Transcript null
Enolater OH H N O H N O NH HO O OH Salbutamol Ventolin® Butalbital Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då är d et enolater vi ska prata om. Syntesexemplet som jag tänkte ta upp är Salbutamol. Förut hade jag barbitursyraderivatet men det ligger bara kvar som bild där, vi kommer inte att prata om den under föreläsningen. Enolater Reaktioner på α-kolet till en karbonyl Bildning av enolatanjon O H H O O Bas H H Resonansstabiliserad anjon Keto-enol tautomeri O OH + H Farmaceutiska fakulteten H H H www.farmaci.uu.se Johan Hultén Enolater är då reaktioner på alfa-kolet till en karbonyl. Enolformen har vi varit inne och tittat på förut, och enolater är då den basiska formen av enolen. Vi har då den här Ketonen som vi känner vid det här laget, och metyletyl-ketonen. Vi häller på en bas; Det kan vara natriumhydrid, någon metoxid eller vad det nu kan vara för någonting. Då kommer de n basen att rycka vätet, alfa-vätet. Det är alfa-vätena som är de sura vätena, det är de som är mest lättryckta. Elektronerna mellan kol och väte kommer då att läggas över på kolet, eftersom basen bara knycker själva protonen. Då får vi den formen. Anledningen till varför alfa-protonerna är så pass lättryckta eller sura, det är för att de kan bilda denna andra resonansformel där den negativa laddningen är förskjuten upp mot syret. Det är möjligh eten att skapa den resonansformeln som gör att alfa-vätena är sura. Om vi då jämför med att rycka ett vanligt alifatiskt väte så finns där inte, i butan eller propan eller vad det nu kan vara, denna resonansmöjlighet. Då är det mycket svårare att rycka ett väte. Effekt en blir då att anjonen som skapas är då resonansstabiliserad och det gör att anjonen har förhållandevis låg energi jämfört med andra anjoner. Den här Keto-enol tautomerin som vi var inn e på förut, det är en jämviktsprocess som alltid sker. Så fort man har en Keton så finns det alltid en dynamisk jämvikt mellan keto-formen och enol-formen. Det finns alltid lite syra i miljön, i luften, i lösningsmedlet. Det är alltså en jämvikt som allt id pågår. Sedan kan den keto-enol jämvikten vara lite förskjuten åt lite olika håll. Enolater är något som vi aktivt forcerar, något som vi verkligen vill skapa genom att då hälla i en bas. Då är det o ftast så att enolaterna vill man skapa till hundra procent, så då häller man i en stark bas i överskott för att vara säkra på att man nu har enolatformeln. Det är väl skillnad mellan enolaten oc h enolen då, eftersom enolen finns där spontant. Enolater Keto O Enol H+ OH C 100% O O H+ C O H O Intramolekylär vätebindning 80% OH O H+ Ketoformen är ej aromatisk Farmaceutiska fakulteten 0% Stabilare än 0% 20% www.farmaci.uu.se C O 100% Johan Hultén Då ska vi titta på lite olika former av enol, eller keto-enol. Oftast är det så att ketoformen är den stabila. Tar vi då Aceton som exempel så har vi då denna keto-enol jämvikten, enolen ser ut så där. Ketoformen finns då i stort sett till hundra procent. Det är alltid en dynamik här så det finns alltid några vissa promille eller procent eller vad det kan vara med enolform. I stort sett kan vi räkna med, ur praktiskt hänseende, att det är hundra procent ketoform. Det beror då på att vi har dessa två dubbelbindningar att jämföra mellan. Kolsyredubbelbindningen är mycket starkare. Där sitte r atomerna närmare varandra, det är starkare bindningar och i och med att det är starkare bindningar så kommer då molekylen som helhet att ha lägre energi. Molekyler strävar efter låg energi. Om vi då jämför med kolkoldubbelbindningen. Kol-syredubbelbindningen är stabilare än kolkoldubbelbindningen. Har vi bara en vanlig ketoform jämfört med enolen så är det ketoformen som dominerar. Sedan finns det lite olika specialfall för har vi en sådan här ett-tre diketon, då om vi skapar enol av den ena så har vi möjlighet att få en intramolekylär vätebindning. Då har vi he lt plötsligt svängt på dessa procentsatser så nu kommer åttio procent av molekylerna förekomma som intramolekylära cykliska vätebindningsstrukturen. Tjugo procent är då som ren ketoform. Det betyder alltså att den intramolekylära vätebindningen sänker energin i molekylen. Då kommer den molekylen som har lägst energi att dominera. Det sista exemplet där, då har vi ketoform till vänster. Om vi tittar på vilken enolform som den har som sin motsvarighet där så är det ju fenol. Här har vi ett litet specialfall för här är det då hundra procent som förekommer som fenol. Vi skulle ju aldrig drömma om att rita fenolen i denna ketoform. Varför är det så stor skillnad här? Ja, här har vi då aromatisiteten, vi har resonansstrukturen i aromatisiteten. Det gör ju att aromatformen här får mycket, mycket lägre energi än ketoformen. Ketoformen är inte aromatisk. Om man då säger att vad man har mest av, ketoformen eller enolformen, så gäller det då att tänka på hur molekylen ser ut helt enkelt. Vilken omgivning den har. FRÅGA Här? Det var på grund av denna intramolekylära vätebindningen. I och med att du får den där sexledade intermediaten då med en vätebindning så sänker det energin av molekylen och då kommer fler molekyler att vara i den formen än i ren ketoform. FRÅGA Oftast är det så att när man har dessa vätebindningar att de ger en extra stabilitet till molekylen så intramolekylära vätebindningar är väldigt gynnsamma. Det beror också på hur stor ring det är. Om du kan skapa en intramole kylär vätebindning med nioring till exempel, då är det inte alls lika bra som om du kan skapa en med en sexring. Sexringarna och femringarna är särskilt gynnsamma och det har ju med bindningsvinklarna i molekylen att göra. Det fram går inte riktigt här; begränsningarna i bindningsvinklarna. Så femringar och sexringar de är särskilt stabila. Enolater α-Halogenering av karbonyler O Jmf. med Haloformreaktionen O Br2, H+, H2O Karbonylsyret mindre basisk Br Mekanism O O + H H H OH -H Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Br O + H OH OH2 Br Br Monohalogenering i sur miljö Br Johan Hultén Igår tittade vi lite, när vi pratade om alfa-beta-omättade system så sa vi att man kunde alfa-halogenera en keton och sedan eliminera för då fick man en alfa-beta-omättad keton. Nu ska vi titta lite grand på hur den där alfa-halogeneringen går till. Vi har vår keton, metyletylketonen. Vi blandar brom ochom surt vatten; Vatten, brom och så lite syra. Då kommer vi få in en brom på ett utav alfa-kol en och då får man oftast in den, eller man får in den till störst mängd på alfa-kolet som är mest substituerat. Det ska vi titta lite grand på varför det är så, sen. Nu börjar vi titta på mekanismen då. Om vi har en keton i sur miljö, vi har protoner i vår lösning. Då kommer karbo nylsyret att agera bas, för karbonylsyret har då två fria elektronpar. Så karbonylsyret kommer att gå ut och hämta upp en proton. Vi får då den protonerade formen. Då finns det kanske i detta fall vatten med i reaktionsblandningen och då kommer vattnet att reagera som en svag bas. Syret i vattenmolekylen kan också vara som en liten bas. Då plockar den a-vätet där. Om det nu är så att. Vad sa du? Jo, därför att om den p lockar vätet här uppe, vad händer då? Då går vi tillbaka och detta är en jämvikts pil här så vattnet kommer så att säga antingen plocka a-protonen eller protonen uppe på syret. Plockar den protonen uppe på syret, ja då har vi tagit ett steg tillbaka. Ja, precis men det kommer vi att glida in lite grand på och det handlar om stabilitet av den bildade enolen, men vi kan ta det sen. Vi börjar med att plocka den och då kommer elektronparet att vika in mot karnoylen och syret får upp då ett fritt elektronpar och blir av med sin positiva laddning. Vi har skapat enolen. Detta är ju precis keto-enol tautomerin egentligen. Gör vi det åt det andra hållet, alltså om vi går från enolform till ketoform, j a då är det ett håll i jämviktsreaktionen och den vägen vi har gjort nu är det andra hållet i jämviktsreaktionen. Då har vi skapat enolen och det är först nu som brommolekylen kommer in här. Då kommer ett elektronpar från syret att gå ner och då har elektronerna i dubbelbindningen möjl ighet att gå ut och göra en attack på en bromatom. När en av bromatomerna då blir attackerade av dessa elektroner som kommer ut, då kommer bindningen mellan bromatomerna att gå sönder och de elektronerna mellan bromatomerna gå över till den ena bromatomen som då blir Br. PRAT I PUBLIKEN Jo, precis, det är det. Då har du då, fast den är ju stabil på det sättet att den finns och den före kommer, men den har möjlighet att reagera via sitt elektronpar och alla reaktioner som sker då spontant sker ju i den riktningen av att hela tiden blir stabilare produkter. Att den reaktion som utförs leder till någon typ av stabilitet. Så i detta fall bildas då en bindning mellan kol och brom och det är den bindningen då som driver reaktionen egentligen. Nu när vi väl har fått in bromen där, då är det sista som händer bara att det då från molekylen slängs iväg detta väte. Detta väte, eller protonen, det är det vi satsar i början och det som slängs iväg i slutet så detta ä r ju syrakatalyserat. Det går liksom inte åt någon mängd syra utan det går bara åt brom egentligen. Det är det enda som konsumeras. Då är det såhär att det bara kommer att komma in en bromatom. Även om det finns flera alfa-väten; som i det här fallet så finns det ju ett alfa-väte till på just detta kol. Vi får då bara monohalogenering så vi får bara in ett brom. Det beror på att efter det att brom har addera ts så blir karbonylsyret mindre basiskt eftersom bromet sitter där och drar i elektroner. Då drar den elektroner från karbonylsyret här uppe, ner mot bromatomen. Det gör att dessa elektronpar på karbonylsyret blir mindre benägna att gå ut och försöka plocka ut en proton och det var j u det som startade hela denna sekvens. Om det blir trögare och mer besvärligt för karbonylsyret att gå ut och hämta den protonen så kommer reaktionen inte att ske. Så det kommer bara in en bromatom. Jag har skrivit här i inläsningstipsen att det kan ni jämföra med haloformreaktionen, för den gör man under basisk miljö. Då, om man gör en halogeneringsreaktion på a-kolet (ofta gör man det på metylketoner) under bas miljö så kommer det att gå fortare för varje bromatom som adderas tills molekylen klyvs. Det beror just på att man gör det under basisk miljö. Kika på det och jämför alfa-halogeneringen med haloformreaktionen och sedan funderar ni lite grand på skillnaden där. Då kommer ni att få ut mycket av det. Enolater Regioselektivitet O OH H+ OH + Br2 Mest substituerade enolen är mest stabil O Br2 O Termodynamisk kontroll Br Br Mest Minst O O Br2, H+, H2O H Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Br Kiral Kiral Enantiomert ren Racemat Johan Hultén Då ska vi titta lite grand på det du frågade där uppe om regioselektiviteten, varför hamnar bromen just där? Då är det så att det första som sker är ju egentligen en enolisering, det var ju det första som skedde där. Vi måste ha vår enolform för det är den enolformen som ska gå ut och reagera med brom. Skapar vi nu den där enolformen, den var ju det jag hade i exemplet, då kommer vi få in bromet på det mest substituerade kolet. Sedan kan vi också tänka oss att ha den andra enolformen, den terminala enolen, dubbelbindningen där den sitter mot det minst substituerade kolet. Är det den enolformen som bildas, ja då är det där bromen kommer att hamna. Så var bromen hamnar någonstans, bestämts av vilken enolform som bildas. Det är så att enolerna bildas under termodynamisk kontroll, det vill säga den stabilaste produkten bildas det mest av. Den stabilaste enolen är den som har den mest substi tuerade dubbelbindningen. Detta är då den mest substituerade. Den som är då mest substituerad blir mest stabil och den leder i detta fall till mest produk t. Vi ska sedan gå in, ni kan nästan göra en liten notering om det, för vi ska gå in och titta på enaminalkylering sedan, och där är det precis tvärt om. Det är lite av poängen med att använda enaminer, att man får en annan typ av regioselektivitet. Om vi tittar längst ner här, ja det var ju precis det jag sa; den mest substituerade enolen är mest stabil termodynamisk kontroll. Längst ner till vänster har vi då en kiralmolekyl. Vi har ett alfa-kol, eller vi har två alfa-kol egentligen men det ena alfa-kolet jag han ritat ut är ett stereogent centrum och ett stereogent centrum är till exempel en kolatom som binder fyra olika grupper. Sedan utför vi denna halogeneringsreaktion; alfa-halogeneringen. Så säger vi då att det inte bara är det att vår molekyl är kiral, utan att vi har just den där stereoisomeren, vi har alltså ett enantiomert rent startmaterial. Vad får vi då? Jo, vi får en produkt som är kiral men som nu är ett racemat. Varför har vi tappat stereokemi? Om vi tittar på denna enolformen här uppe, vad är det för hybridisering på det där kolet? Sp2, och ett sp2 kol är platt så bromatomen kan då komma antingen uppifrån eller nerifrån. Det går alltså från en form, oj. Vi går alltså från en form där vi har en stere ogent ren produkt, en enantiomert ren produkt, över ett tillstånd där vi har en plan molekyl och sedan ska vi addera någonting. Då är det lika sto r sannolikhet att det kommer uppifrån som nerifrån så där tappar vi då stereokemin. FRÅGA Ja, då ska vi se. Här är denna kirala molekylen längst ner till vänster. Det har ett sterigoent centra och vi har precis en, det finns ju två enantiomert par av denna, eller ett enantiomert par; två stycken enantiomerer av denna molekyl. Vi har bara den ena formen, den är helt enantiomert ren. När denna då reagerar via alfa-halogeneringen så kommer den att gå via denna enolform. Enolformen är ju platt så då är alfa-kolet Sp2 hybridiserat. Då är det lika stor sannolikhet att bromatomen kommer in uppifrån som nerifrån, eftersom vi har ett platt system. Det gör att vi kommer att få två former, vi komer att få båda enantiomererna i vår produkt. Även om vi bara börjar med en enantiomer så kommer vi sluta med två stycken. En femtio-femtio blandning av två enantiomerer och det är ett racemat. Enolater O NH3, H2O OH α-aminosyra (alanin) NH2 O O 1. LiAlH4 NaCN + OH CN Br OH OH 2. H , H2O H2N O H2O, K2CO3 OH OH Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då kan v i titta lite grand på vad vi kan göra med dessa typer av molekyler. Då ha r jag tagit en karboxylsyra, vi kan alfa-halogenera karboxylsyra precis lika väl som vi kan göra med ketoner. Går vi på med ammoniak till exempel, så gör vi en vanlig typ av Sn2 reaktion. Vi kan gå på med natriumcyanid till exempel. Då gör v i en Sn2 reaktion och vi får in en nitril. Vi kan ha basiskt vatten, vatten med kaliumkarbonat och då får vi in en hydroxyl funktion. Detta kan vara startpunkten , som vi ska se en läkemedelssyntens sedan, på vidare manipulationer då. Liksom aluminiumhydrid till exempel då reducerar vi både nitrilen och karboxylsyran. Vi får en amin och en alkohol. Det övre exe mplet där, det är faktiskt en alfa-aminosyra och det där råkar vara alanin. Detta är ett sätt då om man har en karboxylsyra och så alfa-halogenerar man och sedan går man in med kväve. Det är ett sätt att göra aminosy ror, eller alfa-aminosyror. Enolater Syntes av salbutamol O O H+, CH3OH HO O Cl HO OCH3 O O Ph N NH HO HO O O OCH3 Ph OH N LiAlH4 Farmaceutiska fakulteten OCH3 O Ph Br Br2, H+ HO AlCl3 O OH CH3 OCH3 OH H N H2, Pd-C HO HO www.farmaci.uu.se OH OH Johan Hultén Då ska vi titta lite grand på syntesen av Salbutamol. Vi börjar här med salicylsyra; inte acetylsalicylsyra, utan bara salicylsyra. Lite protoner, lite syra och metanol och så gör man sin ester på karboxylsyran som estrifierats. Sedan går vi på med acetylklorid, en syraklorid plus en lewisssyra. I och med att vi adderade denna lewissyra så komer vi få en Fridel -Crafts acylering. Om vi tittar lite grand på styrningen här så är det så att hydroxylen styr orto-para, så den styr hit. Denna deaktiverande estern här styr meta. Båda dessa styr alltså dit. Man kan hävda att den gruppen även styr meta dit och det där i otoposition. Säkert är det så att vi får in lite acetylgrupp även i ortoposition där. I denna syntes framgår inte exakt var de lagt in sina reningssteg och var de har renat upp dem. Då har vi fått in en metylketon på vår aromat. Då kan man gå på med brom, H+ och lite vatten ska det vara där också. Då gör vi en sådan här alfahalogenering på alfa-kolet till denna keton. Vi har ju inget annat alfa-kol i molekylerna. Vi tittar på esten här, så är det väldigt viktigt då att inse att denna metylgrupp här ute inte är något alfa-kol. Det sitter en syreatom mellan metylgruppen och karbonylen och då sker det ingen enolisering och resonansstabilisering av anjonen på metylen. Estern, alkoholdelen på en ester kan inte enoliseras. På andra hållet på estern här så är det en aromatring och denna kan inte heller enoliseras. Det är bara i den positionen där som vi har möjlighet att göra denna alfa-halogenering. Sedan går man på med en amin. Denna amin är en sekundär amin, den är ganska steriskt hindrad här så den kommer bara att reagera en gång. Sedan har kvävet tre grupper, då är den ganska nöjd. Därefter går man på med litiumaluminiumhydrid och det ska vi prata lite mer om senare när vi pratar om reduktioner. Litiumaluminiumhydrid reducerar i ett slag både ketonen och karboxylsyra, nej esten menar jag. Det som från början var en karboxylsyra. Ketonen och esten reduceras samtidigt. Det sista man gör för att få tag i Salbutamol är att göra en så kallad avskyddning. Bensylgruppen som följt med sedan vi plockade med aminen har bara suttit där som en skyddsgrupp. Den plockar man av med vätgas och en katalysator. Just den typen av reaktioner ska vi prata mer om när vi tittar på reduktioner sen. Detta med skyddsgrupper är ofta någonting man plockar på. Det adderar ett extra syntessteg att använda skyddsgrupper men det man vinner med att använda skyddsgrupper är att man får renare reaktioner. Om vi till exempel i detta aminsteget hade haft en vanlig tertbutylamin så hade två stycken alfa-brom karbonyler kunnat alkylera till kvävet och det vill vi ju inte. På varje kväve skulle det sitta en sådan här kedja. Då markerar vi kvävet med en bensylgrupp så att kvävet bara i stort sett kan reagera en gång, och i slutet tar vi bort skyddsgruppen. Det sitter bara där väldigt tillfälligt. Ok, jag kan säga det en gång till. Denna bensylgrupp här sitter bara där som en skyddsgrupp. Den sitter bara där tillfälligt och anledningen till att använda skyddsgrupper är att man vill ha renare reaktioner, lättare upprening, högre utbyte eller liknande. Det kan också vara så att man väljer att använda skydds grupper som maskering för någonting. Om man har en syrakänslig grupp eller vad det nu kan vara, så kan man maskera det med en skyddsgrupp, utföra sin reaktion och sedan plocka av skyddsgruppen. Om vi inte hade haft denna bensylen på kvävet så hade det på varje kväve kunnat sätta sig två stycken sådana här stora molekyler, Två stycken molekyler med alfa-brom hade kunnat addera. För att minska di-alkyleringen för kvävet så sätter vi på en extra grupp på kvävet för att kvävet i stort sett bara har möjlighet att reagera en gång. Sedan plockar vi av gruppen mot slutet. I detta fall sitter bensylgrupperna där för att hindra di-alkylering. Enolater Aldolkondensation O OH + H O O H H H ”aldol” α,β-omättad keton Mekanism se A2 material Aldolkondensation kan vara syrakatalyserad eller baskatalyserad Avvattnas spontant i sur miljö Aldehyder reagerar fortare än ketoner Blandad aldolkondensation OH O O + O OH H O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Avvattningen är irreversibel vid basisk katalys Johan Hultén Då ska vi titta väldigt kort på någonting som heter aldolkondensation. Det går vi igenom gansk a noggrant då på A2-kursen så det har ni redan där. Vi ska bara färska upp minnet här lite grand. Då har vi aldeh yder. Kommer ni ihåg aldolkondensation? Lite vagt? Vi har en aldehyd, lite syra, den kan utföras i bas också. Då får vi egentligen en hopslagning av dessa två alde hydmolekyler. En aldehydmolekyl kommer att reagera som en elektrofil och den andra kommer att reagera som en nukleofil via sin enolform. Det blir en hopslagning och det sista steget i reaktionen är ofta en avvattning. Det var ju det vi sa igår att vi kan använda aldolkondensationen för att skapa alfabeta-omättade karbonyler. Produkten efter hopslagningen, det är den vi kallar för aldol, en aldehyd alkohol. D en innehåller båda komponenter. Efter avvattningen blir det en alfa-beta-omättad keton. Gör vi denna reaktion i sur miljö så sker avvattningen ofta spontant. Reaktionen blir så gynnsam så den driver på till avvattning. Om vi gör aldolkondensationen i basisk miljö så stannar den ofta på aldol och sedan får vi ta i lite för att få den att avvattna. Aldehyder reagerar fortare än ketoner. Aldehyder är bättre elektrofiler är vad ketoner är. Detta har jag redan sagt, men aldolkondensation kan vara både syrakatalyserad och ba skatalyserad. Vi kan ha en blandad aldolkondensation också. Om man ska ha en blandad aldolkondensation så ska elektrofilen och nukleofiler vara olika molekyler. Ska man få någon typ av styrning på detta så måste man säkerhetsställa vilken som ska vara nukleofil och vilken som ska vara elektrofil. I detta exempel som man visar, har vi bensaldehyd här. I bensaldehyd finns inget alfa-kol, utan kolet närmast aldehydgruppen är ju i bensenringen. Bensaldehyd kommer alltid att vara elektrofilen, den kan aldrig vara nukleofil. Sedan har vi aceton och aceton kan då vara både nukleofil och elektrofil. Då kan vi säkerställa att vi först bildar enolatet av acetonen och sedan häller vi på aldehyden. Då har vi säkerställt att vi får rätt produkt. Då har vi aldolen där och avvattnar vi sedan den så får vi s edan alfabeta-omättad keton. Då har jag ritat en sådan här icke reversibel pil, inte en jämviktspil, på sista s teget där. Den avvattningen är då irreversibel, den går inte tillbaka i basisk miljö utan den stannar på avvattnad form. Enolater Intramolekylär aldolkondensation O O NaOH, H2O O O NaOH, H2O O O O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Då ska vi titta lite grand på en intramolekylär aldolkondens ation med just det här med ringar och ringspänningar och vad det kan ställa till med. Även detta med terminala versus interna enolater. Vi börjar med denna molekyl som man kan använda för olika saker, så att säga. Så går vi på med natriumhydroxid. Då kan vi bilda det terminala enolatet av den här sidokedjan, svansen, till exempel. Det finns naturligtvis möjlighet att bilda enola ter på många ställen här, men nu börjar jag med att koncentrera mig på just den här formen. Då kan elektronparet gå ner från syret och då kan elektronerna i enolatdubbelbindningen göra en nukleofil attack på karbonylgruppen som sitter i denna sexring. När den attacken sker på karbonylkolet så kommer elektronerna i dubbelbindningarna att slå upp mot karbonylsyret. Vi har gjort en cyklisering. I denna reaktion nu, jag tror att jag drog ut den lite grand jämfört med det ni har på era papper. I denna reaktion har vi nu både vatten och natriumhydroxid så det som kommer att ske är att vi först protonerar syret och sedan sker avvattning. Jag tror att jag drog ihop det, var det så att jag gjorde det? Det var lite slarvigt av mig så detta är lite mer noggrant skrivet. Först sker protoneringen och sedan avvattningen, jag har liksom dragit ihop det i den första bilden. I detta fall då, om vi lyckas att bilda det terminala enolatet så bildas det en sexring. Sexringar är väldigt gynnsamma att bilda eftersom de stämmer bra överens med bindningsvinklarna som ska finnas runt kol. Enolater O O OH O O Produkten med en 4-ring bildas inte, för hög energi OH O Enolatet som leder till en 6-ring kommer att bilda produkt Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Om vi då utgår från samma molekyl och sedan tänker vi oss att vi gör det interna enolatet eller det enolat som är mest substituerat. Så försöker vi göra samma sak. Elektronerna från syret går ner och ur det andra a-kolet, det interna a-kolet i denna kedja som då kommer att göra attack i denna dubbelbindning på syret. Det slår upp oc h vi skulle kunna tänka oss att 4-ringen bildas men det gör den inte. Det kommer nämligen att vara så pas s spänt när molekylen försöker cyklisera sig till en 4-ring så det kommer att kosta alldeles för mycket energi. Reaktionen kommer aldrig att ske. I denna reaktion är det naturligtvis så att det kommer att bildas både det interna enolatet och det terminala enolatet. Det är dock bara när det terminala enolatet har bildats som reaktionen kan gå vidare och då cyklisera. I och med att detta är jämviktspilar hela tiden så kommer det att gå framåt i det interna enolatet och sedan kommer det inte vidare och då går det tillbaka till keto form. Sedan bildas det andra enolatet och då går det att gå vidare. Det är hela tiden många processer som pågår i reaktionen samtidigt. Det är det jag har sagt då; produkten med en 4-ring bildas inte, den har alldeles för hög energi, själva molekylen. Det är alldeles för hög energiba cke att ta sig dit helt enkelt. Enolatet som leder till en sexring kommer att bilda produkt. 4-ringar går naturligtvis att bilda med cyklobutaner är krångligt att bilda, det är jättesvårt. Det b eror lite grand på vad du har för grupper i 4-ringen, för att det ska gå att bilda en 4-ring. Epoxider är 3-ringar och de går bra att bilda. 5-ringar går bra att bilda, men just 4-ringar är väldigt svårt att göra och de är ofta väldigt spända i sin struktur. Lyckas du göra en 4-ring så är de ganska ostabila. Ja, precis. Själva grunden till deras reaktivitet är också att den 4-ringen reagerar med proteas. Det är na turen som bildar samma saker. Det är så svårt att rita dessa pilar eftersom de ofta inte blir så bödja som jag tänkt mig. Egentligen ska pilarna gå sådär och sedan ska de gå dit, till bindningen och inte liksom till kolet. Det jag vill illustrera är att ele ktronerna slå ner och bildas dubbelbindningen. Då fortsätter vi med enolat alkylering. Vi ska kika lite på det här och ska så småningom glida in på enamin alkylering och anknyta till de enaminer som vi pratade om igår. Enolater Enolat alkylering O 1. NaH 2. CH3Br O O H3C H3 C CH3 + Svårt att styra monoalkylering H3 C O O O 1. NaH 2. CH3Br H3C H3 C CH3 + H3 C Svårt att styra regioselektiviteten Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Enolat alkylering; om vi då har en keton; jag har valt att titta på cyklohexanon där för enkelhetens skull, för att variera mig lite grand. Då tar vi natriumhydrid, bas då, för att skapa ett enolat. Sedan häller vi på metylbromid så kan vi få in en metylgrupp till exempel. Vi kan även få in en metylgrupp på andra sidan. Har vi bildat ett enolat så kan det ju under reaktionens gång, medan den står och snurrar, bildas enolat på andra sidan och även den alkyleras, efter att det har reagerat med metylgrupp. Om vi då har haft exakt en ekvalent metylbromid då så kommer det att vara så att vi får en blandning mellan monoalkylering, di-alkylering och sedan icke reagerad cyklohexanon. Alla tre samtidigt alltså. Det är kanske så att det bara var den här monoalkylerade som vi ville h a och då är alla andra bara biprodukter som kommer att störa vår upprening. Ja, i den här? Detta är ingen aromatring utan det är en cyklohexanring. Du får tänka dig en ring med vanliga kolatomer bara. I nedre exemplet kanske vi börjar med en monoalkylerad grupp och sedan kanske vi vill lägga till en metylgrupp till. Då kanske vi får den på det kolet som är osubstituerat alternativt får vi in det på det kolet som redan bär en metyl. Där har vi fortfarande ett väte kvar eftersom bara ett kol binder fyra grupper. I det övre exemplet har vi svårt med monohalgoneneringen, vi har svårt att styra det. Vi kan få dihalogenerging. Vad jag vill visa i det nedre exemplet är att vi har svårigheter att styra regioselektiviteten. Det är svårt att säga på förhand om metylgruppen kommer att komma in på det kolet som redan har en metylgrupp eller på det kolet som inte redan har en metylgrupp. Jo, delvis gör den väl det, men samtidigt är det så att den mest substituerade enolen som är den stabilaste. Det är den dubbelbindningen som ligger mellan metylgruppen och karbonylen. Lite grand kan vi styra det genom att om vi gör enolatbildningen under kinetisk kontroll, det vill säga det enolatet som bildas snabbast är det som sitter terminalt. Gör vi det under termodynamisk kontroll, det vill säga mycket värme, så kommer det stabilaste enolatet att bildas. Det är det som är mellan metylgruppen och ketonen. Så lite styrningsmöjligheter han man, men det kan ändå vara svårt och man riskerar oftast att få blandning. Vad jag menar är att om man då gör enolatbildningen under termodynamisk kontroll, det vill säga att man gynnar den mest stabila produkten. Det mest stabila enolatet är det som har dubbelbindningen mellan metylen och karbonylen här. Det är den mest substituerade dubbelbindningen och då också den mest stabila. Om det är så att vi gör enolatbildningen under kinetisk kontroll,, det vill säga att vi gynnar den enolatform som bindas snabbast, då är det den som bildas snabbast som då sitter terminalt här. Då utgör den här metylgruppen ett steriskt hinder vid bildningen av enolatet. Vi kan styra regioselektiviteten lite grand genom vilka betingelser vi använder när vi gör enolatet. Helt lätt är det dock inte. Enolater Mekanism O O H O NaH H3C Br Enaminalkylering NH O + R Br H+,H2O O R Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Tittar vi då lite på mekanismen så är detta egentligen en repetition av det vi redan har varit inne på och som vi kommer se flera gånger senare också. En bas rycker alfa-vätet. Elektronparet viker in mot ringen och börjar bilda en dubbelbindning. När den dubbelbindning utvecklas går elektronparet upp mot syret, precis som vanligt; Vi har fått enolatet. Syrets elektronpar går ner, bindningen i enolatet går ut och attackerar metylen. När metylgruppen blir attackerad så lämnar brom. Detta är en va nlig Sn2 reaktion och vi har gjort vår alkylering. Detta ä r själva grunden för alkylering av ett enolat. Det vi ska titta li te mer på nu är hur vi kan använda enaminer för att styra alkyleringen lite grand. Då har vi aceton och så har vi ett alkyleringsmedel, alkylhalid, så har vi en skundär amin. Den sekun dära aminen är här bara till för att gå via enaminen. Den har ingenting med slutprod ukten att göra, utan den hjälper att spara lite grand med styrningen. I detta fall har vi ju en symmetrisk keton så här spelar det ingen roll var den hamnar. Enolater Enaminalkylering forts. Mekanism H+ O + N H N N -H2O R H+ O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se + N H R H2O Br N R Johan Hultén Tittar vi sedan lite på mekanismen så är det första som sker en enaminbildning. D et har vi ju varit och tittat på tidigare. D å har vi då detta elektronpar på kvävet som liksom är nyckeln till reaktionen. Då kan vi rita två resonansformler där den ena är en vanlig enamin som vi är van och se den, och i den andra har vi då laddningsuppdelning. Där har vi de n negativa laddningen på alfa-kolet och en positiv laddning på kvävet, eftersom kvävet nu har lånat ut sina elektroner till alfa-kolet egentligen. Denna kommer då att agera nukleofil och attackera alkylhaliden som är elektrofilen. Brom agerar lämnande grupp i en vanlig Sn2 reaktion. Vi får vår produkt. Nu har ju då alfa-kolet reagerat och vi har överfört den negativa laddningen till Br- så nu är kvävet positivt laddat. Har vi då lite syra och lite vatten med i denna reaktion så kommer denna att hydrolysera tillbaka till den cykliska sekundära aminen och vår keton. Då ser vi i mekanismen här att aminen b ara sitter på en kort stund för att sedan plockas av spontant. Då kan ni naturligtvis ifrågasätta varför vi skulle b öka med en enamin när vi kan göra denna alkylering alldeles utmärkt utan enaminer. Det är det vi ska titta lite grand på på nästa bild. Då har vi detta med regi oselektivitet som vi har lite möjlighet att styra. Nu tar vi den här cyklohexanonen och säger att vi tar denna med osymmetriskt, det vill säga att vi har en metylgrupp på en sida. Här? Syran här i denna formen är bara det att vi har syra med här. Vi har syra och vatten med då när vi bildar själva enaminen. I och med att den finns kvar så är den också med i själva hydrolysen. Syran har inte så stor betydelse i sista hydrolysen utan här är kvävet redan positivt laddat så kvävet sitter och drar för att få tillbaka sina elektroner. Det gör att karbonylkolet, kolet som binder till kvävet, är väldigt positivt därför att kvävet sitter och drar bort det mesta av elektronerna. Där kommer vattenmolekylen att komma in. Sedan går elektronerna över till kvävet. Kvävet plockar upp ett nytt väte och sedan lämnar det. Enamin är själva denna struktur när du har en dubbelbindning där och när det på den dubbelbindningen sitter ett kväve. Det är enamin och när kvävet är dubbelbundet till kol så säger vi att det är en imin. När kvävet är enkelbundet till kol, men det på det kolet sitter en dubbelbindning, då är det en enamin. Enolater Regioselektivitet vid enaminalkylering 1. O H3C NH , H+ 2. Br O H3C 3. H+, H2O N H3C N H H3C H Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Om vi då har denna hyklohexanon med metylgruppen på ena sidan. Vi går då över vår cykliska amin. Vi tar allylbromid i detta fall och avslutar med en hydrolys. Då kommer vi a tt få in vår alkylgrupp i stort sett enbart på det osubstituerade kolet. Vi kommer inte att få alkylering på det kolet som redan bär en metylgrupp. Då ska vi titta lite grand på varför det är så. I den enaminen kommer det att genomgå denna reaktion och den ser ut sådär. Då är dubbelbindningen mellan det ursprungliga karbonylkolet och det kolet som inte bär kolgruppen, det vill säga den minst substituerade dubbelbindningen. Ja, det jag försöker säga är att den mest stabila enaminen i detta fall, är den som har den minst substituerade dubbelbindningen. Mest stabila enaminen har minst substituerade dubbelbindningen. Det jag har markerat i r ött är det som är platt och plant. En dubbelbindning är plan, en dubbelbindning är Sp2 hybridiserad. Kvävets elektronpar kommer att försöka lägga sig i konjugation med dubbelbindningens piorbitaler. Det gör att kvävet också ko mmer att lägga sig platt här och de närmast substituenterna till kvävet kommer också att ligga i samma plan. Det resulterar i att dessa blå kurvor här ska försöka illustrera att det blir en viss sterisk krock mellan det röda vätet och de substituenterna som sitter bredvid kväve, vilket i detta fall är väte i detta fall. Den krocken blir inte så stor efte rsom väte är ganska litet, väte är en liten atom. Om vi bildar den andra enaminen så är det den andra delen som är röd, det vill säga metylgruppen som kommer att ligga i samma plan som aminringen. Då kommer vi att få en större sterisk krock i det fal let. Det leder till att denna enamin är mindre stabil. D en senaste? De n enamin som har den mest substituerade dubbelbindningen är minst stabil. Det ta är tvärtom jämfört med en vanlig enol. I en vanlig enol, som du frågade på rasten där, är det ju då den mest substituerade dubbelbindningen som är mest stabil. Då har vi alltså möjlighet att styra regioselektiviteten. Antingen genom att välja enaminer om vi vill få in vår alkylgrupp på det minst substituerade kolet, eller genom att välja enoler och enolater under termodynamisk kontroll om vi vill få in det på det mest substituerade kolet. Detta är inte noll eller ingenting, uta n det kommer att bli lite blandningar och biprodukter även om vi gör enaminalkyleringar. Även om vi enolatalkylerar så kommer det också att vara lite biprodukter. Ska man generalisera så har då enaminerna övervägande produkt på den som är minst substituerad därför att den då är mest stabil. Enolaterna och enolen är istället tvärtom. Hängde ni med? Om ni inte hängde med precis så kan ni skriva ner det och läsa på lite grand i boken för där står det bra beskrivet. Enolater Claisen kondensation 1. NaOEt, EtOH O + O O 2. H , H2O O O β-ketoester Mekanism se A2 material Dieckmanncyklisering O O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se 1. NaOMe, MeOH O O 2. H+, H2O O O O Intramolekylär Claisenkondensation Mekanism se A2 material Johan Hultén Då ska vi gå vidare och titta lite grand på estrar. Då har vi detta med Claisen kondensation och vad vi gör då är att vi kondenserar två stycken estermolekyler. Två estermolekyler reagerar med varandra. I en sådan reaktion är det väldigt viktigt att välja rätt bas. Basen i denna reaktion är natriumetoxid och tittar vi sedan på estern här så är det en etanoldel här egentligen; Två kol, syre och så etanol. I denna Claisen kondensation finns det en möjlighet att man får esterombildning. Därför är det väldigt viktigt att välja samma bas som man då har i sin ester, om man då ska välja denna typ av etoxidbaser. Det vi skapar är en beta-ketoester för på betakolet till estern har vi infört en ketogrupp kan man säga. Det är liksom slutresultatet av detta. Mekanismen och hur allt går till får ni kika på i boken eller i A2-materialet. Dieckmanncykliseringen har vi också i A2-materialet. Dieckmann och Claisen är i stort sett detsamma, men i Dieckmann är det en intramolekylär process. Där har vi två stycken estrar i varsin del av molekylen där molekylen biter sig själv i svansen; vi får en cyklisering. Om vi tittar på den blå delen av molekylen så är det alfa-kolet på den blå delen som här har attackerat karbonyldelen på den andra estern. Det är det som då har lett till produkt. I och med att denna lilla rackare är symmetrisk så spelar det ingen roll om vi tar den andra delen och attackerar där. Som jag har ritat det här så är det alfa-kolet på den blå delen som har attackerat den svarta estern. Du frågade om omestrifieringen och det är om vi får ett esterutbyte. Har vi natriumetoxid där till exempel så kan vi få en produkt som är beta-ketoester där vissa har etanol som alkoholkomponent i estern och viss har metanol. Det är viktigt att välja samma bas där för att vi inte ska få en omestrifiering. Det är i A2 materialet och det är viktigt att komma ihåg. Enolater O O O O H H β-Ketoestrar O O OEt O O O O O O O Br O R O R 1. NaOH, H2O Farmaceutiska fakulteten O O + 2. H , H2O OH www.farmaci.uu.se ∆ -CO2 O R R Johan Hultén Nu ska vi gå in och titta på hur vi alkylera, hur vi kan gå vidare med dessa beta-ketoestrar.beta-ketoestrarna har ju ett kol mellan de två karbonylgrupperna. Den ena karbonylgruppen tillhör alltså en ester och den andra karbonylen tillhör en keton egentligen, om vi ska titta på molekylen. Mellan de molekylerna, som sitter i ett-tre position till varandra, har vi ett kol som i detta fall. Vi har ritat det som att det har två väten. Då kan vi gå på metaed en etoxid. Här det också viktigt att ha samma bas som ni har alkoholkomponent för att inte få omestrifiering. Vi rycker den och då får vi denna resonansformel. Vad vi har gjort är att plocka bort en proton från kolet mellan karbonylerna. Dessa två väten är särskilt sura och det beror på att de har möjlighet att bilda en resonansform där elektronerna går över till ketosyret och en form där elektronerna går över till estersyret. Denna anjon är egentligen utsmetad över fem atomer och dessa fem atomer är i ett konjugerat system. På dessa fem atomer ligger någonstans anjonen. Ju mer utspridd en laddning är desto stabilare är den. Den som kommer att reagera som nukleofil med till exempel alkylhaliden är kolet mellan dessa två ketogrupper. Om vi väljer att använda den nedersta där så går elektronerna och alfa-kolet ut och gör en Sn2 reaktion. Alkylhaliden och bromen agerar som lämnande grupp. Pang, och vi har alkylerat alfa-kolet. Detta är inte konseptuellt annorlunda, det är samma mekanism som vilken annan alkylering som helst. Den sker dock extra lätt eftersom det är extra lätt att rycka dessa väten. Det är väldigt lätt att göra denna alkylering. Då har vi en liten avslutning på denna som inte förekommer i några av de andra exemplena som vi har haft. Det är det att vi har en esterfunktion i denna molekyl. Om vi då tar natriumetoxid i vatten så kan vi göra en basisk esterhydrolys och det är en irreversibel process. Detta till skillnad från en sur esterhydrolys som är reversibel. Vill man helt och fullt, till hundra procent, hydrolysera en ester så ska man göra hydrolysen i basisk miljö. Då har jag skrivit 1. NaOH, vatten, och sedan har jag hällt på lite syra för att få tillbaka min karboxylsyra. Allt jag gör i sista steget med syran är bara att tillsätta protoner till karboxylatsyret. Då har jag markerat den här karboxylsyran orange och det är bara för att om vi nu tar beta-keto-karboxylsyra och värmer den. Vi behöver inte ha något lösningsmedel utan vi tar bara ren produkt som vi värmer i ett oljebad till exempel. Då kommer den att dekarboxylera och då försvinner koldioxid från molekylen. Därför att jag ville ha en irreversibel hundra procentig hydrolys. Hydrolyserar man estrar i sur miljö blir det en reversibel jämviktsprocess som ställer in sig. Då får man driva processen genom att man kokar bort al koholen och tillsätter mer vatten, till exempel. Oftast är det enklare att använda basisk hydrolys. Det sista steget var alltså en dekarboxylering och det tänkte jag att vi skulle titta på på nästa bild. Enolater Dekarboxylering Mekanism O H O O OH O OH + CO2 O R R R O R Exempel NO2 R COOH O O HO ∆ OH www.farmaci.uu.se O NC R HO ∆ OH NO2 O ∆ R Farmaceutiska fakulteten R NC R R Johan Hultén Då ska vi titta på dekarboxylering och hur mekanismen för dekarboxylering går till. Då har jag ritat karboxylsyran i blått och de där tre strecken där ska bara tala om för er att jag vrider lite på molekylen. Jag har inte gjort någon kemisk förändring av molekylen utan jag har bara vridit på den blå delen. Jag har vridit den så att alkoholdelen eller hydroxylen av karboxylsyran pekar uppåt. Då ser ni här att jag har en möjlighet att bilda ett sexledat intermediat, egentligen en sexledad ring. Sexringar är väldigt gynnsamma och det är många omlagringsprocesser eller omfördelsningsprocesser som går genom sexringar. Då kan vi tän ka oss att det är elektroner från karbonylgruppen som då går upp och nyper tag i vätet, karboxylsyrevätet. När den bindningen mellan protonen, vätet där, och syret försvagas så omfördelas elektronerna ner mot karbonylkolet. Då börjar det bli väldigt mycket elektroner kring karbon ylkolet så då bryts bindningen mellan karbonylkolet och alfa-kolet, och viker över mot ketonens karbonylkol. Vi får en enol. D et blå vätet har då flyttat sig från ytterst på karboxylsyran till att sitta på syret, på det som från början var ketonen. Sedan är det koldioxid som spjälkas iväg. Jag borde ha markerat koldioxiden som blå också, eftersom det är den blå delen som bilar koldioxid som sedan går iväg. Det sista steget är keto-enol tautomerin och det ska naturligtvis vara en jämviktspil här. Det här är en helt vanlig keto-enol tautomeri. När vi har enolformen så sker jämviktsprocessen över till keto-form. Det finns flera olika type r utav strukturelement som kan genomgå dekarboxylering. Vi ska naturligtvis ha en karboxylsyra men vi kan ha annat, till karboxylsyret sitter en nitro-grupp, eller en karboxylsyra eller en nitril. Det är bara lite exempel så ni ser att det finns olik a strukturelement som kan hjälpa till att utföra en dekarboxylering. Det som måste till är att vi har någon typ utav dubbelbindning här med någon typ utav heteroatomen som kan plocka upp vätet. Det är det som startar själva processerna. Dubbelbindningen plus heteroatomen går ut och plockar vätet. Sedan sker den sönderfallande processen. Hängde ni med? Enolater Malonestersyntes R X COOH R Mekanism O H H O O O O O O O O OMe O O O R O ∆ HO R HO Farmaceutiska fakulteten R COOH + O R O O www.farmaci.uu.se O 1. NaOH, H2O 2. H+, H2O Br O CO2 Johan Hultén : Då ska vi gå in och titta på ett litet specialfall, eller egentligen väldigt användbart specialfall; Malonestersyntesen. Om man ska rita någon slags översiktligt formel från startmaterial till produkt så kan man säga att vi har denna alkylhalid, Rx där till vänster. Den bygger jag sedan ut till en karboxylsyra. Då är det inte bara så att jag plockar på karboxylsyran utan jag har även plockat p å ett extra kol. På min alkylhalid har jag tillfört CH2 och karboxylsyra. Ja oftast är det en halogen jag menar; jod, brom eller klor. Vi tittar då på mekanismen och ska gå igenom denna stegvis. Först har vi Malonestern och den är en di-ester där karbonylgrupperna sitter i ett-tre position till varandra. De har väten på kolet emellan och de vätena är precis lika sura som vätena i beta-ketoestrarna som vi flyttade på nyss. Metoxid använder vi eftersom vi har metanol som alkoholdel i estern här. Vi skapar anjonen och den kan då bilda resonansform och sedan kan den bilda en resonansform till där den negativa laddningen är utspridd på det andra syret. Den går ne r i en vanlig enolatalkyleringsprocess, precis som vi har sett många gånger nu. Attackerar alkylhalidskolet och brom lämnar precis som vanligt. Vi har gjort vår alkylering. Om vi nu ska utföra dekarboxyleringen så kan vi inte dekarboxylera med estern intakt. Vi måste hydrolysera estern till karboxylsyra. Då gör vi det med natriumoxid för att få ner reversibel process. Sedan häller vi på lite sy ra för att få vår protonerade. Då har vi en dikarboxylsyra. Ja? Därför att om du kommer ihåg på mekanismen utav dekarboxyleringen så satt det en proton ytterst på karboxylsyredelen. Det var den som karbonylsyret grep tag i för att starta dekarboxyleringen. I en ester hä r så har vi inte ett sådant surt väte. Vi måste ha det sura vätet här ute för att starta dekarboxyleringen. Värmer vi på denna så kommer vi att eliminera koldioxid så den kommer att bubbla bort från vår reaktionsblandning och vi har vår karboxylsyra plus CH2-grupp kvar. Detta är ett sätt att förlänga en molekyl med CH2 plus karboxylsyra. Anja kommer senare att gå igenom retrosyntes med er. Retrosyntes är ett sätt att tänka baklänges egentligen, baklängessyntes. Då kan det vara så att man till exempel stöter på ett strukturelement. Jag vill göra molekylen längst ner här. Jag vill föra in en CH2 plus en karboxylsyradel i min molekyl. När man ser ett sådant strukturelement ska man få upp tanken; Den kan jag göra med en malonestersyntes. Då måste man tänka på att malonestern har två karboxylsyror och då måste man införa en dekarboxylering. Det kommer ni att öva mer på sedan tillsammans med Anja. Enolater Knoevenagel kondensation O HO R H + Finns ej i boken O HO INGÅR EJ I KURS! R piperidin + CO2 + H2O O Mekanism Steg 1. OH R R H + O Steg 2 N H piperidin pKa 11,2 HO www.farmaci.uu.se O pKa 2,8; 5,7; 13 H O O + HO N pyrH O Farmaceutiska fakulteten COOH pyridin + N pyridin pKa 5,2 O pyrH N O H Johan Hultén Då ska vi titta på knoevenagel kondensationen (OBS! INGÅR EJ LÄNGRE I KURSEN) och denna finns det lite olika varianter på egentligen, om man tittar på mekanismen. Huvuddragen är desamma och det som varierar lite grand är vad exakt piperidinen och vad pyridinen gör i det hela. Jag hoppas att jag har fått det ganska rätt som det är här. Det här finns inte i boken, som det se r ut nu. Vad som händer är att man tar en malonsyra, en aldehyd och i närvaro av piperidin och pyridin så skapar man en alfa-beta-omättad karboxylsyra. Biprodukten här blir koldioxid och vatten. Denna reaktion är uppdelad på tre steg. Först ska vi bilda två stycken komponenter som sedan ska reagera i steg tre. Man utför detta lösningsmedel med pyridin och några få droppar piperidin för att få det hela att fungera. Vad vi gör då med piperidinen och aldehyden är att vi skapar en immonum jon. Då har vi kvävet positivt laddat här. I steg två tar vi dikarboxylsyran, malonsyran, med hjälp av pyridin. Vi deprotonerar malonsyran, både på karboxylsyredelen och på kolet däremellan. Överallt finns då pyridinen som motjon, även om man inte alltid ritar ut det. Det vi gör egentligen är att vi i steg ett skapar elektrofilen och i steg två skapar vi nukleofilen. Det är lite ihopdraget där, men det blir iminbil dningsprocessen. Syftet med mitt lilla OH- där är att ha som en motjon. Ska vi ha immoniumjonen som positivt laddad så måste vi ha en motjon till det, OH-. Det är lite svårt att förklara precis här, men det är själva bildningen av iminen som man får kika på då. Det spelar egentligen ingen roll utan det viktigaste är att vi har skapat en god elektrofil där. Enolater Steg 3. pyrH INGÅR EJ I KURS! Finns ej i boken O O O R O + O pyrH H N N O H O R O O O + CO2 + R N H O Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se HO R Johan Hultén Sedan ska nukleofilen reagera med elektrofilen. De kommer att göra precis som vanligt här. Enolatdelen kommer att gå ut och attackera karbonylkolet. Kvävet sitter där och drar i elektronerna eftersom den är positivt laddad. Den vill ha tillbaka sina elektroner. I och med den attacken så har vi slagit ihop dessa två delar i steg nummer tre. I och med att vi hela tiden jobbar med karboxylsyran här och inte har estern, utan vi har jobbat med karboxylsyran hela vägen så kommer den här att dekarboxylera. Den kommer dock inte att dekarboxylera på detta sätt som vi gick igenom tidiare. Den kommer att dekarboxylera och eliminera pipridinen i ett och samma steg. Elektronerna i anjonen ytterst på karboxylatsyret går in och bildar en dubbelbindning. Koldioxid börjar bildas och bindningen mellan karbonylkolet och alfa-kolet slår ner och in mot den här svansen, mot R-gruppen. Det sista som sker är att piperidinen lämnar och vi har produkten. Den här produkten surgör vi sedan. Vi har gjort hela reaktionen i b asisk miljö. Vi gör sur upparbetning och då får vi tag i vår karboxylsyra. Detta kommer ni att göra på labb, precis denna reaktion. Ni kommer att disku tera denna reaktion mer med er labbhandledare så om ni inte hängde med på precis allting just nu så kommer ni att bli mycket duktiga på denna reaktion sedan. Det som försvinner från vår molekyl som vi inte är så intresserade av, är piperidinanjonen och koldioxid. Detta var den sura upparbetningen som jag pratade om och det var då man får tillbaka sin karboxyls yra. Det är mycket möjligt sedan att ni kommer att diskutera den här mekanismen med er labbhandledare. Då kanske ni kommer fram till att det kanske inte verkligen är sannolikt att piperidinen lämnar. Det kanske sker en annan deprotonering och sedan sker en addition av piperidinen och sedan lämning. Det finns mycket att diskutera kring mekanismen. I diskussionen av hur mekanismen går till så lär man sig ganska mycket. Det är bra att ifrågasätta mekanismerna och verkligen fråga både mig och labbhandledarna naturligtvis, om det verkligen går till såhär eller inte. Enolater α-Alkylering av estrar O O Br LDA, THF O O O H O O O O OH Farmaceutiska fakulteten www.farmaci.uu.se Johan Hultén Det sista jag ska ta är egentligen lite repetition, eller vad man ska säga. Det är alfa-alkylering på e strar och det skiljer sig inte mycket jämfört med ketoner. Vi kan ta upp det som en egen punkt i alla fall. Vi går på med LDA till exempel, litiumdiisopropylamin står det för. Då kommer vi att rycka ett alfa-väte, eller ett väte på alfa-kolet, och vi bi ldar ett enolat. Detta är precis samma sak som att vi skulle bilda en enolat från en aldehyd eller en keton. Att det sitter en ester här spelar egentligen ingen roll. Då kan vi till exempel gå på med allylbromid och då kommer v i att få in allylsvansen, allylkedjan, på alfa-kolet. Låter vi estern reagera med en aldehyd, formaldehyd som inte kan bilda nukleofil utan bara kan reagera som elektrofil, så vet vi precis vilken produkt vi kommer att bilda. Då kommer alfa-k olet att göra en nukleofil attack på aldehyden karbonylkol och vi får vår produkt efter protonering.