Transcript Principe de Curtin

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Stratégies pour accéder à des composés chiraux non racémiques
38
Génération de nouveau centres stéréogéniques
La génération de chiralité sans sélectivité est très simple:
O
OH
OH
NaBH4
MeOH
1
OH
:
1 (racémique)
FeCl3
OH
OH
H2O, chaleur
OH
OH
1
:
1 (racémique)
Cependant, afin d’obtenir un composé chiral non racémique, il y a trois stratégies:
- Résolution d’énantiomères
- Utilisation du bassin chiral
- Synthèse stéréosélective
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Résolution de racémates (mélange racémique)
La clé est d’accéder à des espèces diastéréomériques (propriétés différentes)
1. Formation de sels/complexes diastéréomériques:
N-Benzylcinchonidinium chloride
N
OH
OH
OH
N
ClPh
(0.55 équiv)
Acétonitrile
N
OH
OH
OH
ClPh
N
racémique
+ Bris du complexe/sel habituellement simple
(isolation de l’énantiomère)
- Rendement dans l’énantiomère voulu
- Conditions difficilement prévisibles
Complexe avec (R)-BINOL précipite
OH
OH
(S)-BINOL en solution
40
Résolution de racémates (mélange racémique)
La clé est d’accéder à des espèces diastéréomériques (propriétés différentes)
2. Formation de diastéréoisomères par réaction chimique:
O
Cl
OH
O
(2 équiv)
OH
CH2Cl2
racémique
OR*
OR*
OR*
OR*
Chromatographie
OR*
KOH/H2O
reflux
OR*
OR*
KOH/H2O
reflux
OR*
OH
OH
OH
OH
(R)-BINOL
(S)-BINOL
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Résolution de racémates (mélange racémique)
La clé est d’accéder à des espèces diastéréomériques (propriétés différentes)
3. Interaction avec un milieu chiral:
Chromatographie
sur phase stationnaire
chiral
OH
racémique
OH
OH
Interactions différentes des deux énantiomères
OH
OH
Séparation
Exemple : Colonne HPLC Daicel Chiralpak IA
OR
O
O
R=
RO
N
OR
O
Phase amylose immobilisée
sur de la silice 5 µm
H
n
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Résolution cinétique
En faisant réagir un substrat chiral racémique avec un réactif chiral, les vitesses
relatives des deux énantiomères seront différentes (kR ≠ kS).
En effectuant un suivi de la réaction, il est donc théoriquement possible de
convertir qu’un seul des énantiomères du mélange racémique.
Avantage?
43
OH
Résolution cinétique
RS
RL
+
En faisant réagir un substrat chiral racémique avec un réactif chiral, les vitesses
Kinetic Resolution: Selectivity Factor(s)
relatives des deux énantiomères seront différentes (kR ≠ kS).
OH
OH
RS
OAc
kR
RL
RS
RS
RL
RL
+
OAcemistry of Organic
ReakSding: Eliel, Stereoch
Compounds C
OH
RS
RL
RS
Reading:
Eliel, Stereochemistry
of Organic Compounds
Chapter
7.
L’efficacité
de la résolution
cinétique
dépend
RL
de:
1. Conversion
2. Les valeurs des constantes de vitesse kR et kS
Efficiency of a kinetic resolution depends on:
Facteur de stéréosélectivité (s) = kR / kS
- conversion
- rate constants of the two competing reactions kR vs kS
kR/kS = s (stereoselectivity factor)
s=
ln[(1-C)(1-ee)]
ln[(1-C)(1+ee)]
Even for s = 5, SM is enantiopure at 85% conversion
First-order processes only
44
Résolution cinétique dynamique
Le désavantage de la résolution cinétique classique est la limite de conversion
OH
OH
Résolution
Rendement maximal 50%
racémique
La résolution cinétique dynamique permet de résoudre cette limitation
Elle implique la racémisation dynamique du substrat. Cela peut être fait de différentes
façons:
1. Réactivité inhérente du substrat
O
O
Ph
OH
OMe
NHAc
O
Ph
O
OMe
NHAc
O
Ph
OMe
NHAc
H2
cat. chiral
OH
O
Ph
OMe
NHAc
45
Résolution cinétique dynamique
Le désavantage de la résolution cinétique classique est la limite de conversion
OH
OH
Résolution
Rendement maximal 50%
racémique
La résolution cinétique dynamique permet de résoudre cette limitation
Elle implique la racémisation dynamique du substrat. Cela peut être fait de différentes
façons:
2. Conditions de réactions favorisant la racémisation
OH
Lipase + Ac2O
OAc
O
OH
Réactif ou
catalyseur
46
Résolution de racémates
(rendement maximal 50%)
Synthèse stéréosélective
(rendement maximal 100%)
47
Sources de chiralité
48
Sources de chiralité
49
Utilisation du “bassin chiral”
La stratégie est d’exploiter la chiralité trouvée dans la nature. La synthèse est planifiée en
fonction de composés chiraux commercialement disponibles (e.g. sucres, acides aminés).
Les centres stéréogéniques sont habituellement préservés lors de la synthèse.
OH
OBn
OH
C6H13
O
OH
OBn
OBn
C6H13
O
O
OBn
OBn
C6H13
O
OH
HO
OBn
O
Microcarpalide
OBn
OBn
2 étapes
HO
C6H13
HO
OH
C6H13
O
HO
7 étapes
C6H13
OH
OH
HO
OBn
O
Acide D-(-)-tartrique
OH
O
OBn
4 étapes
O
HO
OTBDPS
HO
OTBDPS
9 étapes
HO
OH
OBn
OBn
OBn
OH
HO
O
Acide L-(+)-tartrique
50
Synthèse diastéréosélective
En exploitant la chiralité intrinsèque du substrat:
O
O
OH
C6H13
C6H13
O
O
L-Selectride
O
THF, -78 oC, 3 h
93%
O
C6H13
C6H13
OH
En exploitant la chiralité d’une copule(auxiliaire) chiral:
copule chirale
auxiliaire chiral
OH
O
MeO
SO2NR2
H+
cat.
(transestérification)
E
i) Base
O
SO2NR2 O
O
ii) E+
SO2NR2 O
MeONa
+ Système robuste (bonne étendue)
+ Modèle prédictif dans plusieurs cas
- Quantité stoichiométrique de chiralité
- Plusieurs étapes pour installer/enlever la copule
O
OH
MeO
E
SO2NR2
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Synthèse énantiosélective
On dit d’une synthèse ou d’une réaction qu’elle est énantiosélective lorsque la
chiralité nécessaire pour la stéréoinduction est portée par le réactif, donc:
Substrat achiral + réactif chiral
+ Synthèse simplifiée (aucune étape pour installer/enlever une copule)
+ Modèle prédictif dans plusieurs cas (relation simple substrat-réactif)
- Quantité stoichiométrique de chiralité
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Synthèse énantiosélective catalytique
Lorsque le réactif chiral ou l’intermédiaire réactif chiral est formé in situ en
quantités sous stoichiométrique, on parle d’une réactif énantiosélective
catalytique:
O
N
H
O
OH
N
O
H
O
O
O
N
H
OH
Eder, U.; Sauer, G.; Weichert, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496.
Étude théorique: Hoang, L.; Bahmanyar, S.; Houk, K.N., List, B. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 16.
+ Synthèse simplifiée (aucune étape pour installer/enlever une copule)
+ Quantité sous-stoichiométrique de chiralité (faible coût)
+(?) Défi de développement
L’objectif ultime de la chimie stéréosélective moderne!
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Quantification
Comment quantifier et présenter les proportions des différents énantiomères/
diastéréomères?
Historiquement:
Pureté optique
OP = [α]D de A+B x 100
[α]D A pur
Rendement optique
OY = OP produit x 100
OP substrat
Façon plus moderne:
Excès énantiomériques
% ee = [S] - [R] x 100
[S] + [R]
Excès diastéréomériques
% de = [A] - [B] x 100
[A] + [B]
50:50 -> 0% ee/de
75:25 -> 50% ee/de
90:10 -> 80% ee/de
95:5 -> 90% ee/de
En d’autres mots, les %ee et %de sont le pourcentage du stéréoisomère majeur
moins le pourcentage du stéréoisomère mineur.
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Quantification : Exemple
Voici un exemple concret d’une réaction d’aldol organocatalysée:
O
O
H
H
L-Proline
(10 mol %)
DMF
O
OH
H
O
OH
H
82% rdt
95%
O
1%
OH
H
O
OH
H
3.5%
0.5%
% ee et % de?
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Énergétiques : Concepts
Systèmes diastéréosélectifs
Substrat chiral
(auxiliaire chiral ou
chiralité inhérente)
Substrat chiral
(auxiliaire chiral ou
chiralité inhérente)
Réactif ou
catalyseur achiral
[
Réactif ou
catalyseur chiral
Systèmes énantiosélectifs
Réactif ou
catalyseur chiral
Substrat achiral
États de transition
diastéréomériques
]‡
[
États de transition
diastéréomériques
]‡
[
États de transition
diastéréomériques
]‡
Produit
+1 centre
stéréogénique
≠ 50 : 50
La sélectivité provient généralement (systèmes diastéréosélectifs) et exclusivement
(systèmes énantiosélectifs) de la différence d’énergie des états de transition.
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Énergétiques : Concepts
Qu’est-ce que cela signifie à propos des systèmes énantiosélectifs?
Contrôle cinétique!
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Énergétiques : Exemple simple
G
Me2N
Me2N
O
Ph
O
ΔΔG
Ph
Mg O
Me
Me
H
Ph
Ph
Mg O
Me
Me
H
Me2
N
O
Me Mg
Ph
H
O
Me
Me2N
O
OH
Ph
Ph
Mg
Ph
Me2N
Ph
O
Me
O
Mg
Ph
O
Me
Ph
OH
Ph
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Énergétique : Thermodynamique
Kéq
A
B
ΔGo = -RTln(Kéq)
Kéq est la constante d’équilibre (Kéq = [B]éq/[A]éq)
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Énergétique : Cinétique
Ratio
B:A
kB/kA
ΔΔG‡
(kJ/mol)
ΔΔG‡
(kcal/mol)
60
Influence de la température sur les sélectivités
Ratio (X : 1)
La température est une variable importante en chimie stéréosélective.
98% ee @ -80oC
95% ee @ -40oC
90% ee @ 20oC
Température (oC)
61
Postulat de Hammond
Comment pensez-vous que ce postulat influence les réactions stéréosélectives?
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Principe de Curtin-Hammett
“La composition finale d’une réaction (PA vs PB) n’est pas simplement dépendante sur
les proportions relatives des isomères conformationnels du substrat, menant
respectivement à PA et PB. La sélectivité est contrôlée par la différence entre les états
de transition (ΔΔG‡) menant respectivement à PA et PB.”
PA
k1
A
kA
kB
k2
B
PB
G
ΔΔG
Conditions
Équilibre rapide de A et B:
ΔGB
kA et kB >> k1 et k2
ΔGAB‡ << ΔGA‡ et ΔGB‡
ΔGA
ΔGAB
A ΔG°
B
PB
PA
Coord. Rxn
63
Principe de Curtin-Hammett
PA
Formation de PA et PB :
k1
A
kA
kB
d[PA] = k1[A]
dt
Rapport de formation de PA et PB :
k2
B
PB
d[PB] = k2[B]
dt
d[PB] = k2[B]
d[PA] k1[A]
Si équilibre rapide, contrôle thermodynamique pour A et B : Kéq = [B]
[A]
d[PB] = k2 Kéq
Ce qui donne :
d[PA] k1
Intégrons le tout (pour obtenir le rapport final) : d[PB] = k2 Kéq * d[PA]
k1
∫
∫
d[PB] = k2 Kéq d[PA]
k1
[PB] = k2 Kéq [PA]
k1
[PB] = k2 Kéq
[PA] k1
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Principe de Curtin-Hammett
PA
k1
A
kA
k2
B
kB
PB
[PB] = k2 Kéq
[PA] k1
Nous savons que :
ΔGo
Équation d’Erying :
k = kBT e-ΔG /RT
h
Ce qui mène à :
[PB] = e-ΔGB /RT
‡
-ΔG
/RT
[PA] e
A
= -RTln(Kéq)
Kéq
o
= e-ΔG /RT
‡
‡
o
*
e-ΔG /RT
o
‡
‡
[PB] = e-(ΔGB + ΔG - ΔGA )/RT
[PA]
‡
[PB] = e-ΔΔG /RT
[PA]
65
Principe de Curtin-Hammett
Avec ce concept, il y a trois scénarios possibles:
1. Les deux conformères réagissent avec la même vitesse. La distribution des produits
est la même que la distribution des conformères à l’équilibre.
2. Si le conformère majoritaire est celui qui réagit le plus vite, le produit provenant du
conformère majoritaire sera prédominant, et le ratio des produits ne réflètera pas la
distribution des conformères à l’équilibre.
3. Si le conformère minoritaire est celui qui réagit le plus vite, le ratio des produits sera
déterminé par les variables établies à l’acétate précédent, et le ratio des produits ne
réflètera pas la distribution des conformères à l’équilibre.
Ce principe implique aussi qu’il est possible d’obtenir un produit provenant d’un
conformère pratiquement non-existant à l’équilibre.
Dans toutes ces situations, on suppose un équilibre rapide entre A et B en comparaison
à la vitesse de réaction.
66
Principe de Curtin-Hammett
Un cas classique où la préférence conformationnelle du substrat ne reflète pas du
tout la sélectivité cinétique:
67
Principe de Curtin-Hammett
Exemples où la préférence conformationnelle va de paire avec la sélectivité:
Hydrogénation
Époxydation
68
"Non-Equilibrating Conformers"
Principe de Curtin-Hammett
k1, k2 >> kA, kB: If the rates of reaction are faster than the rate of
Non-Curtin-Hamme
Evans
interconversion, A and B cannot equilibrate duringD.
theA.course
of the
reaction, and the product distribution (PB/PA) will simply reflect the
initial equilibrium composition.
"Non-Equilibrating Conformers"
k1
PA
kA
X
k
A
B
k2
k1, k2 >> kA, kB: If the rates of reaction are faster than the rate of
interconversion, A and B cannot equilibrate during the course of the
reaction, and the product distribution (PB/PA) will simply reflect the
initial equilibrium composition.
PB
B
[P ]
!G1‡
PA
!G2‡
PB
!G°
A
B
[PB]
[PA]
=
[B]o
[A]o
Rxn. Coord.
!GAB‡
Energy
Energy
[B]o
B
Il est
=possible que le principe ‡
!GAB
[A]o
[PA]s’applique
ne
pas...
"Non-Equilibrating Conformers"
N
A
less stable
Rxn.
Coord.
CF
3
more stable
fast
H2SO4
"Non-Equilibrating Conformers"
fast
B
A Dramatic case from Merck
N
slow
PB
!G°
PA
Me
Me
!G2‡
!G1‡
H2SO4
O
NH
Me
conditions
Li
Me
N
N
less stable
H
minor product
+ Me
N
Me +
N
more stable
H
major product
The rates of protonation are much faster than the rates of conformation
interconversion
minor product
fast
H
H2SO4
+ Me
N
OMe
slow
Me
Ph
N
OLi
–78°C: low ee
H2SO
4
–78°C
fast
Me +
N
RT
H
–78°C: e
JACS 19
major product
69
Principe de Curtin-Hammett
Grâce au principe de Curtin-Hammett, il est possible d’extraire certaines données
cinétiques:
La constante d’équilibre peut être déterminée avant une réaction (e.g. RMN)
N
k1
Kéq = 10.5
H2O2
N
k2
H2O2
O
N O
N
produit minoritaire
produit majoritaire
Ratio obtenu 5 : 95
Sachant que [B]/[A] = Kéq * k2/k1, il est possible de déterminer le rapport k2/k1
70
Au prochain cours...
Aspects conformationnels et chimie des énolates
71