Transcript 臨床試験 - IFFS-UIT

試験のデザイン法
ニコラス・P・ポリゾス医学博士
The material was supported by an educational grant from Ferring
試験の種類とエビデンスのレベル
レベルI
RCT
RCTのメタ分析
コホート、症例比較試験、横断調
査
症例シリーズ、症例報告、ガイドライン、専門家の意
見
レベルII
レベルIII
どの種類の試験を実施すべきか。
それは、何を求めているかによる。
試験の一般的な種類
• 観察：
– 関連性や関係性を調査
• 介入: （臨床試験）
– 特定の治療プロトコールの有効性を検証
観察的試験
• 横断試験
• 症例比較試験
• コホート研究
横断試験
横断調査
特定の時点での巡航集団を「切り取る」
目的
• 急性または慢性症状の広がりにアクセス
• 人口の特性間の関連性を確認
横断試験の例
血液型と卵巣温存患者の関係
• 血液型の判定
• FSHレベルの判定
Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013
症例比較試験
症例比較試験（1）
症例（疾患を有する患者）
対照（疾患のない患者）
利点:
• 症例比較試験は、シンプルで構成しやすい
• 2群を手とろすぺくてぃぶにレトロスペクティブ
比較
• 結果の予測因子を同定することが目的
症例比較試験（２）
曝露
症例
(存在する)
(?)
対照
(存在しない)
例：
BMI
例： 子宮内膜症
試験責任医師
(?)
疾患
深部浸潤子宮内膜症は、低い体格指数（BMI）と
著明に関連している：476症例による症例比較試
験
• 症例―子宮内膜症
• 対照―子宮内膜症ではない
• BMIの差を確認
コホート研究
コホート研究
• 特定のコホートを追跡
• コホートとは、限定された期間内に同一の特性
または経験を共有する人々の集団
利点:
因果関係およびマーカーの予測能を検証できる
コホート研究―レトロスペクティブ
曝露
(?)
いいえ
(?)
例：
AMH値
例：
妊娠アウトカム
試験責任医師
はい
疾患アウトカム
レトロスペクティブコホートの例
IVF/ICSIに対しコリフォリトロピンαで治療した女性の卵
巣の応答性の予測因子。Polyzos et al., Fertil Steril
2013
GnRHアンタゴニストで治療した卵母細胞のドナーにお
ける卵巣応答性の評価に対する抗ミュラー管ホルモン。
Polyzos et al., RBMonline 2013
• 患者の記録をレトロスペクティブに検証
• 記録されたAMH値
• 妊娠した患者と妊娠しなかった患者を確認
コホート研究―プロスペクティブ
疾患アウトカム
曝露
いいえ
例：
AMH値
試験責任医師
はい
(?)
(?)
例：
妊娠アウトカム
プロスペクティブコホートの例
クエン酸クロミフェン投与多嚢性卵巣症候群患者
における抗ミュラー管ホルモン循環の予測値：
プロスペクティブ観察研究Mahran et al., JCEM
2013
•
•
•
治療開始前に患者をプロスペクティブに登録
AMH値を記録
何人が応答したかを評価するために、循環の終了を待つ
臨床試験
臨床試験の種類
• ランダム化と非ランダム化
• 治療群―対照群ありまたはなし
• 薬剤または介入の安全性および有効性を検証
臨床試験：第I～IV相
• 第I相
– 10～15人の小規模グループへの安全性検証
• 第II相
– 100人以下の患者に対して有効性を確認する予備試験
臨床試験：第I～IV相
• 第III相
– 100人超の患者による大規模グループによる、効果の統
計学的確認および副作用の発生率
• 第IV相
– 市販後試験―微調整、および非常に大規模な集団から
新しく珍しい所見を得る
ランダム化臨床試験
レベルIのエビデンス
ランダム化比較対照試験
説明:
• 適格性評価および募集後、試験を開始するた
めの介入の前に、試験で使用される1つ以上
の治療群にランダムに割り付けられる。
ランダム化比較対照試験
利点:
• RCTは、ヘルスケアポリシーおよび実践に影
響を与えるエビデンスのヒエラルキーにおける
科学的エビデンスを形成するのに最も信頼性
が高いと考えられている。
ランダム化比較対照試験
デメリット:
• コスト
• 時間
• 珍しいイベント
臨床、特にランダム化試験をデザインするのは…
… そんなに簡単か。
その可能性はある・・・
治験実施計画書
... おそらく、あなたの試験で最も重要なこと
適切な治験実施計画書
•
•
•
•
•
調査の疑問―根拠
正確な試験デザイン
組み入れ―除外基準
ランダム化の手順、割り付けの秘密、盲検化
血液サンプリングおよびモニタリングのタイミン
グ
• 明確に定義された介入
適切な治験実施計画書
•
•
•
•
•
主要アウトカム
適切な統計学的分析
試験の実施可能性
データ管理
倫理的配慮
調査の疑問および仮説
• シンプルー1つの質問と1つの答え
• 入手可能なエビデンスに従う
• 自分に問う：
– なぜこの試験に価値があるのか。
– これにより臨床実践に変化はあるか。
試験デザイン
• 並行群間
– 各参加者は、ランダムにグループに割り付けられ、すべ
ての参加者が介入を受ける（または受けない）
• クロスオーバー
– Over time, each participant receives
(or not), an intervention in a random sequence.
– 時間の経過により、各参加者はランダムな順序で介入を
受ける（または受けない）
試験デザイン
• クラスター
– 既存の参加者のグループ（例：村、学校）がランダムに介
入を受ける、または受けない群に選択される。
試験デザイン（３）
• ファクトリアル
– 各参加者は、特定の介入の併用または非介入群にラン
ダムに割り付けられる
– （例：グループ1はビタミンXおよびビタミンY投与、グルー
プ2はビタミンXおよびプラセボYを投与、グループ3はプ
ラセボXおよびビタミンYを投与、グループ4はプラセボX
およびプラセボYを投与）
含まれる集団は…
•
•
•
•
明確に定義
募集が簡単
追跡が簡単
集団を代表すると推定されるサンプル
不明確な集団…
再現不可能な結果
• 卵巣反応不良に対して41の定義を使用した47
件のランダム化試験
• 同様の定義を使用した3件を超えない試験
• 同一の調査群を使用していても定義が異なる
試験
卵巣応答不良の治療に対するランダム化試験の系統的レ
ビュー：
トンネルの最後に光はあるか
卵巣応答不能とは誰のことか。
ランダム化の手順（１）
• シンプルなランダム化
• ブロックランダム化
• コンピュータが生成したリスト
ランダム化の手順（2）
割り付けシーケンスの生成
• シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ
る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム
な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード
を混ぜる、サイコロをふるなど。
• 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ
て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号
の症例、出生日、入院日、月、または年など。
Juni P et al., BMJ 2001
ランダム化および患者の割り付けの秘密化
• 患者が試験にナイル前に、割り付けられる治
療が分からないように、ランダム化のプロセス
を守る手順
• 確実にする方法
– 連続番号、不透明な封筒（SNOSE）
– 連続番号の振られた容器
– 薬局がコントロールするランダム化
– 中央ランダム化
Juni P et al., BMJ 2001
ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続
き）
割り付けシーケンスの生成
• シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ
る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム
な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード
を混ぜる、サイコロをふるなど。
• 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ
て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号
の症例、出生日、入院日、月、または年など。
Juni P et al., BMJ 2001
ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続
き）
割り付けシーケンスの生成（続き）:
• 患者および患者を登録する治験責任医師が、割り付けを予
見し、そのために選択バイアスが入り込む場合、不適切：割
り付けシーケンスの不適切な生成に基づく手順、変更、その
他のシールされていない非不透明な封筒など。
Juni P et al., BMJ 2001
ランダム化および被験者の「盲検」状態
• 試験参加者、介助者またはアウトカム評価者
に対し、（ランダム化により）どの介入を受けた
かを分からなくする。
• 種類
– 単盲検
– 二重盲検
– 非盲検
ランダム化の強度
• 患者および患者を登録する治験責任医師が、
割り付けを予見し、そのために選択バイアスが
入り込む場合、不適切：割り付けシーケンスの
不適切な生成に基づく手順、変更、その他の
シールされていない非不透明な封筒など。
Juni P et al., BMJ 2001
患者のモニタリング
初回コンサル
テーション
評価
臨床評価：バイタルサ
インおよび体重
1
- FSH, LH, E2, P
- AMH
USS
ART 手順
以前のまたは併用薬
（重篤な）有害事象
サイクルサマリー
被験者の状態
2
3
4
6
7
8
10 hCG
日
OPU ET OPU +
 14 日
ET +
35-42
日
ET +
 4956 日
サイク
ル中止
X
妊娠検査
臨床検査
（現地ラボ）:
- 化学／血液学
刺激日
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
以前のまたは併用薬はすべて使用する
（重篤な）有害事象が生じた場合はいつでも
サイクル中止または終了時
試験の中止または終了時
X
明確に定義された介入
入院日数
薬剤
1
2
3
4
5
6
7
8
10
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
試験群
薬剤A
薬剤B
X
X
X
X
参照群
薬剤C
薬剤D
X
X
X
X
X
両群
薬剤E
X
主要アウトカムの選択
• 腫瘍アウトカムを選択する
• 主要アウトカムを評価する正確なタイミング
• 副次的アウトカムを選択してもよい
• 代理アウトカムを選択しない
例：妊娠―卵母細胞や胎芽ではない
Juni P et al., BMJ 2001
サンプルサイズの算出
• 検出力：どれくらいサンプルサイズが必要か。
算出は以下に基づく
– 検出力80％と予測、有意レベルはP＜0.05
– 以前のエビデンスに基づき、募集するサンプルを推定
– 非現実的な推測に基づいたサンプルサイズを作成しない
• 治験実施計画書作成中、使用した統計を記
載する。
統計学的分析を行う
「あなたの番号の後ろにいる人間」を誰にするか。
• あらゆる臨床試験の場面で重要
– 誤った分析＝誤った結果
– 不適切な検査＝有効でない試験
– 統計学的な誤りは、あなたの研究を危険にさらす
試験実施の実行可能性を決定する
• リソースは入手可能か（資金、人員）
• 適切な数の患者を募集できるか。
• 患者（被験者）を簡単に追跡できるか。
データ管理
症例報告フォーム
（CRF）
抽出データ用の統一
フォーム
倫理的配慮
• 治験審査委員会（IRB）
• 倫理審査員会（ERB）の承認
• インフォームドコンセント
• 治験登録
• 治験依頼者認定
11. 倫理的配慮
•
•
•
•
•
IRBの承認
インフォームドコンセント
国の監督当局の容認
治験登録
治験依頼者
治験審査委員会（IRB）の承認
• すべての治験実施施設は、（法および規制により）、
IRBに該当する試験が倫理的に実施されるかの評価
を受ける。
• 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前に容認
を待つ。
• 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根拠、集
団、介入および試験の目的について説明する。
患者に適切に伝える…
文書による同意を得る…
• 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、
手順）
• 現在のゴールドスタンダード
• 新しい治療法が示すと思われる差異への期待
• 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～
8年生レベル）
• 可能性のある副作用のリストと責任者
• 署名を得る。通常承認が必要
国の監督当局から容認を得る
• ヒト用医薬品に責任を持つ規制当局
• 医薬品または機器のみ
• 国の監督当局からの容認を得ずに、医薬品の
治験を行うことは違法である。
治験を登録しよう！
• 関連するIRBの承認を得たら、治験登録（例：
clinicaltrials.gov）にあなたの治験を登録する。
• 出版については、大半の雑誌では、治験実施
前に治験の登録が必要
業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言
• ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利
益の相反の可能性、保守サイドの誤りを報告
するよう提案してる。
• 業界基金は報告が必要
治験審査委員会（IRB）の承認
• すべての治験実施施設は、（法により）、IRBに
該当する試験が倫理的に実施されるかの評価
を受ける。
• 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前
に容認を待つ。
• 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根
拠、集団、介入および試験の目的について説
明する。
患者に適切に伝える…
文書による同意を得る…
• 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、
手順）
• 現在のゴールドスタンダード
• 新しい治療法が示すと思われる差異への期待
• 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～
8年生レベル）
• 可能性のある副作用のリストと責任者
• 署名を得る。
公的治験登録にあなたの治験を登録する(1)
• 関連するIRBの承認を得たら、治験登録にあ
なたの治験を登録する。
• 出版については、大半の雑誌では、治験実施
前に治験の登録が必要
公的治験登録にあなたの治験を登録する(2)
臨床試験のために利用可能なレジストリ
• オーストラリアおよびニュージーランド(ANZCTR)
(http://www.anzctr.org.au)
•
•
•
•
•
ブラジル臨床試験レジストリ(ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br)
中国臨床試験レジストリ(ChiCTR) (http://www.chictr.org)
臨床試験情報センター(CRiS)、大韓民国(http://cris.cdc.go.kr)
臨床試験レジストリ―インド(CTRI) (http://ctri.nic.in)
キューバパブリック臨床試験レジストリ(RPCEC)
(http://registroclinico.sld.cu)
• 欧州連合臨床試験登録(EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)
公的治験登録にあなたの治験を登録する(3)
臨床試験のために利用可能なレジストリ
•
•
•
•
•
•
•
ドイツ臨床試験登録(DRKS) (http://www.drks.de)
イラン臨床試験レジストリ(IRCT) (http://www.irct.ir/)
日本UMIN-CTR (http://umin.ac.jp)
オランダ、Trialregister.nl
米国、ClinicalTrials.gov
インターナショナル、ISRCTN.org
パンアフリカ臨床試験レジストリ(PACTR) (http://www.pactr.org/)
業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言
• ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利
益の相反の可能性を報告するよう提案してる。
• 業界基金は報告が必要
ランダム化臨床試験
ありがとうございました。