Les BMPs Bone morphogenetic proteins

GEROM "

Remodelage Osseux et bioMatériaux

" Université d’Angers

D. Chappard

1949 : Pierre LACROIX

Injection dans les muscles de matrice osseuse traitée par acide et alcool  formation hétérotopique de tissu osseux = OSTEO-INDUCTION

1965 : Marshall URIST

ostéoinduction à partir de poudre d’os déminéralisé (DBM = demineralized bone matrix) implantation en IM dans l’os déminéralisé, il existe une protéine responsable de la régénération : la BMP 1

1981: REDDI et SAMPATH

l’extraction de la poudre d’os déminéralisé par des dénaturants  inactivation évènements ¢  à ceux vus : en embryologie des os réparation des fractures Khouri & Reddi,

JAMA,

1991

Fin des ’80 : REDDI et SAMPATH

utilisation des techniques d’extraction protéiques utilisation de la biologie moléculaire pour trouver les gènes codant les protéines ostéoinductrices ADN gène AACGCATTC… traduction du code génétique UUGCGUAAG… mRNA transcription Asp-Ala-Phe … NAF … protéine

Fin des ’80 : REDDI et SAMPATH

ces protéines sont : Bone Morphogenetic Proteins (BMP) ou Osteogenic Proteins (OP) BMP-1 BMP-2 BMP-3 ou osteogenin BMP-4 BMP-5 BMP-6 enzyme procollagen-C- protéinase, non BMP BMP-7 ou OP-1 Problèmes de préparation : présentes en faible quantité dans l’os disponible en pg ou mg après purification +++  protéines recombinantes synthétisées dans cellules transfectées rhBMP 2

SEQUENCES D’EVENEMENTS ASSOCIES à BMP ou DBM

1 ) chimiotactisme 2 ) prolifération 3 ) différenciation en cellules ostéoformatrices

DBM : séquence des évènements

J2: Envahissement par vaisseaux sanguins + ¢ souches fibroblastiques Wang,

CTI,

1999

DBM : séquence des évènements

J7 : différenciation en chondrocytes puis ossification secondaire Schwartz, J. Periodontol., 1996 3

DBM : séquence des évènements

S4 : différenciation en ostéoblastes et apposition osseuse Schwartz, J. Periodontol., 1996

Caractéristiques d’une BMP

appartiennent à la superfamille du TGF  présent dans toutes les espèces,

drosophile, xenope, Caenorhabditis elegans

TGF   45 gènes BMP 15 gènes schéma d’une protéine de la famille TGF  C CC CC CC

S S

C CC CC CC ~ 120 acides aminés 38% d’homologie avec le TGF  2 chaînes riches en cystéines (7) réunies par un pont di-sulfure 4

BMP récepteur I P II BMP Mécanismes d'action des BMP ADN BMP récepteur BMP Mécanismes d'action des BMP I P II Smad 1, 5, 8 co-smad 4 Smad = gène Sma de

C. Elegans

 gène Mad de drosophile ADN Mécanismes d'action des BMP BMP récepteur II I Smad 1, 5, 8 P co-smad 4 Protéines spécifiques 5

BMP récepteur II I P Smad 1, 5, 8 Mécanismes d'action du TGF  TGF  récepteur TGF  co-smad 4 Smad 2, 3 P II I P Protéines spécifiques BMP récepteur Rétrocontrole : Mécanismes d'action du TGF  TGF  récepteur II I P Smad 1, 5, 8 co-smad 4 Smad 2, 3 II I P Protéines spécifiques Smad 6 Smad 7

La famille actuelle des BMP

(~ 20 gènes) BMP-2 BPT-2A ostéoinduction,  ostéoblastes, formation coeur BMP-3 osteogenin INHIBE l’ostéogenèse , +++ dans l’os, coeur BMP-3B BMP-4 BMP-5 GDF-10 BMP-6 Vgr-1 BMP-7 OP-1 BMP-8a BMP-8b BMP-9 BMP-10 OP-2 GDF-2 BMP-11 GDF-11 BMP-12 GDF-7 BMP-13 GDF-6 BMP-14 GDF-5 BMP-15 différenciation ¢, embryo squelette ostéoinduction, embryo œil, rein, poumon chondrogenèse  ostéoblastes, chondrogenèse, SNC ostéoinduction, embryo œil, SNC et rein ostéoinduction, spermatogenèse spermatogenèse SNC, embryo du foie, et SRE du foie embryo du coeur developpement mésoblaste, nerveux et dentine tendons, neurones sensoriels formation os et articulations chondrogenèse, formation os et régénération développement ovocyte et follicualaire BMP-16 BMP-17 BMP-18 régénération osseuse ?

(growth differentiation factor) 6

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) (maladie de l’homme de pierre) Prévalence mondiale 1/2 000 000 Enfants normaux à la naissance (malformation gros orteils) Enfance : tuméfactions -> hématomes  os La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) Cause : mutation activatrice du récepteur des BMP gène ACVR1 (code le récepteur type I de l'activine A et des BMP) BMP récepteur

* BMP-2 et morphogenèse des membres Bourgeon membre inf Bourgeon membre sup

BMP-2 et morphogenèse des membres Cape Apicale Epiblastique BMP-2 et morphogenèse des membres STADE PALETTE LISSE BMP-2 et morphogenèse des membres STADE PALETTE PALMEE Rayons digitaux

J48 8

BMP-2 et morphogenèse des membres STADE MAIN DEFINITIVE Doigts

J51