Transcript 抗悪性腫瘍薬

抗悪性腫瘍薬
代表的な抗悪性腫瘍薬
アルキル化薬
シクロホスファミド
白金錯体
シスプラチン，オキサリプラチン
代謝拮抗薬
フルオロウラシル，ゲムシタビン，ペメトレキセド
抗腫瘍抗生物質
ダウノルビシン，ドキソルビシン，ブレオマイシン
植物成分
エトポシド，ビンクリスチン，イリノテカン，パクリタキセル
ホルモン関連薬
タモキシフェン，アナストロゾール，ビカルタミド，リュープロレリン
分子標的治療薬
イマチニブ，ゲフィチニブ，トラスツズマブ，ベバシズマブ，リツキシマブ
アルキル化薬
抗悪性腫瘍薬の発見
CH3
S
N
Cl
Cl
ナイトロジェンマスタード
Cl
イペリット
（マスタードガス）
動物実験で抗腫瘍作用（1942）
リンパ腫，白血病に対する臨床試験（1942～1946）
ホジキン病に対して有効，強い副作用
世界最初の抗がん剤
DNAのアルキル化 → アルキル化薬
Cl
アルキル化薬
Cl
Cl
COOH
N
N
Cl
Cl
N
NH2
N
COOH
CH3
メルファラン
ベンダムスチン
多発性骨髄腫（経口，注射）
低悪性度非ホジキンリンパ腫
マントル細胞リンパ腫（注射）
アルキル化薬
O P O 3H 2
CH3
H
O
H
H
Cl
N
O
Cl
リン酸エストラムスチン
前立腺がん（経口）
前立腺がん
エストラムスチン結合タンパク質を発現
抗アンドロゲン作用
アルキル化薬
Cl
Cl
O
肝臓
O
O
P
N
チトクロームP450
NH
Cl
マスクドコンパウンド
HO
P
N
NH2
Cl
ホスフォラミドマスタード
シクロホスファミド
悪性リンパ腫，乳がん，肺がん，
多発性骨髄腫，白血病（経口，注射）
副作用：出血性膀胱炎
O
O
H
N
P
Cl
N
Cl
イホスファミド
肺小細胞がん，前立腺がん，
子宮頸がん，骨肉腫（注射）
副作用：出血性膀胱炎
併用禁忌：ペントスタチン（抗白血病薬）
心筋障害作用増強
アルキル化薬
ニトロソウレア系
O
O
Cl
NH2
N
Cl
N
N
H
NO
N
HO
HO
NO
N
NH
CH3
O
OH
OCH3
ニムスチン
脳腫瘍，消化器がん，肺がん，
悪性リンパ腫，白血病（注射）
ラニムスチン
膠芽腫，骨髄腫，悪性リンパ腫，
慢性骨髄性白血病（注射）
アルキル化薬
CONH2
CH3
N
H 3C
N
N
N
HN
ダカルバジン
ホジキンリンパ腫，悪性黒色腫（注射）
生体内代謝で生じるジアゾメタンを介してアルキル化
白金錯体
白金錯体
H 3N
H 3N
Cl
2H2O
H 3N
Pt
Pt
H 3N
Cl
OH2
OH2
DNA架橋形成（グアニン残基）
C l2
シスプラチン
肺がん，頭頸部がん，食道がん，胃がん，
膀胱がん，前立腺がん，骨肉腫，卵巣がん，
子宮頸がん，睾丸腫瘍，腎盂・尿管腫瘍，
神経芽細胞腫，胚細胞腫瘍（注射）
O
H 3N
H 3N
O
Pt
O
O
カルボプラチン
白金錯体に特有の副作用
特にシスプラチンで顕著
腎毒性（利尿薬）
悪心・嘔吐（制吐剤）
頭頸部がん，小細胞肺がん，
非小細胞肺がん，睾丸腫瘍，
卵巣がん，子宮頸がん，
悪性リンパ腫（注射）
白金錯体
H 3N
H 3N
O
O
Pt
O
ネダプラチン
頭頸部がん，肺がん，食道がん，膀胱がん，
睾丸腫瘍，卵巣がん，子宮頸がん（注射）
O
H 3C
H2 H
N
O
Pt
H 3C
O
ミリプラチン
肝細胞がん（肝動注）
O
N
H2 H
白金錯体
O
H2 H
N
O
Pt
O
O
N
H2 H
オキサリプラチン
結腸・直腸がん（注射）
FOLFOX4
mFOLFOX6
XELOX
副作用：末梢神経障害
代謝拮抗薬
代謝拮抗薬
生体（がん細胞）にとって重要な代謝物と構造上または機能上類似し
ているため，正常な物質代謝を阻害することにより活性を示す薬剤
O
O
F
F
HN
HN
O
N
H
PO
O
N
O
フルオロウラシル（5-FU）
FdUMP
O
O
OH
HN
PO
O
N
O
OH
CH3
HN
PO
チミジル酸合成酵素
dUMP
O
N
O
OH
dTMP
DNA
ピリミジン拮抗薬
O
F
HN
O
N
H
フルオロウラシル（5-FU）
胃がん，結腸・直腸がん，乳がん，子宮頸がん，（注射，経口）
子宮体がん，膵がん，肝がん，卵巣がん，食道がん，肺がん，頭頸部腫瘍（注射）
皮膚がん（軟膏）
副作用：消化器症状（下痢，出血性腸炎）
5-FUのプロドラッグ
血中持続性の改善
O
O
F
F
HN
HN
O
O
N
H
O
CH3
N
O
OH OH
テガフール
胃がん，結腸・直腸がん，
乳がん，頭頸部がん
（経口，注射）
ドキシフルリジン
胃がん，結腸・直腸がん，乳がん，
子宮がん，膀胱がん，卵巣がん
（経口）
ドキシフルリジンのプロドラッグ
O
H 3C
O
NH
F
N
O
CH3
N
O
OH OH
カペシタビン
腸管毒性，骨髄抑制を軽減
胃がん，結腸・直腸がん，乳がん（経口）
XELOX療法
テガフール配合薬
O
O
F
HN
UFT
頭頸部がん，胃がん，結腸・直腸がん，
肝臓がん，胆のう・胆管がん，膵臓がん，
肺がん，乳がん，膀胱がん，前立腺がん，
子宮頸がん（経口）
HN
＋
O
N
O
H
O
N
H
ウラシル（４）
テガフール（１）
5-FUの代謝抑制
O
F
OH
HN
O
Cl
＋
N
O
＋
HN
H
O
HO
N
ギメラシル（0.4）
O
N
H
COOK
TS-1
胃がん，結腸・直腸がん，
非小細胞肺がん，
頭頸部がん（経口）
オテラシルカリウム（１）
テガフール（１）
肝臓でジヒドロピリミジン
デヒドロゲナーゼ 阻害
（5-FU濃度上昇）
消化管でオロテートホスホリボ
シルトランシフェラーゼ阻害
（消化管毒性軽減）
ピリミジン拮抗薬
NH2
N
HO
O
N
O
HO
OH
シタラビン
リン酸化され，dCTPに拮抗 → DNAポリメラーゼ阻害
急性白血病（急性骨髄性白血病）
消化器がん，肺がん，乳がん，女性性器がん，
膀胱腫瘍（注射）
ピリミジン拮抗薬
N H C O (C H 2 ) 2 0 C H 3
NH2
N
O
HO
N
N
O
HO
OH
エノシタビン
シタラビンのプロドラッグ
急性白血病
慢性白血病の急性転化（注射）
H 3 C (C H 2 ) 1 7 O
NaO
O
P
O
O
N
O
HO
OH
シタラビンオクホスファート
シタラビンのプロドラッグ
成人急性非リンパ性白血病
骨髄異形成症候群（経口）
ピリミジン拮抗薬
NH2
N
HO
O
N
O
F
OH F
ゲムシタビン
非小細胞肺がん，
膵がん，乳がん（注射）
リン酸化 → dFdCTP
dCTPに拮抗し，DNAポリメラーゼ阻害
DNAに取り込まれ，アポトーシス誘導
リン酸化 → dFdCDP
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害 → dCTP濃度低下
ピリミジン拮抗薬
NH2
N
HO
O
N
N
O
OH OH
アザシチジン
骨髄異形成症候群（注射）
リン酸化 → アザシチジントリリン酸
RNAに取り込まれ，タンパク質合成阻害
リン酸化，デオキシ化 → デオキシアザシチジントリリン酸
DNAに取り込まれ，DNAメチル化阻害
プリン拮抗薬
OH
N
S
HN
N
N
HN
HO
N
O
N
H
メルカプトプリン
ヌクレオチドに変換されて
IMPに拮抗し，核酸合成阻害
急性および慢性白血病（経口）
OH
ペントスタチン
アデノシンデアミナーゼ阻害
成人Ｔ細胞白血病リンパ腫，
ヘアリー細胞白血病（注射）
併用禁忌
シクロホスファミド，イホスファミド（心毒性）
リン酸フルダラビン（肺毒性）
ビダラビン（腎不全，肝不全，神経毒性）
プリン拮抗薬
NH2
N
N
F
H 2O 3P O
N
N
OCH3
NH2
O
HO
OH
N
N
Cl
HO
N
N
O
OH
リン酸フルダラビン
クラドリビン
リン酸化されdATPに拮抗
リン酸化されdATPに拮抗
慢性リンパ性白血病（注射，経口） ヘアリー細胞白血病（注射）
併用禁忌 ペントスタチン（肺毒性）
N
N
H 2N
HO
N
N
O
HO
OH
ネララビン
脱メチル化，リン酸化され，
ara-GTPとなりdGTPに拮抗
T細胞急性リンパ性白血病
T細胞リンパ芽球性リンパ腫
（注射）
葉酸拮抗薬
H 2N
N
H
N
N
N
OH
HN
ジヒドロ葉酸
H 2N
N
H
N
O
H
N
COOH
COOH
ジヒドロ葉酸レダクターゼ
N
N
H
OH
HN
H
N
テトラヒドロ葉酸
O
COOH
COOH
チミジル酸シンターゼ
DNA合成
葉酸拮抗薬
H 2N
N
N
H 2N
N
N
H
N
N
N
N
NH2
OH
N
HN
H 3C
H
N
H
N
COOH
O
O
COOH
ジヒドロ葉酸
メトトレキサート
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害
急性および慢性白血病，（注射）
乳がんに対するCMF療法（＋シクロホスファミド＋フルオロウラシル）
尿路上皮がん（膀胱がん）に対するM-VAC療法
（＋ビンブラスチン＋ドキソルビシン＋シスプラチン）
肉腫に対するメトトレキサート・ロイコボリン救援療法
胃がんに対するメトトレキサート・フルオロウラシル交代療法
COOH
COOH
葉酸拮抗薬
H 2N
N
H
N
HN
O
H
N
O
COOH
COOH
ペメトレキセド
複数の葉酸代謝酵素を阻害
非小細胞肺がん，悪性胸膜中皮腫（注射）
活性型葉酸製剤
H 2N
N
H
N
葉酸代謝拮抗薬の毒性軽減
フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強
H
N
N
N
OH
H
N
CHO
O
COOH
COOH
結腸・直腸がんに対する
ホリナート・テガフール・ウラシル療法
（経口）
ホリナート（ロイコボリン）
H 2N
N
H
N
H
N
フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強
H
N
N
OH
H
N
CHO
O
COOH
COOH
レボホリナート（アイソボリン）
胃がん，結腸・直腸がんに対する
レボホリナート・フルオロウラシル療法
大腸がんに対するFOLFOX4，
mFOLFOX6，FOLFIRI療法 （注射）
FOLFOX4（入院２日型）
5-FU 急速静注
400 mg/m2
5-FU 急速静注
400 mg/m2
Day 1
Day 2
レボホリナート 5-FU 22 hr 持続静注
100 mg/m2
600 mg/m2
オキサリプラチン
85 mg/m2
レボホリナート
100 mg/m2
5-FU 22 hr 持続静注
600 mg/m2
mFOLFOX6（外来１日型）
5-FU 急速静注
400 mg/m2
Day 1
レボホリナート
200 mg/m2
オキサリプラチン
85 mg/m2
Day 2
5-FU 46 hr 持続静注
2,400 mg/m2
その他の代謝拮抗薬
O
H 2N
NHOH
ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシウレア）
リボヌクレオチド還元酵素阻害
慢性骨髄性白血病（経口）
抗腫瘍抗生物質
抗腫瘍抗生物質
O
N -M e - L -V a l
N -M e - L -V a l
N -M e -G ly
N -M e -G ly
L -P ro
L -P ro
O
NH2
O
O
O
D -V a l
D -V a l
L -T h r
L -T h r
CO
CO
H 2N
OCH3
N
H 3C
N
NH2
O
CH3
NH
O
O
CH3
アクチノマイシンＤ
Streptomyces parvullus
DNA依存性RNAポリメラーゼ阻害
ウイルムス腫瘍
絨毛上皮腫（注射）
マイトマイシンＣ
Streptomyces caespitosus
DNA架橋形成
消化器がん，白血病，肺がん
子宮がん，乳がん，頭頸部がん（注射）
H
NH2
O
H
N
H 2N C O
CONH2
N
N
N
CH3
O
H 2N
O
H
N
HO
O
O
N
CH3
CH3
H
N
S+
CH3
Streptomyces verticillus
N
H
O
OH
S
ブレオマイシン R (A2) =
H
OH
O
HO
O
CH3 HO
N
H
S
H
N
H
H
CH3 HN
N
R
OH
O
皮膚がん，頭頸部がん，肺がん，食道がん，
悪性リンパ腫，子宮頸がん（注射，外用）
OH
O
OH
CONH2
ペプロマイシン R =
H
N
H
N
皮膚がん，頭頸部がん，肺がん，
前立腺がん，悪性リンパ腫（注射）
CH3
DNA鎖切断（扁平上皮がん：ブレオマイシン取り込み大，分解酵素活性低）
ブレオマイシン系特有の副作用：肺繊維症，間質性肺炎（造血器への影響少ない）
アントラサイクリン系抗生物質
O
OH
O
O
OH
OH
H 3C
OH
O
CH3
H
OCH3 O
OH
O
O
NH2
ダウノルビシン（ダウノマイシン）
Streptomyces peucetius
急性白血病（急性骨髄性白血病）（注射）
OH
C H 2O H
H
OCH3 O
OH
H 3C
OH
O
O
NH2
ドキソルビシン（アドリアマイシン）
Streptomyces peucetius
悪性リンパ腫，肺がん，消化器がん，
乳がん，膀胱がん，骨肉腫（注射）
DNAインターカレーター（塩基対の間に挿入）・・・トポイソメラーゼⅡ阻害，DNA，RNA合成阻害
アントラサイクリン系化合物特有の副作用：心毒性（蓄積性）
アントラサイクリン系抗生物質
O
OH
O
OH
O
OH
O
CH3
OH
H
O
OH
H 3C
O
O
C H 2O H
H
OCH3 O
OH
H 3C
O
O
HO
NH2
OH
イダルビシン
ダウノルビシンの活性増強，
経口投与可能
急性骨髄性白血病（注射）
NH2
エピルビシン
ドキソルビシンの心毒性軽減
急性白血病，悪性リンパ腫，乳がん，
卵巣がん，胃がん，肝がん，尿路上皮がん（注射）
アントラサイクリン系抗生物質
O
H
O
OH
COOCH3
O
OH
OH
CH3
C H 2O H
H
OH
O
OH
O
H
OCH3 O
OH
H 3C
O
H 3C
O
O
O
N (C H 3 ) 2
NH2
O
H 3C
O
O
HO
O
ピラルビシン
ドキソルビシンの心毒性軽減
H 3C
O
頭頸部がん，乳がん，尿路上皮がん，
卵巣がん，子宮がん，急性白血病（注射）
O
アクラルビシン
Streptomyces galilaeus
心毒性低い
胃がん，肝がん，乳がん，卵巣がん，
悪性リンパ腫，急性白血病（注射）
アントラサイクリン系抗がん剤
H
N
OH
O
HN
O
OH
O
OH
CH3
NH2
H
O
OH
O
HN
OH
O
OH
O
N
H
OH
OH
ミトキサントロン
急性白血病，悪性リンパ腫，
乳がん，肝細胞がん（注射）
アムルビシン
非小細胞肺がん，小細胞肺がん（注射）
植物成分
トポイソメラーゼⅡ阻害薬
H 3C
O
エトポシド
O
O
HO
O
Podophyllum peltatum
OH
H
H
ポドフィロトキシン誘導体
O
O
O
O
H
H
H 3C O
OCH3
OH
急性白血病，悪性リンパ腫，
小細胞肺がん，睾丸腫瘍，
膀胱がん（注射，経口）
トポイソメラーゼⅠ阻害薬
Camptotheca acuminata
カンプトテシン誘導体
N
N (C H 3 ) 2
CH3
N
O
O
HO
O
N
N
O
O
O
N
HO
O
O
N
HO
CH3
イリノテカン
結腸・直腸がん（FOLFIRI療法），肺がん，子宮頸がん，
卵巣がん，乳がん，胃がん，悪性リンパ腫（注射）
プロドラッグ
イリノテカン特有の副作用
消化器症状（高度な下痢，腸管穿孔，消化管出血，腸閉塞）
肺障害（間質性肺炎，肺線維症）
ノギテカン（トポテカン）
小細胞肺がん（注射）
CH3
トポイソメラーゼⅠ
トポイソメラーゼⅡ
+ ATP
切断複合体
微小管作用薬
Catharanthus roseus (Vinca rosea )
ビンカアルカロイド
OH
OH
N
N
CH3
CH3
N
H
H 3C O C O
N
H
H 3C O C O
N
H
H 3C O
N
H
CH3
OH
CH3
OCOCH3
COOCH3
ビンブラスチン
尿路上皮がん（膀胱がん）・・・M-VAC療法
＋メトトレキサート＋ドキソルビシン＋シスプラチン
悪性リンパ腫（注射）
N
H
H 3C O
N
H
CHO
OH
CH3
OCOCH3
COOCH3
ビンクリスチン
白血病（急性リンパ性白血病），
悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫），
小児腫瘍（注射）
チューブリンの重合を阻害して有糸分裂を阻害する
微小管作用薬
ビンカアルカロイド誘導体
CH3
OH
N
N
CH3
N
H
H 3C O C O
H
H 3C O
N
H
H 3C O C O
N
N
H
CH3
OH
N
CH3
OH
CONH2
ビンデシン
急性白血病，悪性リンパ腫，
肺がん，食道がん（注射）
CH3
H
H 3C O
N
H
CH3
OH
OCOCH3
COOCH3
ビノレルビン
非小細胞肺がん（注射）
微小管作用薬
Taxus brevifolia
H 3C C O O
H 3C
O
O
N
H
O
OH
OH
HO
O
CH3
H 3C
CH3
H 3C
H
O
O
H 3C
CH3
H
H
HO
O
O
H
CH3
O
O
O
H
H
N
H
OH
CH3
CH3
O
CH3
O
OH
OCOCH3
HO
O
H
O
H
OCOCH3
ドセタキセル
パクリタキセル
（タキソール）
卵巣がん，非小細胞肺がん
乳がん，胃がん（注射）
乳がん，非小細胞肺がん，胃がん，
頭頸部がん，卵巣がん，食道がん
前立腺がん（注射）
チューブリンの脱重合を阻害し，微小管を安定化，有糸分裂を阻害する
微小管作用薬特有の副作用：末梢神経障害
微小管作用薬
M eO
H
H
H
H
O
O
H 2N
OH
H
O
O
H
H
O
O
H
H
H
O
O
O
H
Me
H
H
エリブリン
乳がん（注射）
クロイソカイメンの成分ハリコンドリンBをモデルに全合成された
作用機序：チューブリン重合阻害
副作用：末梢神経障害，肝機能障害，間質性肺炎
ホルモン関連薬
ホルモン依存性悪性腫瘍
エストロゲン依存性悪性腫瘍
乳がん，子宮体がん
アンドロゲン依存性悪性腫瘍
前立腺がん
副腎皮質ホルモン感受性悪性腫瘍
白血病，悪性リンパ腫
抗ホルモン薬（抗エストロゲン）
CH3
O
CH3
CH3
OCOCH3
O
CH3
CH3
H
H
H
S
H
H
H
H
O
H
CH3
メドロキシプロゲステロン
黄体ホルモン
乳がん，子宮体がん（経口）
メピチオスタン
アンドロゲン
乳がん（経口）
OCH3
抗ホルモン薬（抗エストロゲン）
H 3C
O
H 3C
N
CH3
CH3
O
N
CH3
Cl
タモキシフェン
トレミフェン
エストロゲン拮抗物質
エストロゲン拮抗物質
乳がん（経口）
乳がん（経口）
抗ホルモン薬（アロマターゼ阻害薬）
CN
N
N
CH3
N
CH3
H
N
N
H
N
H 3C
CH3
NC
O
CN
CH3
CH3
H
CH2
CN
エキセメスタン
レトロゾール
アナストロゾール
閉経後乳がん（経口）
副作用：骨粗鬆症
OH
CH3
副腎
CHO
脂肪組織など
H
H
OH
CH3
H
O
19-オキソテストステロン
アロマターゼ
H
H
H
HO
b-エストラジオール
O
抗ホルモン薬（抗アンドロゲン）
O
OH
CH3
CH3
CH
H
H
CH3
CHO
H
H
H
HO
OCOCH3
H
O
Cl
エチニルエストラジオール
クロルマジノン
卵胞ホルモン
前立腺がん，乳がん（経口）
黄体ホルモン
前立腺がん（経口）
NC
O 2N
F 3C
F
O
O
N
H
CH3
CH3
フルタミド
アンドロゲン拮抗物質
前立腺がん（経口） 副作用：重篤な肝障害
F 3C
N
H
S
HO
CH3 O
O
ビカルタミド
アンドロゲン拮抗物質
前立腺がん（経口）
抗ホルモン薬（GnRHアゴニスト）
CO
O
N
H
H is
T rp
Ser
Tyr
G ly
Leu
A rg
P ro
G ly
NH2
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH，LH-RH）
CO
O
H is
T rp
Ser
Tyr
D -L e u
Leu
A rg
P ro
N H C 2H 5
N
H
リュープロレリン 前立腺がん，閉経前乳がん（注射：徐放剤）
CO
O
H is
T rp
Ser
Tyr
D -S e r(t-B u )
Leu
A rg
P ro
NHNHCONH2
N
H
ゴセレリン 前立腺がん，閉経前乳がん（注射：徐放剤）
乳酸－グリコール酸共重合体ミクロカプセル
視床下部
GnRH
GnRHアゴニスト
性腺刺激ホルモン放出ホルモン
（黄体形成ホルモン放出ホルモン）
下垂体前葉
黄体形成ホルモン
卵胞刺激ホルモン
LH
FSH
精巣
卵巣
アンドロゲン
エストロゲン
副腎皮質ホルモン
OH
OH
O
O
CH3
HO
CH3
H
CH3
OH
HO
CH3
H
F
H
OH
CH3
H
H
O
O
プレドニゾロン
白血病（急性リンパ性白血病），
悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫），
乳がん，前立腺がん（経口，注射）
デキサメタゾン
白血病，悪性リンパ腫，
乳がん（経口）
ビスホスホネート系薬剤
OH
OH
N
N
P O 3H 2
P O 3H 2
ゾレドロン酸
悪性腫瘍による高カルシウム血症
多発性骨髄腫，固形がん骨転移による
骨病変（注射）
H 2N
P O 3H 2
P O 3H 2
パミドロン酸
悪性腫瘍による高カルシウム血症
乳がんの溶骨性骨転移（注射）
分子標的治療薬
分化誘導物質
H 3C
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
トレチノイン（ATRA）
急性前骨髄球性白血病（経口）・・・第一選択薬
副作用：催奇形性・・・妊婦禁忌
中性脂肪上昇，肝機能障害，口唇乾燥，頭痛，発熱
レチノイン酸症候群・・・発熱，呼吸困難，胸水貯留，間質性肺炎，
低酸素血症，低血圧，肝不全，腎不全
RAR-a遺伝子（17番染色体)
PML-RAR-aキメラ遺伝子
PML遺伝子（15番染色体）
変異レチノイン酸受容体に対するリガンド濃度を
上昇させることによる白血病細胞の分化誘導
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
慢性骨髄性白血病
慢性期（３～５年） → 急性転化（２～３か月）
治療法：インターフェロンα・・・ ５年生存率60%
血液幹細胞移植・・・５年生存率60～80%（治療死あり）
9番染色体
フィラデルフィア染色体
abl
bcr-abl
22番染色体
bcr
正常血液幹細胞
染色体転座
慢性骨髄性白血病細胞
Bcr-Ablチロシンキナーゼ
細胞の増殖と生存に関与
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
N
N
H
N
N
H
N
N
H 3C
O
N
CH3
イマチニブ
慢性骨髄性白血病・・・５年生存率90%
KIT陽性消化管間質腫瘍
フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 （経口）
副作用：骨髄抑制（好中球減少，血小板減少，貧血 ），
皮膚症状（発疹など），むくみ，吐き気，下痢，
肝機能障害，腎臓機能障害，筋肉痛
妊婦禁忌
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
Cl
OH
O
N
H
N
S
N
N
H
CH3
N
N
N
CH3
ダサチニブ
イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病
フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（経口）
副作用：骨髄抑制（好中球減少，血小板，貧血），
体液貯留（胸水，肺水腫，腹水），出血，間質性肺疾患
妊婦禁忌
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
CF3
O
H
N
H 3C
N
N
N
N
H
N
N
CH3
ニロチニブ
イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病 （経口）
副作用：骨髄抑制（好中球減少，血小板減少，貧血 ），
不整脈（QT延長），心筋梗塞，狭心症，
肝機能障害，膵炎，皮膚症状（発疹など）
妊婦禁忌
EGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬
EGF（Epidermal Growth Factor）・・・上皮細胞の増殖因子
ある種のがん細胞では，EGF受容体の変異や過剰発現によって
増殖シグナルが亢進している。
肺がん
小細胞がん・・・・・抗がん剤感受性
非小細胞がん・・・抗がん剤耐性
腺がん
→
（EGF受容体遺伝子変異）
扁平上皮がん → EGF受容体遺伝子過剰発現
大細胞がん
EGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬
H 3C O
N
N
N
O
O
HN
Cl
F
ゲフィチニブ（イレッサ）
非小細胞肺がん （経口）
肺腺がん，東アジア人，女性，非喫煙者
EGF受容体遺伝子変異・・・ゲフィチニブ感受性
副作用：間質性肺炎，急性肺障害・・・4%（死亡例1.6%）
発疹，かゆみ，下痢，肝機能障害
ゲフィチニブ（イレッサ）販売後の経緯
2002年 世界に先駆けて日本で販売承認
2003年 1月末時点で副作用死173名
2003年 米食品医薬品局（FDA）が販売承認
2004年 ゲフィチニブ感受性肺がん細胞におけるEGFR遺伝子変異が報告
2005年 非小細胞肺がん，肺腺がんに対する延命効果なしと判定（第Ⅲ相臨床試験）
2005年 FDAが新規使用禁止
2006年 EGFR遺伝子変異未治療非小細胞肺がんに対して75%有効（第Ⅱ相臨床試験）
2007年 非小細胞肺がんに対してドセタキセル療法と同等と判定（第Ⅲ相臨床試験）
2008年 非喫煙歴アジア人肺腺がんに対して既存化学療法より有効（第Ⅲ相臨床試験）
2009年 欧州医薬局が販売承認
EGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬
HN
O
H 3C O
H 3C O
N
O
N
エルロチニブ
非小細胞肺がん，膵臓がん（経口）
副作用：間質性肺炎，肝機能障害
欧米人で延命効果が確認されている
EGF受容体，HER2チロシンキナーゼ阻害薬
N
O
O
O
S
H 3C
N
N
H
HN
Cl
F
O
ラパチニブ
HER2過剰発現乳がん（経口）
標準化学療法無効例に対し，カペシタビンとの併用
副作用：肝機能障害，間質性肺炎
マルチチロシンキナーゼ阻害薬
H
N
O
CH3
F
CH3
O
N
N
H
CH3
スニチニブ
HN
CH3
血管内皮増殖因子受容体（VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3）
血小板由来増殖因子受容体（PDGFR-α，PDGFR-β）
幹細胞因子受容体（KIT）
Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）
血管新生阻害作用
イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍
腎細胞がん（経口）
副作用：高血圧，手足症候群（手足の腫れ），下痢
血小板減少，甲状腺機能障害
マルチチロシンキナーゼ阻害薬
H
N
H
N
N
O
Cl
NHCH3
O
CF3
ソラフェニブ
O
血管内皮増殖因子受容体（VEGFR-2，VEGFR-3）
Rafキナーゼ（C-Raf，B-Raf）
血小板由来増殖因子受容体（PDGFR-β）
幹細胞因子受容体（KIT）
Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）
血管新生阻害作用
腎細胞がん，肝細胞がん （経口）
副作用：肝機能障害（肝不全，肝性脳症），手足症候群（手足の腫れ），
高血圧，下痢，妊婦禁忌
EML4-ALKキナーゼ阻害薬
Cl
H 2N
CH3
N
NH
F
N
N
Cl
クリゾチニブ
EML4-ALK融合遺伝子陽性の肺腺がん（経口）
副作用：吐き気，嘔吐，下痢，視覚障害，味覚障害（軽度）
プロテアソーム阻害薬
多発性骨髄腫（注射）
O
OH
H
N
N
N
H
B
OH
O
N
ボルテゾミブ
CH3
TNF-α VEGF
V-CAM1
IL-6
CH3
I-kB
プロテアソーム
副作用：骨髄抑制，肺障害，腫瘍崩壊症候群
消化器障害，末梢神経障害
肺炎，心臓血管障害
NF-kB
核
mTOR阻害薬
OCH3
RO
H
H
CH3
O
N
H
O
CH3
O
H 3C
OH
O
H 3C O
OH
O
H
mTOR
O
O
H 3C
薬剤
+
FKBP12
OCH3
H 3C
CH3
CH3
エベロリムス
テムシロリムス
(mammalian target
of rapamaycin)
血管新生阻害
がん細胞増殖抑制
R = C H 2C H 2O H
R = C O C (C H 2 O H ) 2 C H 3
腎細胞がん（経口）
副作用：口内炎，間質性肺炎 ，免疫力低下による感染症
代謝異常（高血糖，高脂血症）
サリドマイド
O
N
O
NH
O
O
1957年
1961年
1962年
1994年
1999年
2008年
睡眠薬として発売
催奇形性報告（S体）
販売停止
血管新生抑制作用報告
骨髄腫患者に有効性確認
多発性骨髄腫治療薬として承認
多発性骨髄腫（経口）
NF-κB活性を抑制
副作用：催奇形性・・・妊婦禁忌
眠気，めまい，便秘，抹消神経障害，発疹，
白血球減少，深部静脈血栓症
サリドマイド誘導体
O
N
O
NH
O
NH2
レナリドミド
多発性骨髄腫（経口）
作用増強，副作用軽減
副作用：催奇形性・・・妊婦禁忌
便秘，下痢，吐き気，筋肉の痙攣，めまい，むくみ，
倦怠感，皮膚のかゆみ，血栓・塞栓症
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬
O
NHOH
N
H
O
ボリノスタット
皮膚T細胞性リンパ腫（経口）
副作用：下痢，疲労，悪心，食欲不振，血小板減少症，味覚異常
ヒストンのアセチル化
がん抑制遺伝子を含む
複数の遺伝子の転写活性化
細胞増殖抑制
アポトーシス誘導
血管新生抑制
抗体
トラスツズマブ（ハーセプチン）
抗HER2組換えヒトモノクローナル抗体
HER2過剰発現乳がん，HER2過剰発現胃がん（注射）
副作用：過敏症状（発熱，悪寒），まれに呼吸困難，ショック・・・初回投与時
心障害，間質性肺炎，骨髄抑制，腎障害
HER2（ErbB-2，Neu）：EGF受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ型受容体
乳がんの一部で過剰発現 → 増殖シグナル
抗体
リツキシマブ（リツキサン）
抗CD20組換えキメラモノクローナル抗体
CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫（注射） R-CHOP療法
副作用：アレルギー症状（発熱，悪寒，かゆみ）・・・初回投与時
骨髄抑制，心臓障害，間質性肺炎，腎不全，脳神経障害
CD20陽性細胞に対する
補体依存性細胞傷害作用
抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用
ヒトCD20抗原は，Pro-B細胞，形質細胞を除くほとんど全ての正常および腫
瘍化したBリンパ球に発現している分化抗原であり，Bリンパ球以外の細胞に
は発現していない。
抗体
ベバシズマブ（アバスチン）
抗VEGF組換えヒト化モノクローナル抗体
結腸・直腸がん（注射）
化学療法薬との併用・・・FOLFOX，FOLFIRI
扁平上皮がんを除く非小細胞肺がん，乳がん（注射）
副作用：出血，血栓症，消化管穿孔，創傷治療の遅延，血圧上昇
血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の作用を阻害して，
腫瘍内血管新生を抑制する。
抗体
セツキシマブ（アービタックス）
抗EGF受容体キメラモノクローナル抗体
EGFR陽性の結腸・直腸がん（注射）
パニツムマブ（ベクティビックス）
抗EGF受容体ヒト化モノクローナル抗体
KRAS遺伝子野生型の結腸・直腸がん（注射）
上皮細胞増殖因子（EGF）の受容体に結合し，
EGF受容体を介する細胞増殖・生存シグナルを阻害する。
副作用：皮膚障害（発疹など）
抗体
モガムリズマブ（ポテリジオ）
抗CCR4組換えフコース除去型ヒト化モノクローナル抗体
成人T細胞白血病（注射）
副作用：発熱，発疹
成人T細胞白血病（ATL）細胞の90%に高発現するケモカイン受容体
CCR4に抗体が結合することで，抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）を介
してマクロファージやＮＫ細胞を誘導し，抗腫瘍効果を発揮する。
抗体糖鎖のフコースを除去すると，ADCC活性が顕著に上昇する。
CCR4受容体を介して細胞同士が接着することで，HTLV-1の細胞から細
胞への感染が成立する
イムノトキシン
O
CH3
O
HO
H 3C
I
O
S
N
H
H 3C S S S
O H C
H
3
O
H 3C
HO
OCH3
OH
O
HN
HO
O
OCH3
O
COOCH3
O
C H 3C O
H 3C O
O
OH
H 3C
N
H 3C O
カリケアマイシン 0.5 ～1.5 mg/kg (4,000倍 < ドキソルビシン)
ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）
抗CD33ヒト化モノクローナル抗体複合体
ＣＤ３３陽性の急性骨髄性白血病（注射）
副作用：過敏症（アナフィラキシーショック）・・・抗ヒスタミン薬事前投与
肝障害，骨髄抑制
サイトカイン
インターフェロンアルファ
腎がん，多発性骨髄腫，ヘアリー細胞白血病，慢性骨髄性白血病
インターフェロンアルファ－2b（遺伝子組換え）
腎がん，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫
インターフェロンベータ
皮膚悪性黒色腫，膠芽腫，髄芽腫，星細胞腫
インターフェロンガンマ－1a（遺伝子組換え）
腎がん，慢性肉芽腫症
テセロイキン（遺伝子組換え型インターロイキン－2）
血管肉腫，腎がん
セルモロイキン（遺伝子組換え型インターロイキン－2）
血管肉腫
標準化学療法
急性リンパ性白血病
ビンクリスチン＋プレドニゾロン＋ダウノルビシン＋アスパラギナーゼ
急性骨髄性白血病
シタラビン＋ダウノルビシン or イダルビシン
急性前骨髄球性白血病
トレチノイン＋イダルビシン
慢性骨髄性白血病
イマチニブ＋ヒドロキシカルバミド＋インターフェロンα
ホジキン病
ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン ABVD
非ホジキンリンパ腫
リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン
＋ビンクリスチン＋プレドニゾロン R-CHOP
ベンダムスチン＋リツキシマブ BR
頭頸部がん，食道がん
シスプラチン＋フルオロウラシル
胃がん
フルオロウラシル or カペシタビン＋シスプラチン
結腸がん，直腸がん
フルオロウラシル＋レボホリナート＋オキサリプラチン FOLFOX
フルオロウラシル＋レボホリナート＋イリノテカン FOLFIRI
カペシタビン＋オキサリプラチン XELOX
（＋ベバシズマブ）
膀胱がん
メトトレキサート＋ビンブラスチン＋ドキソルビシン＋シスプラチン MVAC
ゲムシタビン＋シスプラチン GC
卵巣がん
パクリタキセル＋シスプラチン or カルボプラチン
乳がん
シクロホスファミド＋ドキソルビシン（＋フルオロウラシル） AC（CAF）
シクロホスファミド＋エピルビシン（＋フルオロウラシル） EC（CEF）
シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル CMF
シクロホスファミド＋ドセタキセル TC
前立腺がん
ドセタキセル＋プレドニゾロン DP
小細胞肺がん
シスプラチン＋エトポシド
シスプラチン＋イリノテカン
非小細胞肺がん
シスプラチン or カルボプラチン＋パクリタキセル
シスプラチン or カルボプラチン＋ドセタキセル
シスプラチン or カルボプラチン＋ビノレルビン
シスプラチン or カルボプラチン＋ゲムシタビン
シスプラチン or カルボプラチン＋イリノテカン
非小細胞肺がん（腺がん，大細胞がん）
シスプラチン＋ペメトレキセド
シスプラチン＋ゲムシタビン＋ベバシズマブ
非小細胞肺がん（EGFR遺伝子変異陽性腺がん）
ゲフィチニブ
抗悪性腫瘍薬の耐性と副作用
抗がん剤耐性
抗悪性腫瘍薬耐性獲得機構
ビンクリスチン
チューブリンの変異
P-糖タンパク質の発現上昇
ドキソルビシン
P-糖タンパク質の発現上昇
MRP1の発現上昇
グルタチオンの増加
トポイソメラーゼⅡの変化
シスプラチン
細胞内取り込みの減少
MRP1，MRP2の発現上昇
グルタチオンの増加
メタロチオネイン／チオレドキシンの増加
グルタチオンS-トランスフェラーゼ活性の上昇
DNA修復機構の亢進
イリノテカン
トポイソメラーゼⅠの発現低下
トポイソメラーゼⅠのリン酸化
薬剤の細胞内取り込み減少と細胞内蓄積の減少
活性化体の核内移行低下
フルオロウラシル 活性化酵素の活性低下と分解酵素の活性上昇
チミジル酸合成酵素の発現上昇
抗がん剤排出ポンプ
ABCタンパク質によるATP依存的薬剤排出
ABC：ATP-binding cassette
MDR（multidrug resistance)
MDR1 P-糖タンパク質
白血病細胞などの多剤耐性に関与する
疎水性分子を細胞外へ排出する
血液－脳関門などに存在する
MRP（multidrug resistance related protein）
MRP1とMRP2が抗がん剤耐性に関与する
疎水性分子やグルタチオン抱合体輸送に関与する
抗悪性腫瘍薬の副作用
抗悪性腫瘍薬の副作用
抗悪性腫瘍薬に共通する副作用
増殖の盛んな細胞組織が障害を受ける
骨髄抑制・・・白血球減少，血小板減少
消化器症状・・・食欲不振，悪心・嘔吐，下痢
口内炎，脱毛
各抗悪性腫瘍薬固有の副作用
白金錯体・・・腎毒性
微小管作用薬・・・神経毒性
アントラサイクリン・・・心毒性
ブレオマイシン，ゲフィチニブ・・・間質性肺炎
シクロホスファミド，イホスファミド・・・出血性膀胱炎
抗悪性腫瘍薬の副作用軽減法
多剤併用療法
一薬剤あたりの血中濃度を低下させる
副作用が重複する抗がん剤の組み合わせは避ける
治療レジメンの改良
効果を維持しつつ，副作用を軽減させるレジメンの開発
投与量，投与間隔（間歇投与，急速静注，持続静注）
DDSによる副作用軽減
肝動注化学療法
骨髄移植
骨髄抑制により低下した造血機能を回復させる
G-CSFによる骨髄抑制軽減
顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）
未分化骨髄細胞を顆粒球に増殖・分化させるサイトカイン
フィルグラスチム（遺伝子組換え）
レノグラスチム（遺伝子組換え）
ナルトグラスチム（遺伝子組換え改変型）
がん化学療法による好中球減少症（注射）