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ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM
CANCEROLOGY/ONCOLOGY
SUJET DE THESE N° 69
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Structures G-quadruplexes, cibles de nouveaux complexes de platine dans une stratégie
anti-tumorale ?
G-quadruplex structures, targets of new platinum complexes in an anti-tumor strategy ?
L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) :
Dr. Sophie BOMBARD
L’Equipe d’Accueil des Doctorants
(Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone)
INSERM UMR-S-1007. Homéostasie Cellulaire et Cancer. Université Paris Descartes
45 rue des Saints-Pères. 75006 Paris
E-mail : [email protected]
Tél. : +33 1 42 86 22 37
Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire :
Dr. Evelyne SEGAL BENDIRDJIAN
NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
(noms, prénoms et année d’inscription en thèse)
MASSEROT Caroline (2009, sous la direction du Dr. E. Ségal-.Bendirdjian),
LIU Qingyuan (2010, sous la direction du Dr. E. Ségal-.Bendirdjian)
ALI Samar (2011, sous la direction du Dr. S. Bombard)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Les structures G-quadruplexes se forment lorsque l’ADN (ou l’ARN) contient des répétitions de séquences
riches en guanines. Ces structures, identifiées initialement au niveau des télomères qui sont les régions
protectrices des chromosomes situées à leurs extrémités, se trouvent également au sein du génome, en
particulier au niveau des régions de promoteurs d’oncogènes. Ces structures, lorsqu’elles sont stabilisées par
des ligands spécifiques, peuvent modifier la structure des télomères, inhiber la télomérase, inhiber la
transcription, la traduction ou la réplication des gènes concernés. Leur implication dans ces systèmes
biologiques n’est plus à démontrer et elles constituent des cibles pharmacologiques de première importance.
Les ligands stabilisant ces structures ne sont pas suffisamment efficaces à l’heure actuelle et la recherche de
nouveaux ligands à des fins thérapeutiques est nécessaire. Dans ce but, nous avons conçu une série de
molécules hybrides qui sont capables de reconnaitre ces structures grâce au ligand et de s’y fixer de façon
covalente via un atome de platine, qui devrait permettre d’augmenter le ciblage de ces structures in cellulo.
Le projet de la thèse comprendra trois objectifs :
- l’évaluation, in vitro, de la spécificité des nouvelles molécules hybrides pour différentes structures Gquadruplexes (sélectivité, sites de fixation, cinétiques de platination).
- l’évaluation, in cellulo, sur différentes lignées de cellules plus ou moins sensibles au cis-platine, de leur
cytotoxicité, la recherche de l’effet synergique lié à l’association, au sein de la même molécule hybride, d’un
complexe de platine et d’un ligand.
- la recherche des cibles moléculaires, avec une attention toute particulière au niveau des télomères (structure,
longueur, dommages, taux de platination…)
Ce projet permettra d’établir si le verrouillage covalent des structures G-quadruplexes est une stratégie antitumorale qui peut être envisagée et si ces nouveaux complexes de platine, en ciblant des structures
particulières d’ADN, pourraient contourner les résistances et les effets secondaires liés au traitement par le cisplatine.
Ce projet bénéficie d’une forte collaboration avec deux équipes de chimistes (M. P. Teulade Fichou, Curie,
Orsay et A. Marinetti, CNRS, Gif sur Yvette).
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The G-quadruplex structures could be formed within DNA (or RNA) containing repeats of guanines. These
structures, initially identified at the telomeres that are protective chromosomal regions located at their ends, are
also found in the genome, especially in the regions of oncogene promoters. These structures, when stabilized by
specific ligands can alter the structure of telomeres, inhibit telomerase; inhibit transcription, translation or
replication of the concerned genes. Their involvement in these biological systems is well established and they
are pharmacological targets of primary importance. Presently, ligands stabilizing these structures are not
sufficiently effective and looking for new ligands for therapeutic purposes is required. In this aim, we designed a
series of hybrid molecules that are able to recognize these structures thanks to the ligand and to cross-link them
covalently through a platinum atom, which should increase the targeting of these structures in cellulo.
The project of the thesis has three objectives:
- the evaluation, in vitro, of the specificity of these new ligands for different G-quadruplex structures (selectivity,
binding sites, kinetics of platination).
- the evaluation, at the cellular level, of their cytotoxicity on a panel of cell lines more and less sensible to cisplatin, the determination whether the association of the ligand with the platinum complex within the hybrid
molecule has the expected synergistic effect.
- the search of molecular targets, with a particular attention to the telomeres (structure, length, damage, rate of
platination... ).
This project will determine whether the covalent lock of G -quadruplex structures is an anti-tumor strategy that
can be considered and if these new platinum complexes, by targeting specific DNA structures could overcome
cis-platin resistance and their secondary effects.
This project has a strong collaboration with two teams of chemists (MP Teulade Fichou, Curie, Orsay and A.
Marinetti, CNRS, Gif sur Yvette).
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418