Exempelvis genomförde Tarcan et al en prospektiv studie
omfattande 115 spädbarn > 48 tim ålder, vilka intagits med gulsot och hade okonjugerade
bilirubinnivåer >120 mg/L. 28 (33 %) av de 86 nyfödda med idiopatisk hyperbilirubinemi
i studien uppvisade allvarlig viktförlust. [31].
30
Tabell 1. Nadines viktökningstakt under olika åldersintervall
Period
period (dagar)
viktökning (g)*
takt (g/dag)
Aug 7- Sept2
26
385
14,8
Sept 2- Sept 16
14
240
17,1
Aug 7-Sept 16
40
625
15,6
------------------------------------------------------------------------------------------------*Nadine vägde den 7 augusti 2 235 g, 2 september 2 620 g,
16 september 2 860 g [1, 2].
Tabell 2. Viktökningstakt hos prematura och fullgångna barn,
döda en månad efter födelsen*
Grav-vecka Födelsevikt
Vikt
(veckor)
(g)
Viktökning
g/30 dagar
Viktökningstakt
(g/dag)
32
1818
3200
1382
46,1
33
1450
3600
2150
71,7
37
2877
4032
1155
38,5
40
3362
4510
1148
38,3
*Thompson and Cohle [32].
31
V-B. Nadines organvikter
Nadines organvikter, presenterad i Tabell 3, visar att flera av hennes organ vägde
väsentligt mindre än organen hos ett (normalt ö a) prematurt spädbarn vid en månads
ålder. Dessa fakta tyder också på att Nadine led av kronisk sjukdom och att hon inte åt
tillräckligt.
Tabell 3. Jämförelse mellan Nadines organvikter och organen hos ett
prematurt spädbarn som dog vid en månads ålder
Organ
(1) Nadines
Typ
organvikt (g)
(2) Organvikt hos ett
månadsgammal prematurt barn*
(1) i %
av (2)
Hjärna
370
420
88
Hjärta
14
20
70
Högra lunga
40
48
79
Vänstra lunga
38
38
100
Lever
106
150
71
Mjälte
12
12
100
Njurar
28
36
78
* Detta barn var också i likhet med Nadine fött efter 33:e graviditetsveckan och dog vid
en månads ålder. Barnets vikt vid födelsen och vid en månads ålder var 1 450 g resp
3 800 g. [32].
32
Avsnitt VI. Troliga orsaker till intrakraniell blödning
i Nadines fall
Min genomgång av medicinska fakta tyder på att den primära anledningen till
blödningen i Nadines fall utgörs av brist på vitamin K. Den intrakraniella blödning som
observerats i Nadines fall var både färsk och gammal. Mikroskopisk undersökning av
vävnadssektioner färgade med immunofärgningsteknik (GFAP) i hjärnans blödande
områden och hinnor, påvisade riklig förekomst av pigmentladdade makrofager,
hemosiderin och järn. Därtill observerades glios i Nadines hjärna, så som beskrivits i
avsnitt III i denna rapport. Dessa fakta tyder på att blödningen i Nadines fall troligen
började fyra veckor före hennes död.
Prematura och fullgångna spädbarn som har brist på vitamin-K lider vanligen av
intrakraniell blödning samt blöder även på andra ställen. Nadine hade flera
predisponerande faktorer för K-vitaminbrist. Dessa inkluderar 1) Nadine behandlades
med tre antibiotikakurer under sin första levnadsmånad. Behandling av spädbarn och
äldre barn med höga terapeutiska doser av antibiotika under längre tid orsakar Kvitaminbrist genom att hämma tillväxten hos den mikroflora i tarmen som syntetiserar
vitamin K. 2) Nadine ammades under sitt liv och bröstmjölk innehåller mycket låga
halter vitamin K. Vidare tog hennes mor antibiotika under 10 dagar av den tid då hon
ammade Nadine.
33
3) Nadine var sjuk under sitt liv och hennes sjukdom gjorde att hon åt mindre. Nadines
tillväxttakt var 58 % under den normala för hennes ålder. 4) Nadine led av
hyperbilirubinemi och en hög bilirubinnivå kan framkalla K-vitaminbrist genom att
orsaka gallstas 15.
Nedan anges medicinska studier som förklarar och beskriver de fysiologiska roller som
vitamin K spelar i blodets koagulationsprocess, symtom och skador vid K-vitaminbrist
hos barn samt de predisponerande faktorer som leder till K-vitaminbrist och
intrakraniell blödning hos barn.
VI-A Hur brist på K-vitamin och K-vitamins biomarkörer
påverkar kroppen
Vitamin K kontrollerar bildandet av koagulationsfaktorerna II (protrombin),
VII (proconvertin), IX (Christmas faktor), och X (Stuart faktor) i levern.
Andra koagulationsfaktorer som beror på vitamin K är proteinerna C, S och Z.
Vidare: två ben-matrix-proteiner nödvändiga för normal benvävnadsmetabolism är
beroende av vitamin K. Alla dessa vitamin-K-beroende proteiner innehåller aminosyran
g-carboxyglutaminsyra samt karboxylgrupper från glutaminsyrerester som ger de
vitamin-K-beroende proteinerna deras karaktäristiska förmåga att binda kalcium och
fosfolipider. [33-36].
15
cholectasis
34
K-vitaminbrist hos individer resulterar att leverns förråd av phylloquinone16 töms, och att
plasmanivån av vitamin K1 sjunker. Barn som lider av K-vitaminbrist har höjda
plasmanivåer av K1-epoxid och icke-karboxylerat protein (PIVKA), samt nedsatt
funktionsgrad hos K-vitaminberoende koaguleringsfaktorer. Deras protrombin-tid (PT)
och aktiverade partiella tromboplastintid (APPT) är förlängd. När bristillståndets
framskridande leder till abnorma koaguleringstest uppstår en allmän blödningstendens.
Läkare som behandlade Nadine på sjukhuset mätte inte hennes PT eller APTT, inte
heller nivån av icke-karboxylerat protrombin (PIVKA) i hennes plasma. PT och APPT
anses som betydelsefulla indikatorer på K-vitaminbrist. PT och APPT är förlängda hos
barn som lider av K-vitaminbrist och deras värden normaliseras efter tillskott av vitamin
K. En höjd nivå av PIVKA II i serum anses också som indikator på K-vitaminbrist
[33-40].
Exempelvis mätte Bor et al PT och APPT hos femton spädbarn vilka utvecklat blödning
till följd av K-vitaminbrist. Deras genomsnittliga ålder vid symtomdebut var 62,4 +/33,9 dagar (aritmetiskt medium +/- standardavvikelse).
PT och APTT befanns vara mycket förhöjda, och sjönk kraftigt på några timmar efter att
vitamin K1 hade getts. Före administration av vitamin K var PT 76,1 +/- 43,0 s och
PTT 123,4 +/- 68,8 s . 6-12 timmar efter administration av vitamin K, hade PT
och PTT reducerats till 15,6 s resp 33,4 s. [37].
16
= vitamin K1, ö a
35
Därtill genomförde Choo et al en retrospektiv studie av 42 nyfödda, som intagits på
sjukhus för spontan blödning samt förlängda protrombin- och partiell tromboplastin-tider.
Inget av barnen hade blödningar som berodde på nedärvd koagulopati eller utspridd
intravaskulär koagulation. Alla barnen hade förlängda protrombin- och partiell
tromboplastin-tider, vilka korrigerades genom administration av vitamin K med initial
dos om 1-5 mg/dag. [38].
Ett till synes friskt spädbarn med blödningar ska misstänkas lida av K-vitaminbrist.
Diagnosen K-vitaminbrist bör misstänkas hos nästan alla spädbarn med abnorma fynd
vid koagulationsstudier under screening. Den slutliga diagnostiska bekräftelsen av
K-vitaminbrist utgörs av en snabb terapeutisk respons på vitamin-K-administration.
[33, 32, 37].
VI-B
Observerade blödningar och symptom hos spädbarn med K-vitaminbrist
Spädbarn som utvecklar K-vitaminbrist lider vanligen av symtom och intrakraniell
blödning, liknande de som observerats i Nadines fall. Följande kliniska studier anger
symtom och blödningsställen hos barn som led av K-vitaminbrist.
1) Chaou et al rapporterade intrakranell blödning med sen debut, relaterad till Kvitaminbrist hos 32 ammade spädbarn (1/2 – 6 mån ålder) .
Datortomografi visade måttlig till svår intrakraniell blödning.
36
De flesta (90,6 %) hade subaraknoidal blödning, antingen ensamt eller i kombination med
subdural blödning (37,5 %), parenkymal blödning (31,3 %), eller intraventrikulär
blödning (12,5 %) [41].
2) Choo et al gjorde en retrospektiv studie med 42 nyfödda som intagits på sjukhus för
spontan blödning samt förlängda protrombin- och partiell tromboplastin-tider. Inget av barnen
hade blödningar som berodde på nedärvd koagulopati eller utspridd intravaskulär koagulation.
De sex oftast presenterade kliniska iakttagelserna var blekhet, gulsot, blödning från
navelsträngen, spänd fontanell, kramper och leverförstoring. Anemi var vanlig, särskit vid
fall av massiv intrakraniell blödning. Subduralblödning var den vanligaste formen av
intrakraniell blödning, följt av subaraknoidal blödning. Den totala dödligheten var 14 %.
Alla barn hade förlängda protrombin- och partiella tromboplastin-tider, vilka korrigerades
genom administration av vitamin K med en startdosering om 1-5 mg/dag [38].
3) Aydinli et al gjorde en retrospektiv studie som omfattade 11 barn mellan 30 och
119 dagars ålder, vilka utvecklat blödning beroende på K-vitaminbrist. De intrakraniella
blödningarna hade lokaliserats på följande sätt: Intracerebralt 91 %, subaraknoidalt
46 %, subduralt 27 %, och intraventrikulärt 27 %. De besvär som angavs var kramper
91 %, dåsighet 82 %, dåligt sugande 64 %, kräkning 46 %, feber 46 %, blekhet 46 %,
akut diarré 27 %, irritabilitet och gällt skrikande 18 %. Vid undersökning var de
vanligaste fynden utbuktande eller spänd fontanell 73 % , olikstora pupiller 36 %,
svaga neonatala reflexer 18 %, cyanos 18 %. [42].
37
4) Bor et al undersökte 15 barn som utvecklat blödning i nervsystemet och på andra
ställen. Medelåldern (medium +/- SD) vid symtomdebut var 62,4 +/- 33.9 dagar.
Neurologiska, gastrointestinala och hudblödningar upptäcktes hos 11 (73 %), 3 (20 %)
respektive 3 (20 %) patienter. Hos två patienter förelåg både neurologiska och
hudblödningar. Tecken och symtom hos patienterna var kramper (47 %), matvägran och
dålig sugförmåga 47 %, irritabilitet 33 % och blekhet 20 %. Vid fysisk undersökning
befanns utbuktande eller full fontanell hos 10 patienter (67 %), nedsatta eller frånvarande
neonatala reflexer hos 9 patienter (60 %) samt ekkymoser17 hos tre patienter (20 %) .
Före administration av vitamin-K var protombintiden (PT) 76,1 +/- 43,0 s och den
partiella tromboplastintiden (PTT) 123,4 +/- 68,8 s. 6-12 timmar efter administration av
vitamin-K hade PT sjunkit till 15,6 +/- 1,8 s och PTT till 33,4 +/- 1,0 s. Dödligheten var
i denna studie 33 % [37].
5) Hanawa et al rapporterade 543 fall av K-vitaminbrist hos barn över 2 veckors ålder.
De indelade dessa patienter i tre grupper, baserat på de orsaker som lett till Kvitaminbristen. Den första gruppen bestod av 427 barn där man inte funnit någon
uppenbar anledning till K-vitaminbristen. I denna grupp var 387 (90 %) helt uppfödda på
bröstmjölk, och intrakraniell blödning hade observerats i 353 fall (82,7 %). 269 fall
(63 %) hade blödningstillfällen mellan 1 och 2 månaders ålder.
Den andra gruppen omfattade 56 fall som hade blödningstillfällen beroende på Kvitaminbrist tillsammans med tydliga hepatobiliära skador, kronisk diarré, långvarig
17
ecchymosis
38
antibiotikabehandling etc. Den tredje gruppen, bestående av 59 fall med
blödningsbenägenhet men utan tydliga kliniska blödningar, upptäcktes genom Normotest,
vid mass-screening [43].
6) Nishio et al undersökte i litteraturen 84 fall av intrakraniell blödning p g a
K-vitaminbrist, och där blödningsställena hade identifierats genom skiktröntgen.
Subaraknoidal blödning förelåg i 72 fall (85,7 %), subduralblödning i 41 fall (48,8 %)
intracerebrala hematom fanns i 36 fall (42,9 %) och intraventrikulär blödning
i 9 fall (10,7 %) [44].
39
VI-C. Behov av K-vitamin hos spädbarn uppfödda på bröstmjölk
samt hos sjuka barn
Nadine ammades under sitt korta liv. Vitamin-K-brist utgör ett världsomfattande
problem hos spädbarn, vilket visas av nedan nämnda studier
Överföringen av vitamin-K från modern genom placenta till barnet är mycket
ofullständig, och koncentrationerna av vitamin-K i bröstmjölk är mycket låga . Det
dagliga behovet av vitamin K hos ett spädbarn är omkring 1 µg/kg och bröstmjölk
innehåller 1 till 3 µg vitamin K/L
Den nyföddes lever är omogen vad avser protrombinsyntes, och den nyföddes tarm är
steril under de första levnadsdagarna. Därför har nyfödda spädbarn en omärklig halt
vitamin-K i blodserum, med onormala mängder koagulationsproteiner och underkarboxylerade protrombiner. Plasmakoncentrationerna av phylloquinone hos spädbarn
som fötts upp på mänsklig bröstmjölk förblev extremt låga ( mindre än 0.25 ng/mL)
under de första sex levnadsmånaderna. [33, 45, 46].
Spädbarn får vanligen en injektion med 1 mg vitamin K intramuskulärt vid födelsen,
men anteckningarna om Nadine visar inte att hon fick något K-vitamin efter födelsen.
De kliniska studier som redovisas nedan visar att även en injektion om 1 mg vitamin K
intramuskulärt inte förhindrade blödning hos spädbarn, till följd av K-vitaminbrist.
[34, 47, 48].
Nadines medicinska journal visar att hon uppföddes med uteslutande bröstmjölk under
sitt liv och hon behandlades med tre antibiotikakurer, som minskade K-vitamin-syntesen
med hjälp av bakterier i hennes tarmar. Därtill led hon av sjukdomar som ledde till
minskat födointag och minskat näringsupptag från matsmältningskanalen.
40
1) Cornelissen et al gjorde prospektiva kliniska försök med olika metoder för vitamin-Kprofylax, i syfte att fastställa rekommendationer för förebyggandet av vitamin-K-brist
hos friska barn. I denna studie behandlades barn i åldrarna 2, 4, 8 och 12 veckor vid ett
tillfälle med antingen 1 mg vitamin K1 oralt (n=165) eller intramuskulärt (n=166) eller en
gång i veckan med 1 mg oralt (n=48) eller dagligen med 25 µg oralt (n=58). De två
enstaka behandlingarna med 1 mg befanns vara otillräckliga för att hindra uppkomsten
av PIVKA-II och vitamin-K-brist efter en månads ålder. När vitamin K gavs med
1 mg/vecka eller 0.025 mg dagligen visades betydligt högre koncentrationer av
vitamin K1, och ingen PIVKA-II kunde upptäckas. [47].
2) Widdershoven et al behandlade tretton ammade spädbarn med 1 mg vitamin K1
intramuskulärt vid födelsen. Vitamin-K-nivåerna i plasma nådde så högt som
32711 ± 25375 pg/mL kort efter födelsen. Emellertid hade vitamin-K-nivåerna i plasma
hos dessa barn sjunkit ned till 698 ± 536 (n= 9) vid en månads ålder, vilket är den nivå
som brukar föreligga hos barn som inte får någon vitamin-K-profylax alls.
3) Verity et al presenterade tre barn med blödningssjukdom hos nyfödd med sen debut18
(4, 6 resp 7 veckor efter födelsen), vilka hade erhållit 1 mg vitamin-K vid födelsen [48].
VI-D Antibiotika orsakar brist på K-vitamin hos spädbarn och äldre barn
Vitamin K är livsnödvändigt eftersom kärnan i 1, 4 - naphthoquinone inte kan
syntetiseras av kroppen. Emellertid syntetiserar bakterier i tarmkanalen vitamin K och
kan förse kroppen med en del av behovet. Behandling av spädbarn och äldre barn med
höga terapeutiska doser av antibiotika under en längre tid orsakar vitamin-K-brist.
Antibiotika hämmar växten hos
tarmbakterier som syntetiserar vitamin K. Vitamin-K-
brist erkänns orsaka koagulopati, intrakraniell blödning och blödning på andra ställen hos
spädbarn och äldre barn som står på långvarig antibiotikabehandling [43, 44, 49-56].
18
late-onset form of Hemorrhagic Disease of the Newborn (HDN)
41
Nadine behandlades med antibiotika under några dagar efter födelsen samt under sin
sjukhusvistelse 2-7 september 2004. Hon behandlades med tre antibiotikakurer under sin
första levnadsmånad, vilket visas i Tabell 4. Vidare tog Nadines mor antibiotika under
10 dagar efter födseln, och Nadine ammades under denna period.
Antibiotikabehandling av modern kan medföra reducerade halter av vitamin-K
i bröstmjölken. Därtill kan antibiotika som utsöndras via bröstmjölk och intas av barn
orsaka diarré och vitamin-K-brist hos spädbarn. Jag har själv utvärderat ett fall med ett
3-månaders spädbarn med diarré och vitamin-K-brist. Hans mor hade ammat honom
under sin egen antibiotikabehandling [57].
Tabell 4. Antibiotikabehandling av Nadine och hennes moder
Individ
Behandlingens
Antibiotika
Anledning till
Behandlad
varaktighet
Nadines moder 10 dagar
Augusti 9-18, 2004
Typ & dos
Standarddos
Ej uppgift
behandling
Infektion med
streptokocker
Nadine
Några dagar
Start
August 7, 2004
Standarddos
Ej uppgift
Misstänkt
infektion
Nadine
5 dagar
Sept. 2-7, 2004
260 mg
Benzylpenicillin &
65 mg Nebcina
(Tobramycin) per dag
Misstänkt
infektion
Följande kliniska studier visar att antibiotikabehandling av spädbarn och äldre barn
orsakade vitamin-K-brist och intrakraniell blödning
42
1) Demiroren et al granskade jourrnalanteckningar för 19 spädbarn (13 manliga och
6 kvinnliga) med diagnos intrakraniell blödning (ICH) beroende på vitamin-K-brist efter
nyföddhetsperioden. Blödningsställena lokaliserades på följande sätt: Parenkymalt
(47 %), subaraknoidal (47 %), subdural (42 %), och intraventrikulär (26 %).
De vanligaste besvären var kramper (58 %), kräkning (47 %) och irritabilitet (47 %).
De vanligaste undersökningsfynden var koma (74 %), utbuktande fontanell (68 %)
och utebliven pupillreaktion (42 %) . Medelåldern vid symtomdebut var 49 +- 18 dagar
(vidd: 30-105 dgr) . 6 (32 %) av barnen dog. Alla barnen var ammade, hade friska mödrar
och var fullgångna vid födseln [49].
Tiden före symtomdebut hade fyra barn använt antibiotika mot luftvägsinfektion,
ett barn led av diarré och ett hade mild funktionsrubbning i levern. Författarna
rekommenderade att ge K-vitamin till ammade barn upp till sex månaders ålder,
och till barn som har leverproblem, diarré och/eller behandlas med antibiotika. [49].
2) Bhat and Deshmukh genomförde en prospektiv icke-randomiserad studie av barn
under antibiotikabehandling vid ett specialistsjukhus. Barn i åldern 1 månad - 1 år
utvecklade koagulopati oftare än andra åldersgrupper. Koagulationsabnormiteter sågs
också oftare hos barn med högre grad av undernäring, med förlängda antibiotikakurer
och hos barn som var svårt sjuka och stod under intensivvård. Den troliga förklaringen
till detta var en antibiotikabetingad hämning av tarmens mikroorganismer . De föreslog
vitamin-K-profylax för svårt sjuka patienter vid utdragna antibotikakurer och inadekvat
diet, för att förebygga dödsfall och minska dödligheten. [50].
3) Sunakawa et al studerade barn med infektion av grupp B streptokocker, som
behandlades med det antibakteriella medlet ceftriaxone (CTRX). Observerade
biverkningar omfattade diarré och kräkningar. Undersökning av vitamin-K-brist i elva
fall fann förlängda protrombin-tider i tre fall och i två fall det speciella protein
(PIVKA) II som produceras vid frånvaro av vitamin-K. [51].
43
4) Kobayashi et al rapporterade ett fall av ett gossebarn med medfödd tuberkulos, som
utvecklat cerebral hjärnblödning vid K-vitaminbrist under behandling med isoniazid och
rifampin. Trots frånvaro av riskfaktorer för vitamin-K-brist inträffade den svåra
blödningen vid 4 månaders ålder [52]..
5) Suzuki et al rapporterade ett fall med ett tremånaders gossebarn med intrakraniell
blödning, beroende på vitamin-K-brist. Vitamin K2 gavs oralt vid födelsen, vid fem
dagars och vid en månads ålder. Antibiotika gavs oralt två dagar före blödningens start.
De ansåg att K-vitamin-profylax borde ges speciellt till ammade barn och till barn som
undergick antibiotikabehandling. [53].
6) Nishio et al undersökte en 60 dagar gammal gosse med spontana intracerebrala
hematom beroende på vitamin-K-brist. Skiktröntgen visade fyra intracerebrala
hematom. Han var ammad, och fick också oralt antibiotika för diarré och feber.
Tre dagar senare uppvisade han petekiala blödningar, kräktes, fick ryckningar och blev
dåsig. Blodprover visade anemi. Han gavs omgående K-vitamin. [44].
7) Naveh et al utvärderade ett ammat 25 dagar gammalt barn, som intagits på sjukhus
p g a svullnad och ömhet i vänstra benet. Röntgen visade vidgad ledspringa i vänster
höftled. Under intagningsdagen hade en provisorisk diagnos ställts om septisk artrit och
antibiotikabehandling företogs. Efter ymnig blödning från punkterade hudområden
gjordes koagulationsstudier. Protrombin-tider och partiella tromboplastintider visade sig
förlängda. Efter att phylloquinone (vitamin K1) getts skedde en snabb normalisering av
koagulationen. [54].
44
8) Sunakawa et al fann att diarré i samband med oral antibiotikamedicinering ofta
inträffade hos barn efter att man gett amoxicillin samt amoxicillin + klavulansyra. Hos
vissa patienter med nedsatt immunförsvar, t ex leukemipatienter och nyfödda, ledde
minskningen av tarmbakterier till ökning av patogena bakterier. De invaderade
blodomloppet och skapade blodförgiftning19. Blodförgiftning med ursprung i
tarmkanalen befanns ofta ha samband med vitamin-K-brist. Förutom förändringar i
tarmens mikroflora befanns även ett minskat oralt intag av föda, samt närvaron av en
methylthiotetrazole-grupp i det använda antibiotikats kemiska struktur spela en
nyckelroll för att skapa K-vitaminbrist. [55].
9) de Montalembert granskade journalerna för 43 patienter med cystisk fibros, och fann
signifikanta samband mellan PIVKA-II-koncentrationer och antibiotikamedicinering hos
dessa patienter. [56].
VI-E. Höga bilirubinvärden kan orsaka brist på K-vitamin
Det finns kliniska bevis för att hyperbilirubinemi orsakar viss grad av K-vitaminbrist hos
spädbarn med lindrig gallstas. Exempelvis granskade Tiker et al 77 friska, fullgångna,
ammade spädbarn med gulsot samt 56 åldersmatchade, friska och fullgångna barn i en
kontrollgrupp. De 133 barnen indelades i tre undergrupper med avseende på deras totala
bilirubin-nivåer : (Grupp I (kontrollgrupp) < 50 mikromol/L ,
grupp II = 50 -100 mikromol/L (29-58 mg/L), grupp III > 100 mikromol/L , varefter
fynden vad gäller protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) samt
internationell normaliseringskvot20 jämfördes .En signifikant positiv korrelation mellan
bilirubin-nivåer, PT och APTT tyder på att en högre bilirubinbelastning på levern kan
framkalla någon grad av vitamin-K-brist på grund av lindrig gallstas [58]. Nadines
bilirubinvärde den 2 september 2004 var 200 mg/L, vilket var 3-6 ggr den bilirubinnivå
som uppmättes hos de barn som var föremål för denna studie.
19
20
septicemia
international normalization ratio
45
Avsnitt VII. Medicinska data som talar emot validiteten i obducentens
åsikter i Nadines fall
Dr Mario Verdicchio utförde en obduktion av Nadine den 17 september 2004. Hans
undersökning av Nadines kropp och organ vid obduktionen och skelettröntgen visade
inga tecken på att skadorna orsakades av trauma [2]. Men han gjorde gällande att hon dött
av skakvåld den 16 september 2004. Han baserade sina anklagelser på fynden under
obduktionen av gamla och nya blödningar i hennes hjärna och hjärnhinnor. Jag
presenterade hans fynd i det här fallet i avsnitt II av det här utlåtandet.
Nedanför följer en lista med kliniska data och medicinska fakta som visar att Verdicchio
inte genomförde de nödvändiga kliniska testerna eller gjorde en differentialdiagnos för att
utesluta K-vitaminbrist, hemolytisk anemi, infektioner eller tillväxtproblem som orsaker
till Nadines sjukdom och död.
1) Verdicchio gjorde gällande att de sudurala blödningarna i hjärnan (gamla och nya)
uppstod av trubbigt skakvåld och att de nyare blödningarna uppstod i direkt samband
med hennes död. Verdicchio påstod att de nya och de gamla blödningarna i Nadines
hjärna och subduralrummet uppkom av skakvåld, utan att överväga K-vitaminbrist i det
här fallet.
För tidigt födda barn, och även barn som fötts efter fullgången graviditet, och lider av
brist på K-vitamin kan även få intrakraniella blödningar samt blödningar på andra
ställen, som jag har förklarat i avsnitt VI i det här utlåtandet. I Nadines fall fanns många
predisponerande faktorer för brist på K-vitamin. Dessa är: a) Hon fick tre antibiotikakurer
under första levnadsmånaden. Behandling av spädbarn och äldre barn med höga
terapeutiska antibiotikadoser under avsevärd tid leder till brist på K-vitamin, genom att
antibiotikan hejdar växten i tarmen av mikrofloran, som syntetiserar K-vitamin.
46
b) Nadine ammades, och bröstmjölk innehåller mycket låga halter av
K-vitamin. Utöver detta fick modern antibiotika i tio dagar medan hon ammade Nadine.
c) Nadine var sjuk, och hennes sjukdom fick henne att äta mindre och hennes viktökning
var 58 % under den normala för hennes ålder.
d) Nadine led av hyperbilirubinemi och högt bilirubinvärde, som kan leda till
K-vitaminbrist genom att orsaka gallstas.
Dessa faktorer leder också till K-vitaminbrist till och med hos spädbarn som injiceras
med 1 mg K-vitamin intramuskulärt efter födseln.
Utöver det tog inte Verdicchio blodprover före obduktionen för att mäta K1vitaminhalterna och icke-karboxylerat protein (PIVKA) i Nadines blod, eller för att mäta
protrombin-tid (PT) och aktiverad partiell tromboplastin-tid (PPT) för att utesluta Kvitaminbrist. K-vitaminbrist hos barn resulterar i minskade leverförråd av phylloquinone
(K1-vitamin) och sänkta plasmahalter av K1-vitamin. Barn som lider av K-vitaminbrist
har förhöjda plasmahalter av K1-epoxid och icke-karboxylerat protein (PIVKA) och
sänkta halter av fungerande K-vitaminberoende koaguleringsfaktorer. Deras protrombintid (PT) och aktiverade partiella tromboplastin-tid (PPT) är förlängda. Han tog heller inte
blodprov för vita blodkroppar och differentialräkning av leukocyter för att utesluta sepsis.
2) Verdicchio påstod att Nadines äldre skador (gammalt blod, hemosiderin
(järnpigmentering) och glios) uppstod minst en vecka före dödsfallet, och av liknande
trauma. Vi kan konstatera att de gamla blödningarna var minst en vecka gamla, men det
gäller inte för gliosen. Kliniska data presenterade i avsnitt III i det här utlåtandet visar
att blödningarna i hjärnan orsakar glios, och experimentella studier visar att en vecka
efter injektion av blod i hjärnan observerades glios som varade i minst tre veckor.
47
Dessa data tyder på att glios i Nadines hjärna antagligen började fyra veckor före hennes
död. Utöver det kan okonjugerad bilirubin (UCB) ta sig förbi hjärnbarriären och orsaka
hjärnskada (encefalopati) och glios. Nadine led av hyperbilirubinemi efter sin födelse den
7 augusti 2004 och under sin sjukhus vistelse den 2–7 september 2004.
3) Verdicchio påstod att inandningen av maginnehållet var ett resultat av skadorna som
orsakades av skakvåld. Jag menar att den mest troliga anledningen till att maginnehåll
hittades i Nadines lungor är hennes neurologiska problem, som orsakades av
blödningarna i hjärnan.
4) Verdicchio anförde att fynden talade starkt för att dödsfallet orsakades av skadorna,
och att den samlade bilden talar starkt för att dödsfallet orsakades av en annan person.
Ovannämnda medicinska fakta samt de som läggs fram i det här utlåtandet
överensstämmer inte med Verdicchios uttalande. Nadines sjukdom och död orsakades av
hälsoproblem och negativa reaktioner på antibiotika, så som gulsot, hemolytisk anemi,
infektion, K-vitaminbrist och tillväxtproblem. Verdicchio genomförde inte de nödvändiga
kliniska testerna eller gjorde någon differentialdiagnos för att utesluta K-vitaminbrist,
hemolytisk anemi, gulsot och sepsis i det här fallet.
Till exempel led Nadine av hemolytisk gulsot den 2 september 2004 och hennes plasma
bilirubinvärde var 200 mg/L. Dessutom tyder Nadines låga viktökning på att hon led av
svåra hälsoproblem och att hon var infektionskänslig. Hon gick upp endast 625 g under
sitt 40 dagar långa liv, och hennes viktökning var bara 15,6 gram per dag. Hon
förväntades gå upp 38 gram i vikt per dag baserat på den normala viktökningen för ett
spädbarn som var fött mellan 32:a och 40:e veckan av graviditeten. Den här
informationen tyder på att Nadines viktökning var 58 % under den normala för spädbarn i
hennes ålder.
48
Avsnitt VIII. Kliniska data som talar emot validiteten i Olof Flodmarks
diagnos och åsikter i Nadines fall
Dr Olof Flodmark är en läkare som är specialist i neuroradiologi. Han ombads att göra
ett utlåtande om Nadines fall (fall # B 1402-05 R 12), och ge sin mening om orsakerna
till Nadines sjukdom, blödningar och dödsfall. Han skrev ett utlåtande den 6 juli 2005
där han beskrev sin diagnos och åsikter om Nadines fall [59]. Han framlade följande:
1) Den direkta orsaken till Nadines död är sannolikt andningsstillestånd och
medvetslöshet på grund av en akut hjärnskada som orsakats av skakvåld
den 16 september 2004.
2) Hjärnsvullnaden funnen vid obduktionen av Nadine den 17 september 2004
utvecklades snabbt den 16 september på grund av syrebrist, orsakad av
andningsstillestånd.
3) De färska interkraniella blödningarna som observerades vid obduktionen av Nadine
orsakades av skakvåld den 16 september 2004.
4) De möjliga orsakerna till Nadines symptom (andningsstillestånd, tröghet och dålig
reaktionsförmåga, hypotoni och gul hy) som visade sig den 1–2 september 2004 var
skakvåld den 1 september och sedan åter igen den 2 september.
5) Det är fullt möjligt att de äldre interkraniella blödningarna som observerades av
obducenten under obduktionen orsakats av skakvåld den 1 september och sedan åter igen
den 2 september.
49
Kliniska data det här utlåtandet (avsnitt I – VII) visar tydligt att Flodmarks ovannämnda
antaganden inte understöds av medicinska fakta. Här nedan är en lista med medicinska
fakta som talar emot validiteten i Flodmarks teorier.
1) Flodmark antog att orsaken till de nya och de gamla interkraniella blödningarna som
observerades i Nadines fall var skakvåld, utan att överväga K-vitaminbrist i det här fallet.
För tidigt födda barn, och även barn som fötts efter fullgången graviditet, och lider av
brist på K-vitamin, kan även få intrakraniella blödningar samt blödningar på andra
ställen.
Jag presenterade kliniska studier om K-vitaminbrist och blödningar i avsnitt VI i det här
utlåtandet.
I Nadines fall fanns många predisponerande faktorer för brist på K-vitamin. Dessa är:
a) Hon fick tre antibiotikakurer under första levnadsmånaden. Behandling av spädbarn
och äldre barn med höga terapeutiska antibiotikadoser under avsevärd tid leder till brist
på K-vitamin, genom att antibiotikan hejdar växten i tarmen av mikrofloran, som
syntetiserar K-vitamin.
b) Nadine ammades, och bröstmjölk innehåller mycket låga halter av
K-vitamin. Utöver detta fick modern antibiotika i tio dagar medan hon ammade Nadine.
c) Nadine var sjuk, och hennes sjukdom fick henne att äta mindre och hennes viktökning
var 58 % under den normala för hennes ålder.
d) Nadine led av hyperbilirubinemi och högt bilirubinvärde, som kan leda till
K-vitaminbrist. Dessa faktorer leder också till K-vitaminbrist till och med hos spädbarn
som injiceras med 1 mg K-vitamin intramuskulärt efter födseln.
Dessutom mättes aldrig K1-vitaminhalterna och icke-karboxylerat protein (PIVKA) i
Nadines plasma, ej heller protrombin-tiden (PT) och aktiverad partiell tromboplastin-tid
(PPT) för att utesluta K-vitaminbrist. K-vitaminbrist hos barn resulterar i minskade
leverförråd av phylloquinone och en sänkning av plasmahalter av K1-vitamin.
50
Barn som lider av K-vitaminbrist har förhöjda plasmahalter av K1-epoxid och
icke-karboxylerat protein (PIVKA) och en sänkt halt av fungerande K-vitaminberoende
koaguleringsfaktorer. Deras protrombin-tid (PT) och aktiverade partiella tromboplastintid (PPT) är förlängda.
2) Flodmark antog att hjärnsvullnaden hos Nadine som observerades under obduktionen
uppstod snabbt av syrebrist som resultat av hjärnskador orsakade av skakvåld
den 16 september 2004. Kliniska data i avsnitt III i det här utlåtandet visar att blödningar
i hjärnan orsakar inflammation och ödem, och vätskebildning ökade fram till och med de
första 72 timmarna efter blödningarna. Nya och gamla blödningar hittades i Nadines
hjärna, och Flodmark övervägde inte blödningarna som orsak till hjärnödem i det här
fallet.
3) Flodmark påstod att det är fullt möjligt att de gamla intrakraniella blödningarna som
observerades under obduktionen och Nadines sjukdom som utvecklade sig
den 2 september, orsakades av skakvåld den 1 september och sedan åter igen
den 2 september.
Följande kliniska data stämmer helt klart inte med Flodmarks antaganden: a) Nadine led
av hemolytisk gulsot den 2 september 2004 och bilirubinhalten i plasma var 200 mg/L.
Hemolytisk anemi och gulsot kan orsaka Nadines symptom som observerades
den 2 september. b) Experimentella studier visar att blod i hjärnan omvandlas till
hemosiderin inom 5 –7 dagar efter blödningarna. Dessa medicinska fakta kullkastar
Flodmarks påstående att de äldre blödningarna i Nadines hjärna började 16 dagar innan
hennes död.
c) Nivåerna av K1-vitamin och icke-karboxylerat protein (PIVKA) i Nadines plasma,
protrombin-tid (PT), och aktiverad partiell tromboplastin-tid (PPT) mättes inte den 2
september 2004 för att utesluta K-vitaminbrist i det här fallet. d) Nadines låga viktökning
51
tyder på att hon led av svåra hälsoproblem och att hon var infektionskänslig. Hennes vikt
den 2 september var 2,62 kg och hon hade gått upp 385 gram när hon var 26 dagar
gammal.
Hennes viktökning var 14,8 g/dag, vilket är ungefär 40 % av den normala viktökningen
för hennes ålder. Hon behandlades med två antibiotikakurer i fem dagar från och med
den 2 september.
4) Flodmark nämnde inte i sitt sakkunnigutlåtande att obducenten fann glios i Nadines
hjärna. Han förbisåg avgörande medicinsk information, som visar att Nadine hade en
kronisk blödning i hjärnan, och att blödningarna antagligen började fyra veckor före
hennes död. Utöver det led hon av kroniska neurologiska problem. Obducenten uppgav
att den mikroskopiska undersökningen av immunofärgade vävnadssnitt från Nadines
hjärna visade på måttlig till kraftig reaktiv glios i hjärnbarken. Immunofärgningsteknik
(GFAP) visade att gliosen fortsatte djupare in i den underliggande vita substansen.
De kliniska data som presenteras i avsnitt III av detta utlåtande visar att blödningar
i hjärnan orsakade glios. Experimentella studier har visat att glios observerats i hjärnan
en vecka efter blödningar och fortsatt i minst tre veckor. Blödningarna i Nadines hjärna
var både färska och gamla. Den gamla blödningen var förmodligen minst en vecka
gammal. Den här informationen tyder på att glios i Nadines hjärna började minst fyra
veckor före hennes död. Vidare kan okonjugerat bilirubin (UCB) ta sig igenom
hjärnbarriären och leda till hjärnskada (encefalopati) och glios. Nadine led av
hyperbilirubinemi efter födseln den 7 augusti 2004 och under sin sjukhusvistelse
den 2-7 september 2004.
52
Avsnitt IX - Slutsatser
Min analys av kliniska data i det här fallet och tillämplig medicinsk litteratur visade
följande:
1) Den troliga orsaken till de nya och gamla blödningarna observerade under obduktionen
av Nadines hjärna, subduralrummet och under de andra hjärnhinnorna är K-vitaminbrist.
Blödningarna startade antagligen fyra veckor före Nadines död den 16 september 2004.
2) Den troliga anledning till hjärnödem som observerades i Nadines fall är blödning, och
ödemet bildades antagligen under de 72 timmarna före Nadines död.
3) Gliosen som observerades i Nadines hjärna orsakades av blödning, och gliosen
uppstod antagligen fyra veckor före Nadines död. Hyperbilirubinemi kan ha bidragit till
uppkomsten av glios i det här fallet.
4) Nadine led av hemolytisk gulsot, infektion, neurologiska problem, och
tillväxthämning. Hon gick bara upp 625 g under sitt 40 dagar långa liv (15,6 g/dag),
vilket är ungefär 58 % under den förväntade viktuppgången för ett spädbarn i hennes
ålder.
5) Verdicchios påståenden att Nadine dog av skakvåld som inträffade den 16 september
2004, och att hon dödades av en annan person, håller inte medicinskt. Han utförde inte de
nödvändiga kliniska testerna före obduktionen, ej heller någon differentialdiagnos för att
utesluta att faktorerna K-vitaminbrist, hemolytisk anemi, infektion, och tillväxtproblem
och neurologiska problem spelade in vid Nadines sjukdom och död.
53
6) Flodmarks påstående att de nya och gamla intrakraniella blödningarna som
observerades i Nadines fall orsakades av skakvåld som ägde rum den 1, 2 och 16
september håller inte medicinskt. Han ställde inte någon differentialdiagnos för att
utesluta K-vitaminbrist, hemolytisk anemi, infektion samt tillväxtproblem och
neurologiska problem som orsaker till Nadines sjukdom och död. Dessutom tog han
ingen hänsyn till gliosen som observerades i Nadines hjärna i sin utvärdering av det här
fallet.
Slutligen: Min undersökning av Nadines fall visar tydligt att Nadine dog av hälsoproblem
och K-vitaminbrist som orsakade intrakraniella blödningar, neurologiska problem och
hjärtstopp. Hon skadades och dödades inte av sin far, Ezbjörn Hahne, som Verdicchio
och Flodmark gör gällande.
54
References
[1] Nadine’s medical records from August 7 to September 17, 2004.
[2] Mario Verdicchio’s autopsy report on Nadine’s case (case # B 1402-05
R 12), December 8, 2004.
[3] Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, Kessler DB, Thomas CE, Swarup R,Van Heertum
RL. Perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorrhage:
a SPECT study. Stroke. 1998 Sep;29(9):1791-8.
[4] Yang GY, Betz AL, Chenevert TL, Brunberg JA, Hoff JT. Experimental intracerebral
hemorrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain barrier
permeability in rats. J Neurosurg. 1994 Jul;81(1):93-102.
[5] Patel TR, Schielke GP, Hoff JT, Keep RF, Lorris Betz A. Comparison of cerebral
blood flow and injury following intracerebral and subdural hematoma in the rat. Brain
Res. 1999 May 22;829(1-2):125-33.
[6] Xi G, Hua Y, Bhasin RR, Ennis SR, Keep RF, Hoff JT. Mechanisms of edema
formation after intracerebral hemorrhage: effects of extravasated red blood cells on
blood flow and blood-brain barrier integrity. Stroke. 2001 Dec 1;32(12):2932-8.
[7] Gong C, Hoff JT, Keep RF. Acute inflammatory reaction following experimental
intracerebral hemorrhage in rat. Brain Res. 2000 Jul 14;871(1):57-65.
[8] Pathologic Basis Of Disease. Third Edition. Editors: Robbins SL, Cortan RS, Kumar
V. Saunders WB Company, Philadelphia, USA, 1984.
[9 ] Kowianski P, Karwacki Z, Dziewiatkowski J, Dearadzka-Pytel B, Ludkiewicz B,
Wojcik S, Litwinowicz B, Narkiewicz O, Morys J. Evolution of microglial and
astroglial response during experimental intracerebral haemorrhage in the rat. Folia
Neuropathol. 2003;41(3):123-30.
[10] Karwacki Z, Kowianski P, Apoptosis in the course of experimetal intracerebral
haemorrhage in the rat. Folia Morphol (Warsz). 2005 Nov;64(4):248-52
[11] Koeppen AH, Dickson AC, McEvoy JA. The cellular reactions to experimental
intracerebral hemorrhage. J Neurol Sci. 1995 Dec;134 Suppl:102-112.
[12] Suchonska B, Wielgos M, Bobrowska K, Marianowski L. Concentration of bilirubin
in the umbilical blood as an indicator of hyperbilirubinemia in newborns. Ginekol
Pol. 2004 Oct;75(10):749-53.
55
[13] Neonatal-Perinatal Medicine, Volume 2, Seventh Edition, 2002. Editors: Fanaroff
AA and Martin RJ. Mosby, St. Louis, Missouri.
[14] Fernandes A, Falcao AS, Silva RF, Gordo AC, Gama MJ, Brito MA, Brites D.
Inflammatory signalling pathways involved in astroglial activation by
unconjugated bilirubin. J Neurochem. 2006 Mar;96(6):1667-79. Epub 2006 Feb 10.
[15] Oktay R, Satar M, and Atici A. The risk of bilirubin encephalopathy in neonatal
hyperbilirubinemia. Turk J Pediatr. 38(2):199-204, 1996.
[16] Ebbesen F, Andersson C, Verder H, Grytter C, Pedersen-Bjergaard L, Petersen JR,
Schaarup J. Extreme hyperbilirubinaemia in term and near-term infants in Denmark.
Acta Paediatr. 2005 Jan;94(1):59-64.
[17] Kumral A, Genc S, Genc K, Duman N, Tatli M, Sakizli M, Ozkan H.
Hyperbilirubinemic serum is cytotoxic and induces apoptosis in murine
astrocytes. Biol Neonate. 2005;87(2):99-104. Epub 2004 Nov 9.
[18] Gordo AC, Falcao AS, Fernandes A, Brito MA, Silva RF, Brites D. Unconjugated
bilirubin activates and damages microglia. J Neurosci Res. 2006 Apr 12; [Epub ahead
of print]
[19] Falcao AS, Fernandes A, Brito MA, Silva RF, Brites D.
Bilirubin-induced inflammatory response, glutamate release, and cell death in
rat cortical astrocytes are enhanced in younger cells. Neurobiol Dis. 2005
Nov;20(2):199-206.
[20] Andre M, Eriksson M, Molstad S, Stalsbylundborg C, Jacobsson A, Odenholt I;
Swedish Study Group on Antibiotic Use. The management of infections in children
in general practice in Sweden: a repeated 1-week diagnosis-prescribing study in 5
counties in 2000 and 2002. Scand J Infect Dis. 2005;37(11-12):863-9.
[21] Benitz WE, Han MY, Madan A, Ramachandra P. Serial serum C-reactive protein
levels in the diagnosis of neonatal infection. Pediatrics. 1998 Oct;102(4):E41.
[22] Ehl S, Gering B, Bartmann P, Hogel J, Pohlandt F. C-reactive protein is a useful
marker for guiding duration of antibiotic therapy in suspected neonatal bacterial
infection. Pediatrics. 1997 Feb;99(2):216-21.
[23] Jankovic B, Pasic S, Markovic M, Veljkovic D, Milicic M. C-reactive protein
concentrations during initial (empiric) treatment of neonatal sepsis. Srp Arh Celok
Lek. 2001 May-Jun;129 Suppl 1:17-22.
56
[24] Isaacs D, North J, Lindsell D, Wilkinson AR. Serum acute phase reactants in
necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Scand. 1987 Nov;76(6):923-7.
[25] Nuntnarumit P, Pinkaew O, Kitiwanwanich S. Predictive values of serial C-reactive
protein in neonatal sepsis. J Med Assoc Thai. 2002 Nov;85 Suppl 4:S1151-8.
[26] Philip AG, Mills PC. Use of C-reactive protein in minimizing antibiotic exposure:
experience with infants initially admitted to a well-baby nursery. Pediatrics. 2000
Jul;106(1):E4.
[27] Pourcyrous M, Bada HS, Korones SB, Baselski V, Wong SP. Significance of serial
C-reactive protein responses in neonatal infection and other disorders. Pediatrics.
1993 Sep;92(3):431-5.
[28] Pourcyrous M, Korones SB, Yang W, Boulden TF, Bada HS. C-reactive protein in
the diagnosis, management, and prognosis of neonatal necrotizing enterocolitis.
Pediatrics. 2005 Nov;116(5):1064-9.
[29] Romagnoli C, Frezza S, Cingolani A, De Luca A, Puopolo M, De Carolis MP, Vento
G, Antinori A, Tortorolo G. Plasma levels of interleukin-6 and interleukin-10 in
preterm neonates evaluated for sepsis. Eur J Pediatr. 2001 Jun;160(6):345-50.
[30] Lannergard A, Friman G, Ewald U, Lind L, Larsson A. Serum amyloid A (SAA)
protein and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) in healthy newborn infants
and healthy young through elderly adults. Acta Paediatr. 2005 Sep;94(9):1198-202.
[31] Tarcan A, Tiker F, Vatandas NS, Haberal A, Gurakan B. Weight loss and
hypernatremia in breast-fed babies: frequency in neonates with non-hemolytic
jaundice. J Paediatr Child Health. 2005 Sep-Oct;41(9-10):484-7.
[32] Thompson WS, Cohle SD. Fifteen-year retrospective study of infant organ weights
and revision of standard weight tables. J Forensic Sci. 2004 May;49(3):575-85.
[33] The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Editors Beets MH and Berkow R,
Seventeenth edition, 1999. Published by Merck Research Laboratories, Whitehouse
Station, N.J.
[34] Widdershoven J., Labert W., Motohara K., et al. Plasma concentrations of vitamin
K1 and PIVKA-II in bottle-fed and breast-fed infants with and without vitamin K
prophylaxis at birth. European Journal of Pediatrics. 148:139-142, 1988.
[35] Sutor AH, von Kries R, Cornelissen EA, McNinch AW, Andrew M.
Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in infancy. ISTH Pediatric/Perinatal
Subcommittee. International Society on Thrombosis and Haemostasis.
Thromb Haemost. 81(3):456-61, 1999.
57
[36] Hathaway WE. Vitamin K deficiency. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
1993;24 Suppl 1:5-9.
[37] Bor O, Akgun N, Yakut A, Sarhus F, Kose S. Late hemorrhagic disease of the
newborn. Pediatr Int 42(1):64-6, 2000.
[38] Choo KE, Tan KK, Chuah SP, Ariffin WA, Gururaj A. Haemorrhagic disease in
newborn and older infants: a study in hospitalized children in Kelantan, Malaysia.
Ann Trop Paediatr. 14(3):231-7, 1994
[39] Kumar R, Marwaha N, Marwaha RK, Garewal G. Vitamin K deficiency in
diarrhoea. Indian J Pediatr 68(3):235-8, 2001
[40] Sutor AH. Vitamin K deficiency bleeding in infants and children.
Semin Thromb Hemost. 21(3):317-29, 1995.
[41] Chaou WT, Chou ML, Eitzman DV. Intracranial hemorrhage and vitamin K
deficiency in early infancy. J Pediatr. 105(6):880-4, 1984.
[42] Aydinli N, Citak A, Caliskan M, Karabocuoglu M, Baysal S, Ozmen M. Vitamin K
deficiency--late onset intracranial haemorrhage. Eur J Paediatr Neurol 2(4):199-203,
1998.
[43] Hanawa Y, Maki M, Murata B, Matsuyama E, Yamamoto Y, Nagao T, Yamada K,
Ikeda I, Terao T, Mikami S, et al. The second nation-wide survey in Japan of vitamin
K deficiency in infancy. Eur J Pediatr 147(5):472-7, 1998.
[44] Nishio T, Nohara R, Aoki S, Sai HS, Izumi H, Miyoshi K, Morikawa Y, Mizuta R.
Intracranial hemorrhage in infancy due to vitamin K deficiency: report of a case with
multiple intracerebral hematomas with ring-like high density figures. No To Shinkei.
1987 Jan;39(1):65-70.
[44] Greer FR. Vitamin K status of lactating mothers and their infants. Acta Paediatr
Suppl 88(430):95-103, 1999.
[46] Greer FR, Marshall S, Cherry J, Suttie JW. Vitamin K status of lactating mothers,
human milk, and breast-feeding infants. Pediatrics. 88(4):751-6, 1991.
[47] Cornelissen EA, Monnens LA. Evaluation of various forms of vitamin-K
prophylaxis in breast-fed infants. Ned Tijdschr Geneeskd 137(43):2205-8, 1993.
[48] Verity CM, Carswell F, Scott GL. Vitamin K deficiency causing infantile
intracranial haemorrhage after the neonatal period. Lancet I: 1439, 1983.
[49] Demiroren K, Yavuz H, Cam L. Intracranial hemorrhage due to vitamin K
58
deficiency after the newborn period. Pediatr Hematol Oncol. 2004
Oct -Nov;21(7):585-92.
[50] Bhat RV, Deshmukh CT. A study of Vitamin K status in children on prolonged
antibiotic therapy. Indian Pediatr. 2003 Jan;40(1):36-40.
[51] Sunakawa K, Ishizuka Y, Saito N, Kawai N, Akita H, Iwata S, Sato Y.
Fundamental and clinical evaluations of ceftriaxone in neonates. Jpn J Antibiot. 1988
Feb;41(2):133-43.
[52] Kobayashi K, Haruta T, Maeda H, Kubota M, Nishio T. Cerebral hemorrhage
associated with vitamin K deficiency in congenital tuberculosis treated with isoniazid
and rifampin. Pediatr Infect Dis J. 2002 Nov;21(11):1088-90.
[53] Suzuki K, Fukushima T, Meguro K, Aoki T, Kamezaki T, Saitoh H, Enomoto T,
Nose T. Intracranial hemorrhage in an infant owing to vitamin K deficiency despite
prophylaxis. Childs Nerv Syst. 1999 Jul;15(6-7):292-4.
[54] Naveh Y, Berant M, Bialik V. Vitamin K deficiency presenting with hemarthrosis. J
Pediatr Orthop. 1984 Sep;4(5):630-2.
[55] Sunakawa K, Akita H, Iwata S, Sato Y. Clinical superinfection and its attendant
symptomatic changes in pediatrics. Infection. 1985;13 Suppl 1:S103-11.
[56] de Montalembert M, Lenoir G, Saint-Raymond A, Rey J, Lefrere JJ. Increased
PIVKA-II concentrations in patients with cystic fibrosis. J Clin Pathol. 1992
Feb;45(2):180-1.
[57] Al-Bayati MA. Analysis of Causes That Led to Baby Lucas Alejandro
Mullenax-Mendez’s Cardiac Arrest and Death in August-September of 2002.
Medical Veritas, Volume 1, issue 1. Pages 45-63, 2004. infusion
[58] Tiker F, Gurakan B, Tarcan A. Relationship between serum bilirubin and
coagulation test results in 1-month-old infants. Indian J Pediatr. 2005
Mar;72(3):205-7.
[59] Olof Flodmark’s report on July 6, 2005. Case B 1402-05 R 12. Division Chief of
neuro-radiological clinic, Karolinska University Hospital in Solna, 171 76
Stockholm.
59