Transcript Thérapies ciblées: Effets secondaires et prise en charge

Thérapies ciblées:
Effets secondaires et prise en charge
ASMIC 2014 Québec
Conflit d’intérêt
• Nil
Objectifs
 Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et noncardiovasculaires) des inhibiteurs directs et
indirects du VEGF (vascular endothelial
growth factor)
 Identifier les effets indésirables des
inhibiteurs de la voie mTor (mammalian
target of rapamycin)
Proposer des modifications thérapeutiques
afin de moduler ces toxicités
 Survoler d’autres thérapies ciblées
Lexique
Ximab
Umab
Inib
Ximab
Abciximab (Réopro)
Grosses molécules
Cétuximab (Erbitux) Administration iv
Infliximab(Rémicade) Site d’action
extracellulaire
Rituximab (Rituxan)
Molécules
chimériques
Plus de risque de
réaction
perfusionnelle
Umab
 Adalimumab (Humira)
 Bevacizumab (Avastin)
 Ipilimumab (Yervoy)
 Panitumumab( Vectibic)
 Trastuzumab ( Herceptin)
 Grosses molécules
 Administration iv
 Site d’action
extracellulaire
 Molécules humanisées
 Moins de risque de
réaction perfusionnelle
Inib
Erlotinib (Tarceva)
Imatinib (Gleevec)
Pazotinib (Votrient)
Sorafenib (Nexavar)
Sunitinib (Sutent)
Tofacitinib(Xeljanz)
Petites molécules
Administration orale
Site d’action
intracellulaire au
niveau de la tyrosine
kinase
Voie du VEGF
Inhibiteurs directs et indirects du VEGF
Bevacizumab
Indications du Bevacizumab (Avastin)
acceptées par FDA
Cancer colorectal
métastatique avec chimio à
base de 5-FU
RAMQ
Cancer du poumon non à
petite cellule non
épidermoïde avec un
doublet à base de platine
Glioblastome en
monothérapie
Bevacizumab (Avastin) : Complications
potentielles
• Une toxicité différente de la
chimiothérapie
• Toxicité vasculaire et de cicatrisation
• Toujours un risque de réaction
perfusionnelle
– Peu fréquent car molécule humanisée
Bevacizumab (Avastin)
Effets indésirables:
- Hypertension: (tous grades 22-32%, grade 3-4: 10-15%)
Effet secondaire le plus fréquent
Plus fréquent si déjà hypertendu
Le plus souvent réversible à l’arrêt
TA doit être maintenue inférieure à 160/100 pour pouvoir poursuivre le
traitement (peut être nécessaire d’instaurer ou d’ajouter un traitement
antihypertenseur)
Monitoring: TA q 2sem (ex: avant chaque traitement) et + fréquent si
développe hypertension
Recommendations pour la prise en charge HTA
induite ou aggravée par l’Avastin
Hypertension
Precaution/monitoring
Eligibility:
1. BP <160/100
2. On stable antihypertensive medications
Monitoring:
Check BP every 2-3 weeks during
treatment
Management/therapy
1.
Grade 1: Continue bevacizumab. No specific
therapy required.
2. Grade 2: Stop bevacizumab temporarily and start
oral antihypertensive drugs; bevacizumab can be
resumed when hypertension is controlled or BP
<160/100.
3. Grade 3: Stop bevacizumab until BP controlled by
antihypertensive drugs. If uncontrolled after one
month, discontinue bevacizumab.
4. Hypertensive crisis: discontinue bevacizumab.
À titre d’interniste,vous pouvez être appeler à tx HTA
BP=blood pressure
Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Bevacizumab (Avastin)
– Protéinurie: (27-38% tous grades confondus)
Souvent associée à hypertension, suivi régulier
fait à la clinique d’oncologie (par bandelettes
réactives urinaires ou par analyse d’urine)
Si plus de 2 grammes/24 h
moins temporairement
cesser au
Recommendations pour la prise en charge de
la protéinurie induite ou aggravée par l’Avastin
Proteinurie/ Syndrome néphrotique
Precaution/monitoring
Eligibility:
1. Urinalysis by dipstick
shows no proteinuria or 1+
proteinuria.
2. If dipstick urinalysis  2+
proteinuria, 24-hr urine for
protein must be  2g.
Monitoring:
1. Monitor by dipstick
urinalysis before each
cycle.
2. If >2+ proteinuria on
dipstick urinalysis, check
24-hr urinary protein.
Management/therapy
Grade 1: 1+ or
0.15-1.0 g/24 hrs
Continue bevacizumab.
Grade 2: 2+ or 3+
or >1.0-3.5
grams/24 hrs
Proteinuria ≤2g (24-hr urine): continue
bevacizumab and monitor 24-hour urine
protein. At 24 hour, if urine protein
decreases to <1g, resume monitoring by
dipstick.
Grade 3: 4+ or
>3.5 g/24 hrs
Grade 4: Nephrotic
syndrome
References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006.
Proteinuria >2g (24-hr urine): hold
bevacizumab and recheck before next
cycle. Resume bevacizumab if proteinuria
decreases to <2g. If not <2g after three
months, stop bevacizumab.
Discontinue bevacizumab.
Bevacizumab (Avastin)
-Complications vasculaires:
Thromboembolies artérielles (ex: AVC, IM chez 2 à 4%)
Surtout si >65 ans et antécédents d’accidents thromboemboliques
Thromboembolies veineuses (ex: TVP)
Avastin est suspendu x 2 sem. puis peut être poursuivi
avec héparine de faible poids moléculaire ou Coumadin
Recommendations pour la prise en charge des
évènements artériels provoqués par l’Avastin
Évènement thromboembolique artériel
Precaution/monitoring
Management/therapy
1.
1.
2.
Exercise caution in patients with a previous
history of arterial thromboembolism or over
65 years of age
Withhold bevacizumab in patients with
thromboembolic event within past 6 months,
and start only if stable and asymptomatic
ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid
References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
.
2.
3.
Prophylactic low-dose ASA may be considered in
suitable high-risk patients
Discontinue bevacizumab for any arterial
thromboembolic event
Treated thromboembolic events with full-dose
anticoagulant therapy, such as warfarin.
Bevacizumab (Avastin)
• Effets indésirables
– Perforations gastro-intestinales (1-2%)
Peuvent être fatales,
Symptômes: douleur abdominale souvent associée à constipation +/vomissements
Plus fréquent lorsque tumeur colorectale en place
Plus fréquent si carcinomatose péritonéale
Si ulcère peptique actif, important de traiter avec IPP ou anti-H2 avant
de poursuivre
–
Amène à différer Avastin lors
des premiers cycles de
chimiothérapie
Recommendations pour la prise en charge
des risques de perforation provoqués par
l’Avastin
Precaution/monitoring
1.
2.
3.
Take caution in patients with diverticulitis,
obstruction, abdominal carcinomatosis,
unresected colorectal primary tumour, or
previous pelvic/abdominal radiation
Take care in patients with peptic ulcer disease,
diverticulosis, endoscopic procedure within 3
months, or those on chronic ASA/NSAIDs
Monitor all patients for symptoms or signs of
perforation (pain, fever, peritonitis)
Management/therapy
1.
2.
a)
b)
3.
4.
If a GI perforation develops, discontinue
bevacizumab.
Manage perforation according to severity:
Careful observation with conservative
measures (fluids, antibiotics)
Surgical intervention (caution: high risk of
wound complications)
Treat with PPI or H2 blocker if peptic ulcer
disease present
Avoid GI endoscopic procedures, if possible
ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid; GI=gastrointestinal; NSAIDs= non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPI=proton pump inhibitor
Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Bevacizumab (Avastin)
• Effets indésirables
Hémorragie (mineure 20-40%, majeure 1-2%)
Principalement épistaxis (enseigner mesures)
Digestive surtout si tumeur primaire en place
Complications de la cicatrisation
Déhiscence des plaies (1-2%)
 Attendre 6-8 sem post-Avastin avant chirurgie élective
Attendre 4 sem. post-chirurgie avant de débuter Avastin
Si chirurgie urgente nécessaire, informer le chirurgien…
Recommendations pour la prise en charge des
complications de cicatrisation provoqués par l’Avastin
Wound Healing Complications
Precaution/monitoring
1.
2.
3.
Delay start of bevacizumab for at least 28 days
following surgery or until wound is fully
healed
For elective surgery during bevacizumab
therapy, wait at least 6-8 weeks after stopping
bevacizumab
For emergency surgery during bevacizumab
therapy, monitor for wound complications
(delayed healing, dehiscence or bleeding)
Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Management/therapy
1.
2.
3.
4.
Hold bevacizumab for any wound complications
until fully resolved
Discontinue bevacizumab if fistula develops
Discontinue bevacizumab if wound dehiscence
occurs
Discontinue bevacizumab if intra-abdominal
abscess develops
Serious WHC events (n)
BRiTE: Types of on-study surgery
in pts with on-study serious WHC
30
25
Wound healing complication
23
20
15
10
7
7
5
2
5
2
0
All
Sugrue, et al. ASCO 2008
Abdominal
Hepatic
Orthopaedic
metastasectomy
Venous
access
device
Other
Serious WHC events (n)
BRiTE: Timing of serious WHC after on-study
surgery
20
15
13
10
5
5
2
1
1
0
0
1
0
0
0
1
Sugrue, et al. ASCO 2008
2
3
4
5
6
Time from surgery to event (weeks)
7
8
9
BRiTE: Timing of serious bleeding events
20
16
14
15
11
10
5
2
3
1
1
0
0
0
3
6
9
12
15
18
21
2
1
24
27
1
30
1
1
33
0
36
39 42
116
51
Time from start of first-line therapy, months
Patients on study (n): 1953
Flynn, et al. ASCO 2008
1838 1521
1089 840
676
552
455
374
296
194
9
Mesures de sécurité :En bref
Cessation de traitement
• Bevacizumab cessé définitivement chez les
patients développant:
–
–
–
–
hypertension non contrôlée avec la médication
Crise hypertensive
Thromboembolie artérielle
Perforation intestinale ou une déhiscence de plaie
nécessitant une intervention
– Saignements sérieux
– Protéinurie de grade 4 (Syndrome néphrotique)
– ou persistante > 2 g
Aucune réduction de dose
Reference: 1. AVASTIN® Product Monograph; Hoffmann-La Roche Limited.
Inhibiteurs indirects du VEGF:
Inhibiteurs multicibles des thyrosines kinases
Axitinib (Inlyta)
Pazopanib (Votrient)
Sorafenib (Nexavar)
Sunitinib (Sutent)
Sunitinib: Indications RAMQ
(Médicament d’exception)
50 mg die 4sem/ 6
Cancer rénal métastatique à cellules
claires en première ligne
GIST avancés post Imatinib
Tumeur neuroendocrine du pancréas en
première ligne vs Évérolimus
Pazotinib et Axitinib: Indications RAMQ
(Médicaments d’exception)
Pazotinib :
Cancer rénal métastatique à cellules
claires en première ligne
800 mg die
Axitinib:
Cancer rénal métastatique à cellules
claires en deuxième ou troisième ligne
5 mg bid
Sorafénib: RAMQ: patient d’exception
Hépatome non opérable
ni traitable par
chimioembolisation
Cancer de la thyroïde
métastatique et résistant à
l’iode
400 mg bid
Plusieurs thyrosines kinases ciblées
mais pas toutes les mêmes
Axitinib
Généralités des Inib
Prise orale régulière donc prise lorsque vous
voyez le patient
Diarrhées et les troubles dermatologiques
sont presque universels
Ceux touchant le VEGF ont une toxicité
vasculaire
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Axitinib:
27%
Pazotinib: 6 %
Sorafenib: 30-60%
Sunitinib: 15-20 %
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Survient le plus souvent en début de traitement: 2-4 semaines
Cause fréquente de réductions de dose
Douleur et picotements des extrémités
Erythème, cloque, desquamation et épaississement cutané
Peut interférer avec la fonction des mains et pieds
À ne pas confondre avec une polyneuropathie s’il n’y a pas de signe
dermatologique
Décrit avec certaines chimiothérapies
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie
palmo-plantaire: Prise en charge
Proactif
Crème hydratante
Éviter de marcher pieds nus
Chaussures non étroites
Réduire contact avec eau chaude
Si moindrement significatif: réduction
des doses et nécessite parfois un arrêt
temporaire
Autres complications mucocutanées
• Rash acnéiforme
–
–
–
–
20% Sorafenib
20 % Sunitinib
8% Pazotinib
Approche similaire
aux inh. EGFR
• Prurit
• Mucosites
Surtout Sorafenib et
Sunitinib
Diarrhées
GEOQ : On cible
Autres effets secondaires
• HTA :
– Problème fréquent
– Prise en charge usuelle
• Protéinurie
• Complications vasculaires (rares)
• Cytopénies
Surveillance de l'hypertension et ajustements posologiques
recommandés:
1
Recommendations pour le Pazotinib (mais valable pour les autres)
Penser aux
interactions
médicamenteuses
Cf GEOQ
D'après la monographie de Votrient®.
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM
Posologie
Hépatotoxicité et
hypertension
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre
Références
Métabolisme
• À risque
d’interactions++++
• Risque d’allongement
QTc
EFFETS SECONDAIRES SPÉCIFIQUES
À CERTAINES MOLÉCULES
Hypothyroïdie
Rapportée avec
Sunitinib
Pazotinib
Fréquent
Nécessite monitoring
régulier
Toxicité cardiaque
 Décrite avec le Sunitinib
 Évaluation de base FEVG??
 Tous vs à risque?
 Si symptomatique: cesser
 Si diminution
asymptomatique de la FEVG
par une valeur absolue < 20 %
et jusqu’à une valeur
inférieure à la LIN: ajustement
de dose
Hépatotoxicité du Pazotinib
Lignes directrices pour la surveillance des
effets hépatiques
1
•
Des cas d'hépatotoxicité (incluant des décès) ont été rapportés chez des patients
prenant Votrient®.
•
Votrient® ne devrait pas être utilisé chez les patients dont les concentrations
plasmatiques initiales de bilirubine sont supérieures à 1,5 fois la LSN (avec une
bilirubine conjuguée > 35 %) et dont les hausses de l'ALT sont de plus de 2 fois la
LSN, ou qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(catégories B et C de Child-Pugh).
•
Aucune étude en bonne et due forme n'a été menée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère; la prudence est donc de mise chez ces patients.
•
Il faut évaluer la fonction hépatique par des mesures sériques avant l’instauration
du traitement par Votrient®, aux semaines 2, 4, 6 et 8, aux
3e et 4e mois, puis périodiquement par la suite.
LSN = limite supérieure de la normale, ALT = alanine aminotransférase
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM
Posologie
Hépatotoxicité et
hypertension
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre
Références
•
Toxicité hépatique : surveillance et
modifications de la dose recommandées
1
Pour les patients dont les valeurs initiales pour la bilirubine totale sont ≤ 1,5 fois la LSN
et dont les concentrations d'AST et d'ALT sont ≤ 2 fois la LSN.
ALT = alanine aminotransférase; BT = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale
D'après la monographie de Votrient®.
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM
Posologie
Hépatotoxicité et
hypertension
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre
Références
Ajustement posologique
die
Die 4 sem/6 sem
GEOQ On cible
Ajustement posologique
GEOQ On cible
Objectifs
 Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et noncardiovasculaires) des inhibiteurs directs et
indirects du VEGF (vascular endothelial
growth factor)
· Identifier les effets indésirables des
inhibiteurs de la voie mTor (mammalian
target of rapamycin)
· Proposer des modifications thérapeutiques
afin de moduler ces toxicités
 Survoler d’autres thérapies ciblées
À propos de la mTOR
 Rapamycine: produit naturel aux
effets anti prolifératifs trouvé dans le
sol de l’Île de Pâques
 Rôle complexe servant entre autre à
équilibrer les facteurs de croissance
et les nutriments
 Facteurs de croissance l’active
 Les déficits tel l’hypoglycémie et
l’hypoxie l’inhibent
 Joue un rôle dans la division
cellulaire, la synthèse de protéines
et les fonctions qui gouvernent
l’angiogénèse
Potential Role of mTOR in Restoring or
Enhancing Sensitivity to Endocrine Therapy
2
Moy B, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(16):4790-4793.
50
HCP USE
Évérolimus (Afinitor):Indication RAMQ
Rx d’exception)
Cancer du sein métastatique hormonosensible en
combinaison avec Exémestane post utilisation de
l’Anastrozole ou Létrozole
Cancer rénal métastatique à cellules claires en
deuxième ligne
Tumeur neuroendocrine du pancréas en première
ligne vs Sunitinib
(
Complications métaboliques
 mTOR a un rôle important dans le
métabolisme du glucose des lipides
 Hyperglycémie et l’hyperlipidémie pourrait
représenter une inhibition réussie de la
mTOR (du moins selon une étude)
 10- 20 % ont une hyperglycémie
 70-80% ont une élévation du cholestérol ou
triglycérides
 Attention à l’interaction avec les statine vu
risque de rhabdomyolyse
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2
Hyperglycemia/New-onset Diabetes Mellitus Over the
BOLERO-2 Study Period
EVE+EXE
100
PBO+EXE
Probability of Event, %
~97%
80
~83%
No AEs (grade 0)
5%
Grade 1
6%
60
Grade 2
<1%
<1%
<1%
5%
<1%
Grade 3
Grade 4
40
Censoring Times
EVE+EXE (n/N = 55/482)
PBO+EXE (n/N = 4/238)
20
0
0
2
4
6
Number of Patients Still at Risk
EVE+EXE 482 394 306 242
PBO+EXE 238 171 117
72
8
10
189
48
145
34
12 14 16
Time, months
96
21
64
11
43
7
18
20
22
24
26
28
22
3
15
1
10
1
4
0
1
0
0
0
• Incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus was higher in the EVE+EXE arm (16%) vs the PBO+EXE
arm (3%)
• Cumulative incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus (grade ≥ 2) at 48 weeks was 13% in the
EVE+EXE arm vs 3% in the PBO+EXE arm
• 13 patients (46%) with grade ≥ 3 hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus in the EVE+EXE arm experienced
resolution to grade ≤ 1 at median 29.1 wk
Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
53
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus
Considérer l’ajustement ou l’introduction
d’une médication hypoglycémiante avant
de réduire les doses
GEOQ
Ajustement de l’Évérolimus
GEOQ
Complications infectieuses
Près de 50 %
Infections
herpétiques accrues
Éviter les vaccins
vivants
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Infections
Over the BOLERO-2 Study Period
EVE+EXE
100
PBO+EXE
Probability of Event, %
21%
No AEs (grade 0)
25%
5%
80
12%
6%
60
Grade 1
Grade 2
11%
1%
1%
2%
1%
5%
5%
1%
2%
47%
75%
Grade 3
Grade 4
Censoring Times
EVE+EXE (n/N = 151/482)
PBO+EXE (n/N = 29/238)
40
20
0
0
2
4
6
Number of Patients Still at Risk
EVE+EXE 482 369 251 187
PBO+EXE 238 160 109
64
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time, months
142
38
102
27
68
16
45
10
27
7
16
3
13
1
7
1
3
0
1
0
0
0
• Incidence of infections at any grade was higher in the EVE+EXE arm (52%; n = 251) vs the PBO+EXE
arm (25%; n = 60)
• Cumulative incidence of infection (grade ≥ 2) at 48 wk was 41% in the EVE+EXE arm vs 22% in the
PBO+EXE arm
Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
57
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus
en plus du traitement de l’infection
GEOQ
Pneumopathie non infectieuse
 8-15 %
 Toux, dyspnée fatigue
et fièvre
 Plus souvent
subclinique ou léger
que sévère
 Image de consolidation
alvéolaire ou de verre
dépoli
 Éliminer toujours une
cause infectieuse
 Décès de rapportés
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Non-infectious
Pneumonitis and Related Events Over the BOLERO-2
Study Period
EVE+EXE
PBO+EXE
Probability of Event, %
100
No AEs (grade 0)
~99%
9%
~79%
80
Grade 1
7%
Grade 2
4%
<1%
Grade 3
<1%
Grade 4
60
40
Censoring Times
EVE+EXE (n/N = 55/482)
PBO+EXE (n/N = 0/238)
20
0
0
2
4
6
Number of Patients Still at Risk
EVE+EXE 482 417 317 242
PBO+EXE 238 173 119
72
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time, months
184
48
136
34
94
21
59
11
38
7
21
3
15
1
9
1
3
0
1
0
0
0
• Incidence of noninfectious pneumonitis and related events was higher in the
EVE+EXE arm (20%) vs PBO+EXE arm (< 1%)
• 16 patients (80%) with ≥ grade 3 noninfectious pneumonitis in the EVE+EXE arm
experienced resolution to grade ≤ 1 at median 3.8 wk, and 15 patients (75%) had
complete
resolution
at median
5.4
wk274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
Rugo H,
et al. St Gallen International
Breast Cancer
Conference 2013,
abstract
60
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus et du traitement de la
GEOQ
pneumopathie non infectieuse
Autres effets secondaires
Diarrhées
Rash et ou prurit
Mucosites
 Jusqu’à 30% des patients
 Imodium: tel que déjà discuté
 Jusqu’à 30 % des patients
 Survient tôt
 Moins sévère que les inhibiteurs de
EGFR
 Approche thérapeutique idem




Jusqu’à 44 % des patients
Peut amener une réduction de dose
Apparition précoce
Bonne hygiène de bouche en réduit la
présence et la sévérité
 Traitement: gargarisme
 Si candidiase: favoriser Mycostatin
plutôt que médication orale vu
interactions
Ajustement posologique de l’Évérolimus
GEOQ On cible
Objectifs
 Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et noncardiovasculaires) des inhibiteurs directs et
indirects du VEGF (vascular endothelial
growth factor)
· Identifier les effets indésirables des
inhibiteurs de la voie mTor (mammalian
target of rapamycin)
· Proposer des modifications thérapeutiques
afin de moduler ces toxicités
 Survoler d’autres thérapies ciblées
Survol d’autres thérapies ciblées
• Inhibiteurs de l’EGFR
• Inhibiteurs HerNeu2
• Inhibiteurs du BRAF
• Inhibiteurs du CTLA4
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signaling Pathways.
Cataldo VD et al. N Engl J Med 2011;364:947-955
Mécanisme d’action des inhibiteurs de
EGFR iv et oral
Cétuximab
Panitumumab
Mécanismes de
résistance
Cataldo VD et al. N Engl J Med
2011;364:947-955
Mutation de domaines intracellulaires de EGFR
Mutations principales
pour prédire la
réponse
Inh. oral EGFR
Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Inhibiteurs iv de EGFR:
Cétuximab et le Panitumumab
• Néoplasie colorectale
métastatique en 3ième
ligne si K-RAS non muté
• Néoplasie ORL avec
radiothérapie
(Cétuximab)
Inhibiteurs oraux EGFR : Erlotinib et Gefininib
Critères RAMQ: (Médicaments d’exception)
Cancer non à petites cellules stade 4
Gefininib: 1ière ligne si mutation
favorable
Erlotinib: Après une 2ième ou
3ième ligne de chimiothérapie
Rash associé aux inhibiteurs de l’EGFR
Rash acnéïforme
Non infectieux
Presqu’universel avec
certaines molécules
Prise en charge
Approche proactive
Crème hydratante
sans parfum ou
alcool
Éviter peroxyde de
benzoyle et
rétinoïques
Corticostéroïdes
topiques
Crème de
clindamycine
Minocycline
Doxycycline
Réduction ou
cessation
temporaire de
doses
Inhibiteurs du Her Neu2:
Indications de l’Herceptin
Néoplasie mammaire Her Neu 2+
En adjuvant ou en métastatique
Néoplasie gastrique et de la
jonction gastro-oesophagienne
métastatique Her Neu 2+
Immunohistochimie 3+
FISH positif
20 % des néoplasies mammaires
Immunohistochimie 3+
FISH positif
Grille d’interprétation et kit différents de
ceux de la néoplasie mammaire vu
distribution moins uniforme
Dysfonction cardiaque de type II liée à la
chimiothérapie : Reconnaissance d’une nouvelle entité
Cardiotoxicité de type I
•
•
•
•
Mort cellulaire
Anomalies à la biopsie
Dépendante de la dose cumulative
Lésions permanentes
Modèle : doxorubicine
Cardiotoxicité de type II
•
•
•
Dysfonction cellulaire
•
Réversible
Aucune anomalie à la biopsie
Indépendante de la dose
cumulative
Modèle : trastuzumab
Ewer MS, O’Shaughnessy JA. Clin Breast Cancer 2007;7:600-7
*
LVEF≥ >/=
FEVG
50 50
LVEF <<50
FEVG
50
LVEF≤ </=
FEVG
44 44
LVEF45-49
45-49
FEVG
ARRÊTER
Herceptin
HOLD Herceptin
Mesurer
Repeat
LVEFlainFEVG
3 weeks
après 3 semaines
FEVG</=
≤ 44
LVEF
44
OU
OR
FEVG 45-49 et ≥ 10 points
45-49
parLVEF
rapport
à la and
valeur
initiale
>/= 10 points
from baseline
FEVGLVEF
45-4945-49
et < 10
andpoints
par rapport à la valeur
<10
points from baseline
initiale
OR
OU
LVEF >>49
FEVG
49
ARRÊT
HERCEPTIN
STOP DE
HERCEPTIN
RESUME
HERCEPTIN
HERCEPTIN
REPRISE DE
≥>/=10
10 points
par rapport
à la valeur
EF points
from baseline
initiale de la FE
HOLD
Herceptin
ARRÊTER Herceptin
Repeat
LVEFaprès
in 3 weeks
Mesurer
la FEVG
3 semaines
FEVG</=44
≤ 44
LVEF
OU
OR
FEVG 45-49 et ≥ 10 points
45-49
parLVEF
rapport
à la and
valeur
initiale
>/= 10 points
from baseline
FEVGLVEF
45-4945-49
et < 10
andpoints
par rapport à la valeur
<10 points
from
baseline
initiale
OR
OU
FEVG
49
LVEF >>49
ARRÊT
HERCEPTIN
STOPDE
HERCEPTIN
RESUME
HERCEPTIN
HERCEPTIN
CONTINUE
CONTINUER
HERCEPTIN
HERCEPTIN
points par
fromrapport
baseline
<<10
10EF
points
à la valeur initiale de la
FE
CONTINUE
CONTINUER
HERCEPTIN
HERCEPTIN
REPRISE DE
Suter et al. J Clin Oncol 2007
Mélanome métastatique
~ 50 % : mutation
BRAF ( V600)
Vémurafenib
BRAF non muté
Ipilimumab
Vemurafenib Blocks the Activity of
V600-Mutated BRAF1-3
RTK
vemurafenib
RAS
BRAFV600
Vemurafenib selectively binds and
inhibits oncogenic BRAF
Constitutive signaling arrested
MEK
ERK
Vemurafenib co-structure with the
kinase domain of BRAFV600E
(Bollag et al., Nature 2010)
Cell proliferation
Cell survival
77
1.Sala et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759. 2. McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:249-279.
3051.
Tumour regression
3. Hoeflich et al. Cancer Res. 2009;69:3042-
The Role of Oncogenic BRAF in Cancer1-5
Cancer Type
Approximate Frequency of
BRAFV600E Mutation
Melanoma
~50%
Papillary thyroid tumours
~40%
Serous ovarian tumours
~30%
Colorectal cancer
~10%
Prostate tumours
~10%
• On average, the BRAFV600E mutation is found in ~8% of all solid tumours7
• The V600E substitution accounts for ~90% of all mutations in BRAF8
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Libra et al. Cell Cycle. 2005;4:1382-1384.
Cho et al. Int J Cancer. 2006;119:1858-1862.
Nikiforova et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5399-5404.
Estep et al. PLoS One. 2007;2:e1279.
Wang et al. Cancer Res. 2003;63:5209-5212.
Davies et al. Nature. 2002;417:949-954.
Sala78
et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759.
COSMIC database. http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic
Tumeurs cutanées associées au Vémurafénib
 18-24 % des patients sous
Vémurafénib
 Kératoachantome
 Croissance très rapide
 Carcimome épidermoïde
cutané
 Tôt après l’amorce du
traitement
 Surveillance dermatologique ad
6 mois après la fin du
traitement
 Traitement: Excision
Ipilumumab: inhibiteur du CTLA4
Abatacept en rhumato est un agoniste du CTLA4
GEOQ
Toxicité immunologique
• Dermatologique:
– DRESS
• Gastroentérologique:
– Colite inflammatoire
• Hépatique:
– Hépatite immune
• Endocrinologique:
– Hypophysite
– Atteinte thyroïdienne
– Atteinte surrénalienne
 Traitement:
 Stéroïde systémique