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Journal Club
HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C.
Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a
double-blind, randomised equivalence trial.Janssens
Lancet. 2008 May 31;371(9627):1854-60.
ＳＵ薬からグリニド薬への切り替えの有用性 2008/07/18
亀田メディカルセンター 糖尿病内分泌内科 重藤 誠
2008年７月17日 8:20-8:50
B棟８階 カンファレンス室
亀田メディカルセンター 糖尿病内分泌内科
Diabetes and Endocrine Department,
Kameda Medical Center
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
Famous Gout Patients &
Researchers of Gout
Patients:
Desiderius Erasmus
Holy Roman Emperor Charles V
Immanuel Kant
Researchers:
•Antoni van Leeuwenhoek: first identified monosodium
urate crystals from a tophus with his hand-held
microscope in the 1600s
•Anton Von Störck: laid the foundations for the modern
use of colchicine in the 1800s
•Sir Alfred Baring Garrod: first postulated in the 1900s
that deposits of serum urate were the cause not the
consequence of gout.
Background and Aim
The only evidence on the effectiveness of
systemic corticosteroids in the treatment of gout
is from three studies included in a recent
systematic Cochrane review: two small,
unblinded, non-randomised studies, and another
in patients with gout-like arthritis not confirmed
with tests for monosodium urate crystals.
The aim of this article is to investigate whether
oral prednisolone is equivalent to naproxen in
patients with confi rmed gout arthritis.
Methods
We did a randomised clinical trial to test equivalence of
prednisolone and naproxen for the treatment of
monoarticular gout. Primary-care patients with gout confi
rmed by presence of monosodium urate crystals were
eligible. 120 patients were randomly assigned with
computer-generated randomisation to receive either
prednisolone (35 mg once a day; n=60) or naproxen (500
mg twice a day; n=60), for 5 days. Treatment was masked
for both patients and physicians. The primary outcome
was pain measured on a 100 mm visual analogue scale
and the a priori margin for equivalence set at 10%.
Analyses were done per protocol and by intention to treat.
This study is registered as an International Standard
Randomised Controlled Trial, number ISRCTN14648181.
Baseline characteristics of patients
Baseline characteristics of patients
Data are number (%), unless otherwise stated. Data missing
for erythrocyte sedimentation for one patient in each group
and for C-reactive protein for one in each group and for
calcium (one patient), glucose (one), cholesterol (one), and
creatinine (one), in the prednisolone group. *Normal
ranges: uric acid 0・12–0・35 mmol/L; calcium 2・10–2・55
mmol/L; glucose 5・0–12・2 mmol/L; cholesterol 3・0–6・5
mmol/L; creatinine 70–105 μmol/L. †Modifi cation of diet in
renal disease equation four variables: age, ethnicity, sex,
plasma creatinine. ‡Patient had to stop work because of
gout arthritis.
Reduction in pain, general disability, and walking disability
from baseline to 90 h follow up
Scores on visual analogue scales for pain recorded at baseline and eight followups.
Reduction in pain, general disability, and walking disability
from baseline to 90 h follow up
Scores on visual analogue scales for general disability recorded at baseline and
eight follow-ups.
Reduction in pain, general disability, and walking disability
from baseline to 90 h follow up
Scores on visual analogue scales for walking disability recorded at baseline and
eight follow-ups.
Results
Data were incomplete for one patient in each
treatment group, so per-protocol analyses
included 59 patients in each group. After 90 h
the reduction in the pain score was 44・7 mm
and 46・0 mm for prednisolone and naproxen,
respectively (difference 1・3 mm; 95% CI –9・8
to 7・1), suggesting equivalence. The difference
in the size of change in pain was 1・57 mm
(95% CI –8・65 to 11・78). Adverse effects were
similar between groups, minor, and resolved by
3 week follow-up.
Conclusion
Oral prednisolone and
naproxen are equally
effective in the initial
treatment of gout arthritis
over 4 days.
2008/7/18 南房総糖尿病療養指導研究会
Ｋ棟13階 ホライゾンホール
ＳＵ薬からグリニド薬への
切り替えの有用性
亀田メディカルセンター
糖尿病内分泌内科
重藤 誠
世界人口：65億人
33億人以上が2ドル以下で生活（ILO）
世界の飢餓人口：8億5000万人（DWHH）
子供の餓死：500万人（FAO）
世界の糖尿病有病者数
2億3,000万人以上
（有病率は成人の全人口の6％）
20億人が過体重か肥満
2015年までに30億人に
世界の穀物生産量は、22億トン（2007年）
一人当たりの穀物量：22億÷65億＝0.3
300 kg/年 の割り当て
穀物必要量
牛肉1キロの生産に 8kg
豚肉1キロの生産に 4kg
鳥肉1キロの生産に 2.2kg
食肉を換算した穀物消費量が
＊ インド
年間２００ｋｇ/人
＊ イタリア
年間４００ｋｇ/人
＊ アメリカ
年間８００ｋｇ/人
メガ○ック
価格350円
糖質４２.９×４＝171.6
蛋白４０.７×４＝162.8
脂質４８.１×９＝432.9
計 768.3
kcal
kcal
kcal
kcal
日本人の平均BMI推移
平成17年度 厚生労働省統計表データベースシステム
糖尿病の実態調査
（厚生労働省H14年11月）
糖尿病が強く疑われるもの
740万人
糖尿病の可能性が否定できないもの 880万人
計
1620万人
（厚生労働省H18年11月）
糖尿病が強く疑われるもの
820万人
糖尿病の可能性が否定できないもの 1050万人
計
1870万人
糖尿病：HbA1Cが6.1%以上か糖尿病と診断されている
糖尿病疑：HbA1Cが5.6%から6.1%未満 糖尿病を否定できない
糖尿病とは？
インスリン作用不足により
起こる病気である
糖
糖
インスリン
糖
細胞
糖
糖
糖
細胞
糖
糖
細胞
糖
糖
糖
糖
糖
細胞
糖
糖尿病の発症と慢性合併症
遺伝素因
心筋梗塞
神経障害
合併症なし
発症
発症
脳梗塞
脳梗塞
網膜症
網膜症
腎不全
腎不全
環境素因
（生活習慣）
高血圧症、高脂血症は発症および合併症を促進する
経口糖尿病薬
どう使えばよいのか？
“糖尿病ではインスリンの働きが悪くなっている”
・膵からのインスリン分泌が低下する：
インスリン分泌不全
インスリン分泌不全
・各臓器でのインスリンの効きが悪い：
インスリン抵抗性
インスリン抵抗性
インスリン分泌不全型
• やせ型
• インスリン不足
• 日本人に多い
β細胞の
機能が弱い
インスリン抵抗性型
• 肥満がある
• インスリン過剰
• 世界的に増えて
いる
β細胞の
機能が強い
インスリン分泌不全優位
インスリン抵抗性優位
インスリン注射
インスリン分泌促進薬
インスリン抵抗性改善薬
インスリン抵抗性改善薬を併用
インスリン分泌促進薬
SU薬
アマリール
グリミクロン
ダオニール
グリニド薬
ファスティック
グルファスト
インスリン抵抗性改善薬
チアゾリジン薬
アクトス
ビグアナイド薬
グリコラン
メルビン
その他の糖尿病治療薬
α-グリコシダーゼ阻害薬
ベイスン
グルコバイ
セイブル
DPP-Ⅳ阻害薬
未発売
SU薬
◎ β細胞に作用してインスリン分泌を
促進する
◎ 肥満者には禁忌
◎ 重症低血糖の
原因になりやすい
◎ 比較的安価
グリニド薬
◎
◎
◎
◎
◎
β細胞に作用してインスリン分泌を
促進する
アミノ酸由来の化合物で、SU薬と
比べて作用がマイルド
作用時間が短いので
低血糖を起こしにくい
肥満者にも使える
高価
肥満2型糖尿病患者に対するナテグリニド投与
インスリン分泌動態
Uchino H. et.al. Endocrine J 47(5) 639-641,2000
ビグアナイド薬
◎ 国際糖尿病連合のガイドラインでは
第一選択
◎ 腎排泄
◎ 単独で低血糖を
起こさない
◎ 非常に安価
チアゾリジン薬
◎ 主に脂肪細胞に作用してインスリン
抵抗性を改善する
◎ 副作用として浮腫
◎ 抗動脈硬化などの
様々な作用がある
◎ 非常に高価
α-グリコシダーゼ阻害薬
◎ 消化管からの糖吸収速度を緩やか
にすることで食後血糖を抑制
◎ 副作用は腹部膨満
◎ 単独で低血糖を
起こさない
◎ 高価
DPP-Ⅳ阻害薬
◎ 消化管ホルモン（GLP-1）の分解を
阻害することでその効果を高める
◎ インスリン分泌、抵抗性を改善
◎ 単独で低血糖を
起こさない
◎ 日本では未発売
糖尿病治療薬の処方比率（錠数ベース）
ビグアナイド
チアゾリジン
SU
グリニド
α-GI
外来糖尿病患者
（2007年度）
糖尿病内分泌内科患者数
4,660 人(平均受診回数：6.3 回)
糖尿病患者数
3,108人(平均受診回数：7.0 回)
インスリン処方率： 31％
スタチン処方率： 39％
ARB/ACEI 処方率： 37/ 9％
亀田クリニック 糖尿病内分泌内科
外来糖尿病患者
n
AGE
（2007年度）
3108　（M/F=1829/1279）
歳
64 ± 13
3108
kg/m 2
収縮期血圧 mmHg
24.4 ± 4.2
1435
132 ± 18
1491
拡張期血圧 mmHg
76 ± 12
1490
BMI
T-chol
mg/dl
192 ± 36
3057
TG
mg/dl
134 ± 101
3053
HDL-chol
mg/dl
58 ± 17
3041
A1C
%
6.9 ± 1.2
3042
mean ± SD
n
亀田クリニック 糖尿病内分泌内科
経口血糖降下薬の使用割合
アクトス
グリコラン
グルコバイ
ベイスン
セイブル
アマリール
ダオニール
グリミクロン
グルファスト
ファスティック
%
23.9
30.1
15.9
29.8
0.0
42.4
4.6
5.9
6.4
22.6
合計人数
1593
2006年4-7月
使用量(mg, mean ± SD)
20.80 ± 7.48
700.78 ± 214.81
285.43 ± 51.70
0.88 ± 0.09
2.25
3.18
41.28
35.00
251.00
±
±
±
±
±
1.51
2.22
30.17
12.41
54.15
%
40.2
36.0
12.2
26.2
0.7
34.9
2.0
4.7
10.8
22.4
2007年12-2008年3月
使用量(mg, mean ± SD)
21.43 ± 8.33
702.43 ± 162.13
288.64 ± 38.82
0.88 ± 0.09
140.91 ± 20.23
1.85 ± 1.23
3.07 ± 2.26
35.26 ± 15.27
39.26 ± 15.80
251.63 ± 51.90
1627
亀田クリニック 糖尿病内分泌内科
SU薬による悪循環
S
U
薬
増
量
空腹感増強
↓
間食、過食
↓
コントロール悪化
体重増加
心筋SURに作用?
虚血時に
予後を悪化?
SU薬
高インスリン血症
↓
動脈硬化促進
SU薬からグリニド薬への
切り替え
対象
SU→グリニド
人数（男/女）
年齢（歳）
BMI（kg/m2）
A1C (％)
111名（62/49）
64.1 ± 11.4
24.7 ± 4.8
6.83 ± 0.95
血圧（mmHg）
126/75 ± 16/11
T-chol（mg/dl）
TG（mg/dl）
HDL-chol（mg/dl）
LDL-chol（mg/dl）
罹病期間(年)
193
129
55.6
112
10.9
±
±
±
±
±
35
87
14.8
29
7.97
併用薬の状況 （111名中）
SU→グリニド
切り替え前 切り替え後
チアゾリジン
38
45
ビグアナイド
37
43
α-ＧＩ
26
30
グリニド平均投与期間：206±176日
年齢
BMI
A1C
血圧
T-chol
TG
HDL-chol＊
LDL-chol
切り替え前
64.0
24.6
6.83
126/75
193.0
129.2
切り替え後
64.7
24.1
7.05
132/75
193.8
138.6
55.6
58.3
111.5
109.8
*:p<0.05 vs glinide start
A1c
%
SU
ｸﾞﾘﾆﾄﾞ
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
31
A1C
BMI
BMI
kg /m2
29
27
25
23
21
19
S U開始
グ リニド 開始
グ リニド 継続
SU
ｸﾞﾘﾆﾄﾞ
80
HDL
mg/dl
70
＊
60
50
40
HDL-chol
30
300
250
mg /dl
TG
200
150
100
50
TG
0
mg/dl
LDL
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
LDL-chol
S U開 始
グリ ニド 開 始
グリ ニド 継 続
*:p<0.05 vs glinide start
SU薬→グリニド薬
の切り替えにより
◎ 有意なＨｂＡ1ｃ上昇は認めなかった。
◎ HDLコレステロールが有意に上昇した。
◎ ファスティックでは
体重の減少傾向がみられた。
SU薬→グリニド薬
が成功しやすい症例
◎ 肥満者（そもそも禁忌）
◎ 体重が増加傾向
◎ 低血糖がある
◎ HbA1c 8 ％以下
◎ SU薬使用歴が短い
（10年以内が望ましい）
SU薬からグリニド薬変更後の注意
HbA1cが上がった場合
インスリン抵抗性改善薬の追加などで
対応し、少なくとも3か月は経過観察する。
繰り返しトラブルシューティングを行う
☆生活習慣の再確認
☆コンプライアンスを再確認
Nateglinide and Mitiglinide, but
Not Sulfonylureas, Induce Insulin
Secretion through a Mechanism
Mediated by Calcium Release
from Endoplasmic Reticulum
Makoto Shigeto, Masashi Katsura,
Masafumi Matsuda, Seitaro Ohkuma, and Kohei
Kaku
Shigeto et. al: J Pharmacol Exp Ther 322: 1-7, 2007
Glucose stimulated insulin secretion
SU, Glinide
Ca2+
KATP
VDCC
ATP
Glucose
TCA cycle
Ca2+
Calcium efflux from ER
RyR
ER
st
1 phase
of GSIS
KATP-channel-dependent pathway
-30
30
90
150
210
270
330
390
450
Time (sec)
Glinide
-30
ER pathway
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
390
420
Shigeto.et.al.J Pharmacol Sci 101,293-302 (2006)
グリニド薬の新たな可能性
グリニド薬のインスリン分泌促進作用
はＫＡＴＰ依存性経路に加え、小胞体か
らのカルシウム放出を介する経路も
再現しており、この点において
SU薬よりも生理的な治療薬
であると考えられる。