Transcript Erik Johnsen tipsTrondheim2012.pdf

Medikamentell behandling ved tidlig
intervensjon
Erik Johnsen
MD, PhD
Haukeland University Hospital
Assoc. Professor
University of Bergen
Agenda
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Relevant nevrobiologi
Evidens for medikamentell behandling
Flerumettede omega-3 fettsyrer
Antipsykotika
Diskusjon – anbefalinger
Nye medikamenter ved schizofreni/ psykose
Premorbid
Prodromal
Progressive
Residual
First Episode Treatment
Behavioral
Adaptation
Psychotic
Symptoms
B
15
20
25
40….
1. Relevant nevrobiologi
• Nevrotransmittersystemer
• Lipid
Dopaminerge baner
Cerebral cortex
1
Basal ganglier
2
3
Nucleus Accumbens
Pituitary gland
4
Ventral
tegmentum
Substantia nigra
Brain stem
Midline section; 1= Nigrostriatal projections; 2 = Mesolimbic
projections; 3 =Mesocortical projections; 4 = Tuberoinfundibular
projections
Howes O D , Kapur S Schizophr Bull 2009;35:549-562
Dopamine Synthesis Capacity Before Onset of Psychosis: A Prospective [18F]-DOPA PET Imaging Study
Am J Psychiatry. 2011;168(12):1311-1317. doi:10.1176/appi.ajp.2011.11010160
Figure Legend:
Association of Prodromal Symptom Severity and Striatal Dopamine Synthesis Capacity at Presentation in Patients Who
Subsequently Developed Psychosisa
a Prodromal symptom severity is rated on the Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States total score. Greater severity of
prodromal symptoms is associated with greater dopamine synthesis capacity in the whole striatum (kicer value/min) at presentation
in patients who subsequently developed psychosis (N=9, r=0.67, p=0.049).
Date of download:
9/2/2012
Copyright © American Psychiatric Association.
All rights reserved.
Flerumettede omega-3 fettsyrer
• Inngår i cellemembraner
• Eikosapentaensyre (EPA),
dokosaheksaensyre (DHA), m.fl.
Myelin
• Redusert myelinintegritet både hos
risikoindivider og ved tidlig psykose
• Redusert genekspresjon assosiert med
oligodendroglia og myelin ved schizofreni
• Redusert antall oligodendrocytter
• Konsekvenser: Redusert
ledningshastighet, endret
synapsedannelse, nevrofunksjon
Takahashi et al. Prog Neurobiol 2011;93:13-24.
2. Evidensgrunnlaget for
medikamenter ved tidlig psykose
• Begrenset
Marshall M, Rathbone J. Early intervention for psychosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011;
Bola J, Kao D, Soydan H, Adams CE. Antipsychotic medication
for early episode schizophrenia. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2011
• Ekstrapolere resultater fra mer kronifiserte
populasjoner
3. Flerumettede omega-3
fettsyrer
1. Konvertering til psykose
Amminger et al., Arch Gen Psychiatry 2010;67:14654.
2. Etablert psykose
1. EPA ikke effektiv som adjuvans
Fusar-Poli&Berger. J Clin Psychopharmacol
2012;32:179-85.
4. Antipsykotika
• Første generasjon (FGA)
–
–
–
–
–
–
–
–
Klorpromazin
Nozinan
Truxal
Trilafon
Cisordinol
Fluanxol
Haldol
Solian
• Annen generasjon (SGA)
–
–
–
–
–
–
–
Leponex*
Risperdal
Zyprexa
Seroquel
Zeldox
Serdolect*
Xeplion
• Tredje generasjon
Abilify
Reseptoraffiniteter
FGA
SGA
Typical
TGA
Atypical
Rec
Chlo
Halo
Amis
Cloz
Risp
Olan
Quet
Zipr
Arip
D1
+
++
-
++
+
++
+
+
+
D2
+++
++++
+++
+
+++
++
+
+++
++++
D3
+++
+++
+++
+
+++
++
+
+++
++++
D4
++
+++
-
++
+++
++
++
++
++
5HT1A
-
-
-
+
+
-
+
+++
+++
5HT2A
+++
++
-
++
++++
+++
++
++++
+++
5HT2C
++
-
-
++
++
++
-
++
+
α1
++++
+++
-
+++
++++
++
+++
++
++
α2
++
-
-
+
++
+
-
-
-
H1
++++
++
-
+++
++
+++
++
++
-
M1
++
-
-
+++
-
+++
+
-
-
Kunnskapsbasen
Systematiske oversikter
Pragmatiske RCT
Kohortstudier
Effekt av antipsykotika
• Reduksjon av psykose (og andre
symptomer)
• Forebygging av nye psykoseepisoder
Systematiske oversikter
Pragmatiske RCT
Kohortstudier
Antipsykotika vs. placebo
Systematiske oversikter
Leucht et al. 2009
Klemp et al. 2011
Div. Cochrane
Álvarez-Jiménez et al., 2009
Antipsykotika vs. placebo - PANSS
PANSS total: Effekt størrelse 0,51
PANSS positiv: 0,48
PANSS negativ: 0,39
Leucht S et al.
Mol Psychiatry
2009;14:42947
Antipsykotika vs. placebo responsratio
Klemp M, et al. J Clinical Psychopharmacol 2011;31(6):698‐704, December 2011.
© 2011 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
Risiko for tilbakefall
FGA vs. placebo
Álvarez-Jiménez et al., 2009
Risiko for tilbakefall
SGA vs. placebo
Leucht S et al. Mol
Psychiatry 2009;14:429-47
Antipsykotika vs. ikke antipsykotika
Kohortstudier
Tiihonen et al. 2011
Risiko for reinnleggelse
Tiihonen J et al. Am J
Psychiatry 2011; 168:
603-9.
Oppsummering vs. placebo
Systematisk oversikt
NNT=2-6
ES= Moderat
FEP: FGA = placebo ift tilbakefall
Kohortstudie FEP
>50% ↓risiko reinnl
Effektstørrelser - sammenligning
Leucht S et al. Br J Psychiatry 2012;200:97-106
Bivirkninger/ trygghet
• Bivirkninger
• Dødelighet
Systematiske oversikter
Pragmatiske RCT
Kohortstudier
Kunnskapsbasen
Systematisk oversikt
Leucht et al. 2009
Klemp et al. 2011
Div. Cochrane reviews
Antipsykotika vs. placebo - EPS
• SGA = placebo (trend for risperidon)
• haloperidol > placebo
Leucht S et al. Mol Psychiatry
2009;14:429-47
Antipsykotika vs. placebo sedasjon
• Haloperidol, aripiprazol, quetiapin >
placebo
Leucht S et al. Mol Psychiatry
2009;14:429-47
Antipsykotika vs. placebo –
Responsratio EPS
Klemp M, et al. J Clinical Psychopharmacol 2011;31(6):698‐704, December 2011.
© 2011 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
Antipsykotika vs. placebo –
Responsratio vektøkning
Klemp M, et al. J Clinical Psychopharmacol 2011;31(6):698‐704, December 2011.
© 2011 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
Kunnskapsbasen
Kohortstudie
Tiihonen et al. 2011
Antipsykotika vs. ikke antipsykotika
• >50% lavere risiko for død hos utskrevne
brukere av antipsykotika etter første
innleggelse
Tiihonen et al. Am J Psychiatry 2011;168:603-9
Oppsummering bivirkninger/
trygghet
Systematiske oversikter
NNH= 3 - (varierer med bivirkning)
Kohortstudie
Redusert dødelighet
Medikament-/
formuleringsforskjeller
Systematisk oversikt
Effekter
Bivirkninger
Formuleringer
Pragmatisk RCT
Effekter
Globale mål
Bivirkninger
Kohortstudier
Medikamenter
Formuleringer
Kunnskapsbasen
Systematiske oversikter
Hartling et al. 2012
Leucht et al. 2009
Crossley et al. 2010
Álvarez-Jiménez et al. 2009
Rummel-Kluge et al. 2010
Div. Cochrane reviews
SGA vs. SGA - PANSS
Olanzapin, risperidon og klozapin
(marginalt) bedre enn andre SGA
Leucht S et al., Am J
Psychiatry 2009;166:152-63
SGA vs. FGA
PANSS/ BPRS
Crossley et al., Br J
Psychiatry
2010;196:434-9
SGA vs. FGA
Risiko for tilbakefall
Álvarez-Jiménez et
alSchizohprenia Bull 2009;
doi:10.1093/schbul/sbp129
SGA vs. FGA
Vektøkning (kg)
Crossley et al., Br J
Psychiatry
2010;196:434-9
SGA vs. FGA
EPS - førsteepisode
Crossley et al., Br J
Psychiatry
2010;196:434-9
Depot vs. peroral formulering
Risiko for tilbakefall
Leucht S et al. Schizophr Res 2011;127:83-92.
Kunnskapsbasen
Pragmatiske RCT FEP
Kahn et al. 2008
McEvoy et al. 2007
EUFEST
European First-Episode Schizophrenia Trial
• PANSS, CDSS, livskvalitet,
medikamentetterlevelse: Ingen forskjeller
• CGI-S: H>Q>Z>O>A (p=0.0006)
• GAF: A>O>Z>H>Q (p=0.006)
Kahn RS et al. Lancet 2008; 371:1085-97.
EUFEST - 1 års utfallsmål
Utfall
Halop Amisu Olanz Queti
Zipra
≥ 50%
37%
response
Remision 17%
67%
67%
46%
56%
40%
41%
24%
28%
PANSS
53.3
52.1
52.4
52.9
53.1
CGI
3.0
2.3
2.4
2.9
2.5
GAF
64.3
74.4
68.3
64.2
66.8
CDSS
1.9
1.8
1.8
1.9
1.9
Boter H et al. Schizophr Res 2009; 115:97-103; Kahn RS et al.
Lancet 2008; 371:1085-97
Kunnskapsbasen
Kohortstudier
Tiihonen et al. 2011
Risiko for reinnleggelse
59% lavere risiko for rehospitalisering med
depotformulering vs. peroral
Tiihonen J et al. Am J
Psychiatry 2011; 168:
603-9.
Oppsummering forskjeller
Systematiske oversikter
Effektforskjeller – klinisk relevante?
Tydelige bivirkningsforskjeller
Pragmatisk RCT
Effektforskjeller - noen
Mindre tydelige
bivirkningsforskjeller
Kohortstudier
Depot > peroral
Diskusjon - effekt
• Antipsykotiske legemidler har effekt både
på psykosesymptomer og i forebygging av
tilbakefall.
• Effektstørrelsen er moderat
• Effektstørrelsen som for annen effektiv
medisinsk behandling
• Noen SGA (olanzapin, klozapin,
risperidon, amisulprid) er mer effektive enn
FGA og andre SGA
Diskusjon – trygghet/ tolerabilitet
• Betydelig bivirkningsbelastning, store
forskjeller mellom medikamentene
• Mindre tydelige medikamentforskjeller
m.h.t. bivirkninger i pragmatiske/
naturalistiske studier
• Lavere total dødelighet ved bruk av
antipsykotika vs. ikke bruk
Hovedutfordringer
• Bivirkningshåndtering
• Etterlevelse
• Individualisert behandling
Nye medikamenter
•
•
•
•
•
•
•
Dopaminantagonister
Serotoninagonister/ antagonister
Glutamaterge medikamenter
Adrenerge medikamenter
Kolinerge medikamenter
Histaminerge medikamenter
Andre
– cannabinoid-1 antagonist, GABA modulatorer,
antiinflammatoriske, minocycline, neurokinin ant,
østrogen, neurosteroider, omega-3, oxytocin, etc.
Miyamoto et al. Molecular Psych 2012:1-22. Advance online publ