Transcript Trening etter hjertetransplantasjon

1 PhD avhandling: Chronotropic responses and effect of high intensity interval based aerobic exercise in heart transplant recipients Kari Nytrøen [email protected] 11.10.2013 2 Disposisjon •  Bakgrunn •  Ar0kkel 1: –  Chronotropic Responses to Exercise in Heart Transplant Recipients: 1-­‐Yr Follow-­‐Up (Am J Phys Med Rehabil 2011;90(7):579-­‐88) •  Ar0kkel 2: –  Muscular Exercise Capacity and Bodyfat Predict VO2peak in Heart Transplant Recipients (Eur J Prev Cardiol 2012; June 1. Epub ahead of print) •  Ar0kkel 3: –  High Intensity Interval Aerobic Training Improve VO2peak and Muscular Exercise Capacity in Heart Transplant Recipients (Am J Transplant 2012;12(11):3134-­‐3142) •  Ar0kkel 4: –  Effect of High Intensity Interval Training on Cardiac AllograR Vasculopathy (J Heart Lung Transplant 2013; July 29. Epub ahead of print) •  Oppsummering 3 Historikk •  1960: Lower & Shumway gjorde pionérarbeid med sin tekniske beskrivelse på transplantasjon av kaninhjerter •  1967: Første menneskelige hjertetransplantasjon uPørt i Afrika av ChrisRaan Barnard. •  06.11.1983: Første hjertetransplantasjon i Norge DR CHRISTIAAN BARNARD PÅ FORSIDEN AV TIME MAGAZINE 4 Bakgrunn for PhD avhandlingen •  Hjertetransplanterte har redusert VO2peak (oksygenopptak) •  Få kontrollerte effektstudier på trening eber hjertetransplantasjon •  Intervalltrening med høy intensitet har vist seg å gi gode resultater for pasienter med koronarsykdom og hjertesvikt •  Lite utprøvd treningsform blant hjertetransplanterte 5 Det denerverte hjertet •  Kronotropisk insuffisiens: Det autonome nervesystemet (parasympaRkus/sympaRkus) er deakRvert •  Hvilken betydning har denervasjon for rehabilitering og trening? 6 1. 
Chronotropic Responses to Exercise in Heart Transplant Recipients: 1-­‐Yr Follow-­‐Up (Am J Phys Med Rehabil 2011;90(7):579-­‐88) HR
increase
HENSIKT: Å systemaRsk dokumentere endringer i hjertefrekvensresponsen før, under og eber trening gjennom det første året eber hjertetransplantasjon (HTx) HR
decrease
HRV
% HR
reserve
(CRI)
Chronotropic
Responses
HR
recovery
HR
rest
% HR
max
HR
peak
7 Design •  ProspekRv observasjonsstudie •  77 pasienter gjennomgikk en belastningstest 1, 6 og 12 måneder eber HTx –  Gj.snib alder 52 år, 82% menn •  12 matchede ikke-­‐transplanterte kontroller 8 Resultater Eksempel på endring i hjertefrekvensrespons hos en av pasientene 1 år e^er HTx Baseline supine
supine
stairs
stairs
bicycle
supine
bicycle
supine
9 Resultater
n=77 gj.sni' ± SD Baseline (n=74) 6 mnd (n=68) 12 mnd (n=52) p (Anova) Hjertefrekvens i hvile (HF hvile) 90 ±10 93 ±11 92 ±12 p = 0.09 Maks hjertefrekvens (HF maks) 122 ±14 139 ±16 151 ±17 p < 0.001 73 ±9 83 ±10 90 ±10 p < 0.001 0.49 ±0.15 0.67 ±0.17 0.81 ±0.23 p < 0.001 HF recovery 1 min (slag/min) +4 ± 4 -­‐3 ± 6 -­‐12 ± 8 p < 0.001 HF recovery 2 min (bpm) +3 ± 5 -­‐7 ±11 -­‐21 ±13 p < 0.001 31 ±35 17 ±17 p < 0.001 % av forventet makspuls (%HF maks) Chronotropic Response Index (CRI*) Arbeidskapasitet (% økning) * CRI = (HF maks – HF hvile)/ (220-alder)- HF hvile (En ratio <0.8 regnes som kronotrop insuffisiens)
10 Korrelasjon mellom arbeidskapasitet og hjertefrekvensreserve r=.567, p<0.01
(HF reserve = HF maks – HF hvile)
11 Resultater •  71% oppnådde normalisert HF respons basert på % HR maks ≥ 85 %
•  Odds på 2.5 for å oppnå normalisering i løpet av det første året etter HTx
1 år e'er HTx (n=52) Normalisert 71% (n=37) Ikke normalisert 29% (n=15) p Referanse-­‐verdier HF hvile (slag/min) 95 ± 13 84 ± 7 p =0.021 <90 HF maks (slag/min) 159 ± 13 132 ± 9 p < 0.001 220-­‐age % HF maks 95 ± 7 77 ± 5 p < 0.001 ≥85% HF recovery 1 min (slag/min) -­‐14 ± 7 -­‐5 ± 5 p < 0.001 ≥ -­‐ 12 HR recovery 2 min (slag/min) -­‐26 ± 11 -­‐9 ± 8 p < 0.001 ≥ -­‐ 22 Chronotropic Response Index 0.90 ± 0.20 0.56 ± 0.08 p < 0.001 ≥ 0.80 56 ± 40 32 ± 28 p = 0.062 Arbeidskapasitet (% økning) •  Det var ingen forskjeller mellom gruppene n.d.g. demografiske variabler
12 Konklusjon ar0kkel 1 •  71% av pasientene oppnådde normalisert hjertefrekvens-­‐ respons eber 1 år (definert som % HF maks > 85) •  De mest signifikante endringene fant sted mellom baseline og mnd, med en yberligere signifikant endring fra 6 Rl 12 mnd •  Det var ingen signifikant endring i hvilepuls i løpet av studieperioden, mens alle de andre parametrene for hjertefrekvensrespons forbedret seg signifikant •  Arbeidskapasiteten var også signifikant forbedret eber 1 år, og økt arbeidskapasitet var sterkt assosiert med høyere maksimal hjertefrekvens og hjertefrekvensreserve Debe er vikRge funn fordi det bidrar Rl å redusere treningsrestriksjonene som har vært knybet Rl det denerverte hjertet. 13 Hovedprosjekt: Effekt av intervalltrening e_er HTx (ar`kkel 2-­‐4) Bakgrunn: •  Kronotrop insuffisiens ser ikke ut Rl å være en vikRg begrensende faktor for redusert arbeidskapasitet blant HTx pasienter. •  Tvert imot er den kronotrope responsen Rlnærmet normal hos de fleste av pasientene og burde derfor åpne opp for at HTx pasienter skulle kunne trene intervalltrening på lik linje med andre hjertepasienter Hovedhypotese: •  Høy-­‐intensitets intervalltrening (HIT) er en egnet treningsmetode også for HTx pasienter, og vil signifikant bedre oksygenopptaket (VO2peak). 14 Design: En 1-­‐årig, randomisert kontrollert studie som sammenlikner høy-­‐intensitets intervalltrening (HIT) med en kontrollgruppe (“usual care”) blant stabile HTx pasienter Primært endepunkt: VO2peak Sekundære endepunkt: muskelstyrke, kroppssammensetning, HRQoL, hjertefunksjon, karsRvhet, progresjon av vaskulopaR, biomarkører m.m Randomisering
1-­‐8 år eber HTx “Usual care” CNI ± MMF/AZA ± Steroider
HIT
Baseline
1 år
15 1 års HIT intervensjon 52 pasienter 1-­‐8 år eber HTx HIT (26) Kontroll (26) 2 drop-­‐outs 2 drop-­‐outs HIT (24) Kontroll (24) HIT:
•  4 x 4 min
•  85-95 % HFmax
•  3 x 8 uker
(72 HIT-økter)
• Desentralisert trening
• Lokale fysioterapeuter
• Lang follow-up
15 16 Hoved effektmål: VO2 peak 17 Måling av muskelstyrke (Cybex 6000) 18 Demografiske variabler (Baselinedata) TOTALT n=52 gj.sni^ ± SD Trening n=26 Kontroll n=26 P verdi Kjønn Menn (71%) Kvinner (29%) Menn (69%) Kvinner (31%) Menn (73%) Kvinner (27%) 0.760 Alder Donors alder 52 ± 16 36 ± 13 50 ± 17 34 ± 12 54 ± 14 38 ± 13 0.392 0.234 BMI 26.9 ± 4.3 27.3 ± 4.4 26.5 ± 4.3 0.536 År e^er TX Varighet hjertesvikt Ischemi0d 4.1 ± 2.2 4.3 ± 4.1 165 ± 89 4.3 ± 2.3 4.2 ± 4.9 171 ± 84 4.0 ± 2.1 4.5 ± 3.4 159 ± 95 0.663 0.818 0.671 Diagnose -­‐ KardiomyopaR -­‐  Ischemisk hjertesykdom -­‐  Medfødt hjertefeil -­‐  Annet Antall (%) 29 (55.7%) 16 (30.8%) 3 (5.8%) 4 (7.7%) 15 (57.7 %) 8 (30.8 %) 1 (3.8 %) 2 (7.7 %) 14 (53.8%) 8 (30.8%) 2 (7.7%) 2 (7.7%) 0.947 19 Medikasjon (baseline) TOTALT (n=52) Antall (%) Trening (n=26) Kontroll (n=26) P verdi Ciklosporin 45 (86 %) 24 (92 %) 21 (81 %) 0.419 Prednisolon 47 (91 %) 25 (96 %) 23 (89 %) 0.610 Mykofenolat 48 (92 %) 24 (92 %) 24 (92 %) 1.000 Tacrolimus 5 (10 %) 2 (8 %) 3 (12 %) 0.638 Everolimus 8 (15 %) 3 (12 %) 5 (19 %) 0.703 Sta0ner 52 (100 %) 26 (100 %) 26 (100 %) 1.000 Betablokker 9 (17 %) 3 (12 %) 6 (23 %) 0.465 ACE hemmer 6 (12 %) 4 (15 %) 2 (8 %) 0.668 AT II blokker 13 (25 %) 4 (15 %) 9 (35 %) 0.109 Calsium blokker 13 (25 %) 4 (15 %) 9 (35 %) 0.109 20 2. Muscular Exercise Capacity and Bodyfat Predict VO2peak in Heart Transplant Recipients (Eur J Prev Cardiol 2012; June 1. Epub ahead of print) •  Tverrsnibstudie •  Bakgrunn: Årsaken(e) Rl den reduserte arbeidskapasiteten hos HTx pasienter er uklar, men består sannsynligvis av en kombinasjon av sentrale og perifere begrensninger •  Hovedmål: Å idenRfisere de sterkeste prediktorene for VO2peak blant en gruppe HTx pasienter •  N=51, gj. snib alder: 52±15 år, Rd eber HTx: 4±2 år, 70% menn VO2 ≤ 27.3 VO2 > 27.3 21 P-­‐verdi TREDEMØLLETEST -­‐ % av forventet VO2 max -­‐ VO2 peak (ml/kg/min) -­‐ VO2 peak (l/min) -­‐  O2 puls (ml/beat) -­‐  VE/VCO2 slope -­‐ RER / RPE -­‐ HF hvile / HF maks -­‐ % HF maks / CRI -­‐  VE maks (L/min) -­‐  FEV1 (%) -­‐  PEF (%) 67 ± 12 23.1 ± 3.7 2.0 ± 0.4 13.1 ± 2.8 30.6 ± 3.6 1.05 / 18 83 / 154 92 / 0.87 76.7 ± 14.4 89 ± 13 102 ± 21 94 ± 17 32.6 ± 4.4 2.6 ± 0.5 16.2 ± 3.4 28.5 ± 2.8 1.07 / 18 83 / 159 95 / 0.91 91.6 ± 19.9 98 ± 15 112 ± 15 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.001 0.022 n.s n.s n.s 0.004 0.039 0.044 Ekkokardiografi -­‐ EF / FS (%) -­‐ LVEDD (cm) -­‐ Cardiac Output (l/min) -­‐ e´ (cm/s) 53.5 / 34.5 4.8 ± 0.6 5.4 ± 1.2 7.5 ±1.9 53.3 / 31.7 4.9 ± 0.4 5.3 ± 1.0 8.6 ±1.4 n.s n.s n.s 0.02 3632 ± 1790 337 ± 126 5299 ± 1756 435 ± 116 0.002 0.005 28.4 ± 4.9 29.9 ± 9.5 54 ± 17 25.1 ± 2.7 20.5 ± 7.8 44 ± 12 0.005 0.001 0.021 -­‐  Utholdende muskelstyrke (Joule) -­‐  Maksimal muskestyrke (Joule) -­‐  BMI (kg/m2) -­‐  Fe^prosent (%) -­‐  Metabolsk alder mean ± SD 22 Resultater •  Både sentrale og perifere potensielle prediktorer med p<0.05 fra univariat regresjon ble inkludert i en mulRppel regresjonsmodell Modell VO2peak (L/min) prediktorer Age Gender Utholdende muskelstyrke Fe^prosent KreaRnin Alle 5 prediktorer: •  Ikke signifikante univariate prediktorer: R2 Change P-­‐verdi 0.014 0.025 0.209 0.424 0.042 0.414 0.265 < 0.001 <0.001 0.014 Total R2: 0.737 Justert R2: 0.708 <0.001 EF, CO, HF maks, Hb, proBNP, donor alder, ischemiRd, Rd eber HTx, komorbiditet 23 Konklusjon ar0kkel 2 •  Kronotrop insuffisiens var ingen begrensende faktor for arbeidskapasiteten (VO2peak) i denne studiepopulasjonen •  De sterkeste prediktorene for VO2peak i denne studien, og som kun representerer perifere faktorer, var utholdende muskelstyrke og fe^prosent 24 3. High Intensity Interval Aerobic Training Improve VO2peak and Muscular Exercise Capacity in Heart Transplant Recipients (Am J Transplant 2012;12(11):3134-­‐3142) Intervensjon: Høy-­‐intensitets intervall trening (HIT) 25 Compliance HIT: • Antall intervalløkter: 69 ± 6 • Intensitet: 91.5 ± 2.5 % av HFmaks • Varighet: 3.9 ± 0.2 min pr intervall • Egentrening: 66 ± 20 økter • Intensitet: 76 ± 6 % av HFmaks KONTROLL: •  ≤ 1 trening/uke: 37.5 % •  2-­‐3 trening/uke: 37.5 % •  ≥ 4 trening/uke: 25.0 % 26 Resultater VO2peak (mL/kg/min) 27 Resultater VO2peak HIT Baseline Follow Up Kontroll Baseline Follow Up Gjennomsniblig differanse [95% CI] p VO2peak (mL/
27.7 ± 5.5 30.9 ± 5.3 28.5 ± 7.0 28.0 ± 6.7 3.6 [2.0, 5.2] <0.001 VO2peak (L/
2.34 ± 0.51 2.57 ± 0.51 2.29 ± 0.58 2.25 ± 0.54 0.26 [0.15, 0.37] <0.001 % av forv. VO2peak 80.0 ± 20.0 89.0 ± 17.5 82.5 ± 20.0 82.0 ± 19.0 9.4 [4.5, 14.4] <0.001 RER 1.07 ± 0.06 1.08 ± 0.04 1.06 ± 0.05 1.07 ± 0.05 0.007 [-­‐0.02. 0.03] 0.602 O2 puls 15.3 ± 3.2 16.1 ± 2.5 14.5 ± 3.9 14.7 ± 3.0 0.63 [-­‐0.55, 1.81] 0.290 HR maks 159 ± 14 163 ± 13 154 ± 15 153 ± 17 5.0 [0.4, 9.6] 0.050 % HF maks 93 ± 12 96 ± 10 92 ± 10 92 ± 10 2.8 [0.003, 5.664] 0.035 kg/min) min) 28 Resultater utholdende styrke (Joule) 29 Konklusjoner ar0kkel 3 (hovedstudien) •  HIT er en trygg og effekRv treningsform for stabile HTx pasienter lib ut i forløpet (1-­‐8 år) •  HIT resulterte i signifikant bedre oksygenopptak, utholdende muskelstyrke og økt livskvalitet. •  HIT resulterte i signifikant lavere hvilefrekvens og høyere maksimalfrekvens •  I Rllegg resulterte HIT i signifikant lavere hjertefrekvens og RER (respiratory exchange raRo) ved submaksimale belastninger (målt ved 60% og 80% av maksimal belastning) •  Vi fant ingen tegn Rl forbedret funksjon i venstre ventrikkel målt ved hvileekko og stressekko, men O2-­‐pulsen som er et indirekte mål på slagvolum var signifikant bedre i HIT gruppa. •  Trygg og effek0v treningsform ! •  13% økt kondisjon (VO2peak) •  17% økt utholdende styrke 30 4. Effect of High Intensity Interval Training on Cardiac AllograR Vasculopathy (J Heart Lung Transplant 2013; July 29. Epub ahead of print) CARDIAC ALLOGRAFT VASCULOPATHY (CAV): •  CAV (vaskulopaR) er en spesiell form for arteriosklerose som rammer HTx pasienter. •  CAV kjennetegnes ved en diffus fortykkelse av inRma. 31 Bakgrunn •  Intravaskulær ultralyd (IVUS) gjør det mulig å måle nøyakRg grad av inRmafortykkelse (mm) og kan diagnosRsere CAV mye Rdligere enn tradisjonell angiografi. •  Behandling av CAV er en uPordring og det er begreset hva som finnes av effekRve midler både n.d.g. forebygging og behandling. •  Trening, og spesielt HIT, har vist seg å ha en sterk posi`v effekt på VO2peak, og også god effekt på generell kransåresykdom, metabolisme, endotel funksjon, kapillarisering, oksida`v metabolisme og inflammasjonsstatus. 32 Hypotese •  Fordi trening, og spesielt HIT, har en dokumentert beskybende (og behandlende) effekt på tradisjonell arteriosklerose var vår hypotese at HIT også ville bremse utviklingen av CAV hos HTx pasienter målt ved IVUS 33 Flytskjema 52 HTx pasienter
IVUS analyse Baseline
1 year
4 drop-­‐outs
48 follow-­‐up 5 missing (ikke uPørt IVUS eller ikke matchede segmenter) ”Matched site-­‐by-­‐site IVUS analysis” -­‐ Maximal InRmal Thickness (MIT) (mm) 43 pasienter med matchede segmenter -­‐ Percent Atheroma Volume (PAV) (%) -­‐ Total Atheroma Volume (TAV) (mm3/mm) 34 RESULTATER: Effekt av HIT på PAV, TAV og MIT PAV: percent atheroma volume (%) TAV: total atheroma volume (mm3/mm) MIT: maximal in0mal thickness (mm) Kontrollgruppa hadde >2.5 ganger større økning i PAV; TAV og MIT (%) (mm3/mm) (mm) BMI
27.3±4.8
Visceralt fett
(skala 1-12)
LDL (mmol/L)
9.3±4.6
HDL (mmol/L)
1.7±0.6
Kreatinin
(µmol/L)
IL 10 (pg/mL)
105±25
IL 8 (pg/mL)
2.7 (3.3)
IL 6 (pg/mL)
3.3 (2.5)
3.8 (3.8) f-u
3.1 (2.4)
2.6 (3.8) f-u
-----
0.178 ‡
CRP (mg/L)
0.9 (1.4)
1.0 (2.9) f-u
1.6 (2.5)
1.9 (3.1) f-u
-----
0.498 ‡
HbA1c (%)
5.7 (0.6)
5.8 (0.6) f-u
5.7 (0.7)
5.6 (0.6) f-u
-----
0.048 ‡
2.9±0.7
1.5±0.8
Kontroll n=23 Baseline Gj.sni^ ± SD 81.6±16.0
4.9 (5.2)
Endring (Δ) [95% KI] 0.0
[-1.6, 1.7]
0.1
[-0.4, 0.6]
0.5
[-0.1, 1.2]
0.2
[-0.1, 0.5]
-0.0
[-0.1, 0.1]
7.8
[1.9, 13.6]*
0.0
[-0.4, 0.6]
4.9 (7.7) f-u
Gjennomsni^lig forskjell (∆) mellom gruppene -1.8
[-4.5, 1.1]
-0.7
[-1.6, 0.3]
-0.5
[-1.4, 0.3]
-0.02
[-0.36, 0.32]
-0.02
[-0.21, 0.16]
-4
[12, 4]
-0.5
[-1.2, 0.3]
-----
35 Endring (Δ) [95% KI] -1.7
[-4.0, 0.7]
-0.6
[-1.4, 0.2]
-0.5
[-0.7, 0.6]
0.2
[-0.0, 0.4]
-0.0
[-0.2, 0.1]
4.2
[-1.0, 9.4]
-0.4
[-1.0, 0.2]
1.9 (3.7)* f-u
Vekt (kg)
HIT n=20 Baseline Gj.sni^ ± SD 86.1±17.0
26.1±4.5
9.8±4.7
2.8±0.7
1.6±0.4
91±17
1.5±0.9
t test p-­‐value 0.232
0.163
0.221
0.923
0.783
0.295
0.204
0.058 ‡
*, p<0.05 within group, f-u, follow-up; ‡, MWU test
36 Konklusjon ar0kkel 4 •  HIT resulterte i en signifikant reduksjon i CAV progresjon blant stabile HTx pasienter gjennomsniblig 4 år eber HTx. •  Kommende og større studier bør vurdere om disse resultatene er reproduserbare, hvilke mekanismer som ligger bak, når i forløpet intervalltrening bør iverksebes samt effekt på overlevelse på lang sikt. 37 Avhandlingens hovedkonklusjoner 1.  Kronotrop respons bedret seg signifikant i løpet av det første året eber HTx, og 71 % av pasientene oppnådde normalisert hjertefrekvensrespons basert på forventet maksimal hjertefrekvens > 85 %. 2.  Kronotrop insuffisiens var ikke en begrensende faktor for VO2peak. De vikRgste prediktorene for VO2peak var perifere faktorer: utholdende muskelstyrke og febprosent. 3.  HIT er en trygg, effekRv og egnet treningsmetode for å bedre VO2peak, utholdende muskelstyrke og generell helse blant stabile HTx pasienter lib ut i forløpet. 4.  En 1-­‐årig HIT intervensjon resulterte i en signifikant redusert progresjon av CAV blant HTx pasienter. [email protected] 11.10.2013