Transcript 第4回
生命科学基礎 ２．リケッチアとクラミジア、真菌 病原微生物の性状比較 原核細胞 細菌 マイコプラズマ リケッチア ウイルス クラミジア ファイトプラズマ 細胞構造 あり なし 核酸 DNAとRNAの両方を持つ どちらか片方 増殖様式 対数増殖（分裂や出芽） 一段階増殖 暗黒期の存在 単独で増殖 エネルギー産生 できる できない（偏性細胞内寄生性） できる できない マイコプラズマは、ペプチドグリカン細胞壁を欠くことで、真正細菌と区別される。 リケッチアの発見： 発疹チフスを巡る悲劇 米国ロッキー山地方に多発していたロッキー山紅斑熱の病原体として桿 菌状の小体（後にRickettsia rickettsii）を発見し、ダニが媒介することを 解明。ついで、発疹チフス患者の血液中に小桿状体を発見し、コロモシラミ が媒介することを確認したたが、不幸にも発疹チフスに感染して亡くなった。 リケッツ プロワツェック （オーストリア）は原虫の研究からスタートして、種々の新 種（ハルトマン・アメーバ、ポレック・アメーバ、ヨードアメーバ等）を発見した が、梅毒、クラミジア結膜炎の細胞質内封入体（Prowazek小体）等にまで 研究範囲を広げた。そして・・・・ Howard T. Ricketts 1871-1910 リマ（ブラジル）は1906年にドイツに渡り、1913年か らプロワツェックとともにセルビアからイスタンブールで 発疹チフスの調査研究。1915年、ドイツに戻って刑務 所病院に勤務中、ロシア人捕虜の間で流行した発疹 チフスに巻き込まれて両名とも感染し、プロワツェック が死亡。 1916 リマは発疹チフスの病原体を発見： 学名を 研究中に倒れた二人を記念してリケッチア･プロワツェ キー（Rikettsia prowazekii）と命名した。 プロブァセック ロシャ･リマ Stanislaus von Prowazek Henrique da Rocha Lima 1875 - 1915 1879–1956 発疹チフス（epidemic typhus）の病態と流行 ナポレオン一世のロシア遠征の大敗で、60万の大軍の大半が発疹チフスに倒れ、モスクワ に到着したのはわずか９万、占領中にもさらに１万が倒れたという（「歴史を変えた病 」）。第 一次世界大戦中にヨーロッパでは数百万の死者を出しており、戦争や飢饉の際に大流行す る伝染病である。 病原体： Rickettsia prowazekii 保有動物： ヒト 感染経路： 患者の血液を吸血して有毒化したコロモジ ラミの糞便中にリケッチアが大量に排出され、刺咬部 位や傷口が破砕された感染シラミの体液や糞便で汚染 された場合に感染が起こる。感染シラミの糞便が気道 を通して過剰に吸入された場合にも感染する。 Brill-Zinsser病： 組織に持続感染していたリケッチア が初感染後数カ月～数年経過した後に再発する。 臨床症状： 前駆症状はなく、頭痛、背部と下肢の筋肉痛を伴う突然の発熱で始まり、39～ 41℃まで上昇し、稽留する。発疹は発熱後4～7日目にみられ、体幹上部から顔面、手掌、 足底を除く全身に広がる。脈拍は、第1病週の終わりまでに頻脈となる。意識状態は鈍麻か ら昏迷までさまざまで、重症例では昏睡に陥ることもある。 致命率： 抗生物質が登場する以前は、10～60%。日本における1946年の流行では、3万 人の患者が発生し、その11％が死亡した。この流行は200万人に達すると予測されたが幸 い大流行にいたらなかった。進駐軍によってもたらされた殺虫剤DDTの威力によるもので あった。 ワイル・フェリックス反応： Weil-Felix test 1915 Edmund Weil（ 1879 -1922 ） とArthur Felix（ 1887-1956 ）は、発疹チ フス患者から分離した細菌（ Proteus vulgaris ）が患者血清で凝集することを発 見。病原学的には無関係だが、リケッチアとプロテウスが共通抗原を持っていたこ とによるものである。 プロテウス株 リケッチア症の診断補助と OX19 OX2 OXK して現在も利用されている 3＋ ＋ － 発疹チフス が、発病初期と1～2週後の 3＋ ＋ － 発疹熱 間隔をあけペア血清で4倍 以上の凝集素価の上昇の 3＋ ＋ － ロッキー山紅斑熱 場合に陽性とみなされる。 ＋ 3＋ － RICKETTSIOSES AND RELATED INFECTIONS ツツガムシ病 － － 3＋ Note: Weil-Felix reaction, World War II and Proteus ドイツの収容所で強制労働させられていたポーランド人がロズバドフ村に戻ってきた時、 A二人の医師（ラゾフスキーとマツレビクス）が彼にプロテウスOX19を注射して、その血液を good example of the cross-reactivity of rickettsia with Proteus antigen is provided by a true story from the Second World War. Some Polish doctors ドイツ国立研究所に送った。すると、「発疹チフスに感染している」ということで収容所に戻 deliberately injected a number of patients with Proteus OX19 to obtain a ることを禁じられ、村にとどまるようにと命令された。そこで二人の医師は、村人にプロテ positive result for Weil-Felix. The German occupying forces thereupon declared ウスOX19を注射し、その血液をせっせと国立研究所に送った。ナチ政府はこの地域一帯 を「チフス流行地域」と宣言し、ナチ党員を引き上げさせた。ナチによる収奪や迫害は、こ 12 Polish villages epidemic typhus zones and the inhabitants were spared の地域ではほとんど行われることなく、村の平穏は保たれた。 deportation to German factories and camps. 日本紅斑熱： Weil-Felix testの再認識 第1症例： 1984 年5 月中旬、63 歳の農家主婦が来院。山で農作業をした後39.5 ℃以上 の発熱、全身性倦怠感、発疹、脱水症状、尿検査で潜血・蛋白陽性 ⇒ 尿路感染症を疑 い入院 ⇒ βラクタム剤が効かないなど普通の感染症とは異なる経過。 第2症例： 6月初旬、69 歳の農家主婦、第1症例とほぼ同じ症状、家族が「山に入ってダニ に刺された後で高熱が出た」と言う ⇒ Weil-Felix 検査を依頼 ⇒ OXK 陰性、OX2 が 陽性（640 倍以上） ⇒ 紅斑熱群リケッチア感染症 ⇒ 国内に存在しない 国立感染症研究所で米国ロッキー山研究所よりRickettsia rickettsii の抗原を取り寄せ、 わが国にも紅斑熱リケッチア感染症が存在することを確認。 1987 年 病名を日本紅斑熱（Japanese spotted fever）、病原体をRickettsia japonica と提案し、1992 年国際規約に基づき認められた。 日本紅斑熱の発見と臨床的疫学的研究 1999年第4 類届出感染症 Weil-Felix test は 特異性が低いため、 DNAを直接検出す るPCR法などに置き 換わっているが、特 異性の低いことが有 利に働いて新規の 病原体発見につな がった。 フタトゲチマダニ 患者の飼犬が急死 免疫染色法でリケッチア抗原が証明 日本紅斑熱でみられた 刺し口（上）と発疹（下） Rickettsia japonica の電子顕微鏡写真 細胞質内に球～桿状のリケッチアが多数 ツツガムシ病（Scrub typhus） に在 て なし 古 ツ って く ツ たい か ガ 。る ら ム こ シ 戦と 知 病 争が ら は が第 れ 、 て 科二 い 秋 学次 た 田 を世 が 、 推界 、 新 進大 東 潟 す戦 南 、 山 るを ア 形 ？通 ジ の 風 しア 一 て 土 明帯病 らにと か存し 第二次世界大戦中のツツガムシ病（米国公衆衛生局） Journal of Parasitology, 34, 1948 日本におけるツツガムシ病の研究 Orientia tsutsugamushi (Hayashi 1920), previously Rickettsia tsutsugamushi 学名登録にあるように、ツツガムシ病の病原体の発見者は、林 直助（1870 ～ 1953）で ある。京都帝国大学助手を務めていた1906（明治39）年に新潟県より恙虫病調査員を嘱託 され、この時から恙虫病の研究が始まった。新潟県長岡市の願敬寺の一角に「黒津恙虫病 研究所」を設け、愛知医専（現名古屋大学）教授に就任後も夏になると現地に滞在し、半世 紀近くの間、恙虫病の研究と患者の治療にあたった。 岐阜県中津川市 他方、1914（大正4年）の日本病理学会で 新潟医専（現新潟大学）の川村麟也「恙虫病 発疹の病理」を聞いた東京大学教授 長与又 郎も研究に着手した。その際のエピソードとし て、 現地調査出発に先立ち、「もし不幸にして、 ツツガムシ病の犠牲になる者があったら発見 した病原体にはその者の名前をつけよう」と 一同は申し合わせた。 とあるように、死の危険を覚悟しなければ できない研究だった。サルを含めた実験動物 の現地暴露、ツツガムシの同定と命名、レフ レル染色によって染め出された病原体、ウサ ギの眼前房内接種試験等、下記のリンクを読 んでください。 日本のツツガムシ病 現在の発生地図 ロックフェラー財団と長與又郎 新潟県黒条村 古典的ツツガムシ病と新型ツツガムシ病 古典的ツツガムシ病（重篤）は、新潟・山形・秋田地方の河川の流域に限局して発 生し、アカツツガムシが媒介する。新型ツツガムシ病（軽症）は、全国各地で発生し、 フトゲツツガムシまたはタテツツガムシが主として媒介する。 1948 富士山麓に野営中の進駐軍（米軍）兵士がツツガムシ病に罹患。 これまで原因が不明であった伊豆諸島などの七島熱、千葉や静岡の二十日熱、土佐の トッパン、香川の馬宿病など、いろいろな方言で呼ばれていた全国各地の熱性発疹性疾患 もツツガムシ病であることが次々と明らかになった。 東大医科学研究所所長、富山医科薬科大学長、国 立公害研究所所長、富山国際大学長などを歴任。熱帯 医学が専門で、ツツガムシ病などの熱病や、ダニ、ユス リカなどの衛生動物を研究し、衛生動物学会に佐々賞 が設けられた。鹿児島以南の島々で流行していたフィラ リアの研究にも取組み、保虫者の治療とアカイエカの駆 除を推進した。 「風土病は地方に限局された特殊な疾患である。そ 若月 俊一 の発生はいわゆる僻地に多い。僻地なるが故に発生す る風土病もあれば，風土病のあるが故に依然僻地であ 1910 – 2006/8/22 佐々 学 る地域もある」 『風土病との闘い』(岩波新書) 1916 – 2006/4/10 フィラリア対策の経験 日本農村医学会 ツツガムシ病ビデオ 長野県佐久総合病院創設に尽力し、農村 医学を確立し、マグサイサイ賞を受賞 古典型ツツガムシ病 河川敷に生息したアカツ ツガムシは減少し、夏期に 発生ピークはみられない。 河川改修などによる生態 系の変化 が、病気の発生 に大きく影響している。 成虫 ネズミ ヒト 卵 幼虫 経 卵 感 染 第三若虫 第二若虫 第一若虫 ツツガムシの生活環 新型ツツガムシ病 古典型ツツガムシ病 関東～九州地方： タテツツ ガムシとフトゲツツガムシは 秋～初冬に孵化するので、こ の時期を中心に多くの発生 がみられる。 東北・北陸地方： フトゲツツ ガムシは寒冷な気候に抵抗 性があり、一部が越冬して融 雪とともに活動するため、春 ～初夏に発生が多い。 ツツガムシ病は増加傾向？ この多くは 鹿児島の患者 生命科学基礎 ２．真菌の種類と病原性 高等生物 真性細菌 古細菌 寄 生 虫 一説によれば、培養できていない微生物は、 全微生物の95 ～ 99.9 ％といわれており、 いつの日か300 万種の原核生物が記載さ れるであろうと述べる研究者もいる。 （駒形和男「Bergey Medal受賞記念総説」） Procaryote 原核生物 Eucaryote 真核生物 ウイルスはエネルギー生産、蛋白合成に係わる酵素系を欠如しており、この図には含まれない 菌界： Kingdom Fungi 真核の多細胞生物で、細胞壁はあって動かないが光合成は行わない。運動性が なく細胞壁を持つことなどから、葉緑体を失った退化的な植物であるとていた。現 在の分子遺伝学的情報からは、植物よりも動物に近い系統であることがわかって いる。動物と菌類を含む系統のことをオピストコンタという。 ツボカビ門： 鞭毛を有する遊走細胞を生じることを特徴とする ⇒ 動物？ カエルツボカビ 紹興酒、 テンペ などの発 酵に使わ れる 接合菌門： 無性生殖は胞子嚢胞子、有性生殖は接合胞子嚢を形成する ケカビ、クモノスカビなど 子嚢菌門： 子嚢を形成しその中に減数分裂によって胞子を作る 酵母、カビ（アオカビ、コウジカビ、アカパンカビ）、アミガサタケ、トリュフ 担子菌門： 肉眼的な子実体（キノコ）を作り、枯死植物や土壌等で有機物を分解 植物寄生菌： サビキン（さび病菌）、クロボキン（黒穂病菌） キノコ類： マツタケ、シイタケなど 不完全菌類： 有性生殖を行う完全世代が発見されておらず、発見後は子嚢菌や 病原真菌の多くは有性世代が未確認 担子菌に属するものが多い。 担子菌亜門 異型担子菌綱： シロキクラゲ目、キクラゲ目①、アカキクラゲ目 真正担子菌綱 帽菌亜綱： ヒダナシタケ目、ハラタケ目② ①キクラゲ ②シイタケ ③トガリフクロツチグリ ④キヌガサタケ 腹菌亜綱： ニセショウロ目、ケシボウズタケ目、メラノガステル目、チャダ イゴケ目、ホコリタケ目③ 、スッポンタケ目④ 、ヒメノガステル目 子嚢菌亜門 不整子嚢菌綱： ユーロチウム目⑤ ⑤ニホンコウジカビ ⑥サナギタケ ⑦ナガエノチャワンタケ 核菌綱： バッカクキン目⑥、ニクザキン目、クロサイワイタケ目 盤菌綱： オストロパ目、ビョウタケ目、チャワンタケ目⑦、カイキン目 生物の進化にとって、遺伝子の交雑が要である。同一個体の複製 （無性世代）だけでは進化はない。雌雄が別個体で存在する動物 や植物においても、体細胞は無性生殖であり、減数分裂を伴う有 性生殖は限られた部位・時期に起きる。 有性生殖が分類の 基礎となる 細菌やウイルスにおいて も、特殊な条件で遺伝子 交雑が行われている。 海の生き物の不思議 魚類の中には、性転換する種がある： メスからオス（ベラ）、 オスからメス（クロダイ）、どちらにも変わる（ダルマハゼ） 皮膚糸状菌症： Dermatophytosis 白癬症（たむし、水虫、しらくも）の原因菌としては、Microsporum属、Trichophyton属、 Epidermophyton属があり、動物とヒトが共通感染するものもある。罹患部位により、（1） 頭部白癬、（2）体部白癬、（3）股部白癬、（4）足・手白癬、（5）爪白癬に分類される。 ネコ症例 Microsporum canis 有性世代（Nannizzia otae） 横浜市立大学医学部皮膚科 クリプトコッカス症： Cryptococcosis 酵母様真菌（ Cryptococcus neoformans ）の感染を原因とする人獣共通感染症。免疫 が低下したヒト、イヌ、ネコなどに感染する日和見感染症。肺感染が多い。Cryptococcus 属は土壌中に広く分布し、鳥類は保菌するが発症はせず、ハトの糞からも検出される。 著明な鼻梁の腫脹を呈した 2歳ボルゾイの雄： IgAを 欠損する先天的免疫不全 症であった。散歩コースに は鳩が多数いた。下顎リン パ節はクリプトコッカス菌体 で占拠されていた。 犬のクリプトコッカス症 C： ４本の鎖状に担子胞子を形成する担子器 完全世代名： Filobasidiella neoformans D： 免疫低下患者の肺感染（PAS染色） A： 糸状菌とは異なり、細菌と類似のコロニー B： 菌体周囲に厚い莢膜を有する（墨汁染色） A B C D 真核細胞 細胞の基本構造 生物に共通の特徴は、 １）タンパク質や核酸からなる細胞 ２）物質やエネルギーの代謝 ３）自己増殖する生殖 付着 葉 緑 素 核小体 核膜 細胞質 粗面小胞体 原核生物と真核生物の主な違い 原核細胞 細胞壁 核 ミトコンドリア 白血球の呑食に抵抗 ライソゾーム 滑面小胞体 蛋白合成 原核細胞と真核細胞の差異 運 動 器 官 核膜がない リボゾーム 細菌や酵母に存在するDNA で薬剤耐性等を伝達する １．遺伝子の性状と配置 ２．膜結合器官 ３．蛋白合成系 ４．細胞壁の化学組成 → 化学療法剤などの 「選択毒性」の基礎 真菌感染症に対する化学療法 原核細胞の細菌とは違って、真菌細胞は動物細胞と同じ真核細胞 であり、薬剤の選択毒性の基礎となる部分が少ない。そのため、薬 剤が限られ、しかも副作用が強い。 表在性真菌症・・・外用薬 皮膚の角質層，毛，爪 白癬菌症 Trichophyton属 副作用はそれほど問題とならない 深在性真菌症・・・内服薬，注射薬 重大な副作用の発生 肺などの内臓，中枢神経系 Candida属，Aspergillus属，Cryptococcus neoformans 免疫低下者への日和見感染 ステロイド，免疫抑制剤，抗癌剤の使用、放射線療法 糖尿病，AIDS 真菌細胞の表層構造 マンナンタンパク質 細胞壁 キチン β-1,6-グルカン β-1,3-グルカン 細胞膜 エルゴステロール 作用点 ポリエン（マクロライド系）抗生物質 OH H3C HO OH O O CH3 OH OH OH OH OH O H H3C H3C OH O HO H2N COOH O アムホテリシンB Aspergillus，Candida，Mucor，Cryptococcus，Blastomyces， Histoplasma，Coccidioides等による深在性感染症（注射） 消化管カンジダ症（経口） 細胞膜エルゴステロールと結合し、細胞膜機能を障害 → 殺菌的に作用 真菌症治療のゴールデンスタンダード 副作用：腎障害，皮膚障害 細胞増殖の 静止期の細胞にも作用する アゾール系（イミダゾール系）抗真菌薬 Cl O Cl Cl N Cl N ミコナゾール Aspergillus，Candida，Cryptococcus，Coccidioidesによる深在性感染症（注射） 消化管カンジダ症（経口） 白癬菌（Trichophyton），Candida，癜風菌（Malassezia furfur) による 皮膚真菌症（外用） エルゴステロール生合成阻害 → 静菌的に作用 副作用：肝障害，腎障害 細胞増殖の増殖期にのみ作用し、 静止期には作用しない アゾール系（トリアゾール系）抗真菌薬 F フルコナゾール Aspergillus，Candida，Cryptococcus による深在性感染症（注射，経口） F N N 副作用：肝障害，腎障害，皮膚障害 N N OH イトラコナゾール N N 皮膚糸状菌（Trichophyton等），Candida， Malassezia， Aspergillus，Cryptococcus等による内臓真菌症， 深在性皮膚真菌症，表在性皮膚真菌症 （経口） N 副作用：肝障害，鬱血性心不全 N N O O Cl CH3 O Cl O N N N N N CH3 H コレステロール HO ラノステロール HO H H アゾール系 抗真菌剤 HO ラノステロール14a-デメチラーゼ （P45014DM） HO H エルゴステロール CH3 N CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 N N O S CH3 テルビナフィン ブテナフィン トルナフタート （アリルアミン系） （ベンジルアミン系） （チオカルバミン酸系） 白癬，澱風（外用） 皮膚糸状菌，Candida， Sporothrix，Fonsecaea による深在性および表在性 皮膚真菌症（経口，外用） 副作用：肝障害，血液障害 白癬，澱風（外用） スクアレンエポキシダーゼを阻害することにより エルゴステロール生合成を阻害する 真菌細胞の表層構造 マンナンタンパク質 細胞壁 β-1,6-グルカン キチン β-1,3-グルカン 細胞膜 作用点 エルゴステロール OH O HO OH H2N O H H N H N O H3C NH O HO H O HN HO O HO H3C H O OH N H NH OH H O O SO3Na CH3 ミカファンギン OH NH O O N Candida属、Aspergillus属による真菌血症，呼吸器真菌症，消化管真菌症（注射） β-1,3-グルカン合成酵素阻害 Candida属、Aspergillus属に対して既存薬剤より強力な抗真菌活性 アゾールに低感受性の非albicans Candidaやアゾール耐性C. albicansに対しても有効 いのちを科学するとは： 科学と宗教 「何処から来て、何処へ行くのか？」 この答えを出すために生きている・・・ カオス（古典ギリシア語：Χάος、英語：Chaos）とは、ギリシア神話 に登場する原初神である。英語の読み方で、ケイオスとも言う。 この世が始まったとき最初に無の空間に誕生した神で、混沌を神 格化したもの。一人でガイア（大地）、タルタロス（奈落）、エロース （愛）、エレボス（暗黒）、ニュクス（夜）といった神々を生んだ。 宇宙 ⇒ 銀河系 ⇒ 太陽系 ⇒ 地球 ⇒ 日本 ⇒ 鹿児島 ⇒ そこに生きる自分は？ 宇宙 銀河系 科学が解明できていることは、ほんの僅かである。これからも多くの事実 が解明されていくだろうが、生命体の全てを解き明かす道程は遠い。過去の 偉人達は、一つ一つの事実を解明することに命をかけたが、その功績によっ て現在の健康と福祉がある。ここに、生きる意味が隠されている。 科学と宗教は 世界観 車の両輪 「似非宗教＝詐欺師＝カルト＝オウム集団」 に惑わされてはならない! 仏教 仏陀釈迦牟尼の教え キリスト教 イエスの教え 自然科学 宗教 生物学、医学、農学、工学、・・・ 社会科学 イスラム教 科学 マホメットの教え 法学、経済学、・・・ 人文科学 現実によって動く心の世界の解明と導き 歴史、心理学、文学、・・・ 2000年変わらぬ世界 現実にある事象の解析と解決方法の提示 日進月歩の世界 生命観