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化学工学概論 HO CH3 MeO H3C N H3C O Quinine OH S N N OH NH H H O Nelfinavir O HO O R2 O HO O NH CH3 CF3 OH N 3 R OR4 R1 R5 Travoprost Non-proteinogenic a-amino acids 東北大学 農学部 （2009 年 12 月） 1 Quinine a Molecule That Changed the World 11 3 MeO 7 6’ N 8 9 4’ 1’ N 4 5 N 1 OH MeO 6 5 2 HO H H 1 4 N 1 (R)- 6-Methoxyquinolin-4-yl-[(2S,4S,5R)-5vinyl-1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]methanol Quinine（英：クァイナイン）・ キニン ・ キニーネ 2 学んでほしいこと • 科学（化学）の営みは、社会・経済活動とつねに連動している（互いに影響し 合っている） • 科学（化学）にも流行がある。うわべの流行（技術的潮流）に眼を奪われる ことなく、精神活動としての科学（化学）を求めよう〈不易流行〉 • 科学（化学）には夢があるが、一つ間違うと人間の欲望を際限なく拡大させる 手段に堕してしまう • ことに化学は、資源の分配・争奪と無関係ではないから、化学者には合理性に 支えられた〈やさしさ〉と〈思いやり〉が求められる • 最近ではさまざまな試薬や触媒が使えるようになったが、有機化学そのものに 対する洞察なしに、意味のある有機合成を達成することはできない （21 世紀に生きる私たちは、60 年以上も昔の Woodward よりも賢くなったの だろうか） 3 Quinine • マラリア治療薬 MeO N OH N • 1820 年 • 1854 年 • 1908 年 • アンデス山地東側が原産の Rubiaceae （アカネ）科 Cinchona 属と Remijia 属 植物が1–5% 含有 H2C CH CH CH CH2 Pierre Joseph Pelletier と 2 Joseph Bienaimé CaventouCH が単離 CH2 Adolf Strecker が正しい分子式（C20H24N2O2）を提出 CH(OH) CH N CH2 Paul Rabe が平面構造を決定 • 1944CH 年3O Vladimir Prelog が立体構造を決定 • 1944 年 • 2001 年 Robert Burns Woodward による形式（リレー）合成 N Gilbert Stork による立体選択的合成 4 マラリア（malaria） • マラリア原虫（Plasmodium）が引き起こす伝染性の疾患 • 伝染を媒介するのはハマダラカ（Anopheles） • 特徴的症状は、発熱の周期的反復（間欠熱）、倦怠、 貧血症など • 世界の人口の 40% がマラリアの感染地域で生活。 ことにサハラ以南のアフリカで蔓延 • 毎年 3–5 億人が新たにマラリアに感染 • 毎年 150–270 万人がマラリアで死亡。 その多くは 5 歳未満の子供と妊婦 5 マラリア原虫（Plasmodium） • マラリア原虫の種類 P. falciparum P. malariae 熱帯性マラリア原虫 四日熱マラリア原虫 P. vivax P. ovale 三日熱マラリア原虫 卵形マラリア原虫 • マラリア感染の 95% は P. falciparum と P. vivax によるもの • P. falciparum による感染がもっとも重篤で、感染後 2–3日で重症化。脳に血栓を 生じることもあり、致死率は 10–40% • ハマダラカの吸血の過程で ヒトの血流に入ったマラリア 原虫は、いったん肝臓に寄生 したのち、再び血流に出て 赤血球に侵入し、そこで増殖 • 赤血球が壊れて内容物や マラリア原虫の老廃物が 血中に放出されると、発熱、 悪寒、頭痛、腹痛、背中の 痛み、吐き気、下痢、 嘔吐を発症 6 マラリア原虫の生活環（1） Anopheles（ハマダラカ）雌 Oocyst 赤血球 （中腸） Sporozoite Gametocyte 無性（増員） 生殖 Merozoite Gametocyte 有性生殖 Merozoite （唾液腺） 無性生殖 Merozoite（16–32個） ヒト Sporozoite（15–20 個） （< 30 分） 血液 48 時間 P. falciparum P. vivax, P. ovale 72 時間 P. malariae 赤血球 肝臓 Merozoite Hepatic schizont P. vivax P. ovale 無性生殖 Blood schizont Merozoite (1–3 万個) Merozoite Trophozoite 無性生殖 （1 周期 48 時間） Hypnozoite （肝臓休眠） （1–2 週間） Ring 7 マラリア原虫の生活環（2） 8 マラリアとノーベル賞（1） Charles Louis Alphonse Laveran（仏） • 外科医・陸軍軍医 Ring • 1880 年、赴任先のConstantine（アルジェリア）の陸軍病院で、 マラリア患者から採取した新鮮な血液にマラリア原虫を発見 • 1907 Nobel prize in physiology or medicine for recognition （1845–1922） of his work on the role played by protozoa in causing diseases Ronald Ross（英） • 外科医 Oocysts • 1897 年、勤務先の Secunderabad（インド）の病院で、 ハマダラカ（Anopheles）がマラリアを媒介することを証明 • 1902 Nobel prize in physiology or medicine for recognition (1857–1932) of his work on malaria, by which he has shown how it enters the organism and thereby has laid the foundation for successful research on this disease and methods of combating it 9 マラリアとノーベル賞（2） Paul Hermann Müller （スイス） • 1939 年 J. R. Geigy 社（バーゼル）で DDT（dichlorodi- phenyltrichloroethane）を合成し、優れた殺虫活性のある ことを発見 CCl3 + Cl3C O Cl (1899–1965) Cl Cl • DDT は1939 年にはスイス政府、1943 年には米国農務省 （USDA）が農薬としての有効性を確認 • 1944 年 DDT はナポリでシラミ駆除に利用され、冬季チフスの流行阻止に成功 • 1948 Nobel prize in physiology or medicine for recognition of his discovery of the high efficiency of DDT as a contact poison against several arthropods • DDT の第一次作用点は神経膜のNaチャンネル • 残留性の問題により DDT は 1970 年までにはほとんどの国で使用が禁止 • 2006 年、WHOはマラリア予防のために DDT を限定的に使用することを承認 • 現在 DDT を製造しているのはインドと中国 10 キニンの抗マラリア作用 Hemazoin Heme Hemoglobin Amino acids Digestive vacuole （消化胞） MDR 1 Cytosol（細胞質） N MDR 1 = multi drug resistance transporter 1 Quinine MeO N OH N N Fe N N • キニンはヘモグロビンの消化を阻害 • MDR 1 をコードした遺伝子（mdr1）の 増幅によって キニン耐性が発現 HO2C Heme CO2H 11 quina-quina • キニンは、アカネ科の Cinchona 属（またはRemijia 属）の キナノキの樹皮に含まれるアルカロイド • キナノキは、アンデス山脈（ベネズエラからボリビア）の 東部（標高 1500–2700 m）に産する常緑樹 • インカ文明で栄えたペルーの先住民は、キナノキを キナキナ（kina-kina）、キンキナ（kinkina）と呼び、 スペインに征服される以前から、その樹皮を解熱に 使用して ”ganna perides”（fever stick）と呼んでいた • キナ（kina）とは、ペルーの先住民の言葉 （ケチュア語）で樹皮のことで、これを繰り返した キナキナ（kina-kina）は薬用樹皮の大木を意味する 12 伯爵夫人の散薬 • スペインのペルー総督・副王としてリマに派遣 されていたシンコン（Chinchón）伯爵の夫人が マラリアにかかったが、侍医がキナ樹皮の エキスを与えたところまたたくまに全快した • この効能に驚いた夫人は、1638 年この樹皮を スペインに持ち帰った。そしてキナ樹皮は伯爵 夫人の名にちなんでシンコナ、キンコナ、その 粉末は「伯爵夫人の散薬」と呼ばれた • リンネ（スウェーデンの植物学者）は 1742 年、 この伝説をもとに 薬用樹皮を採取した木の属名に Cinchona を採用した リンネの命名で伯爵夫人の伝説は語り継がれることになったが 伯爵夫人はペルー滞在中マラリアにかかったという記録はない 彼女はスペインへの帰途、コロンビアの港町カルタヘナで死亡したので キナ樹皮を自らスペインに伝えることはなかった 13 イエズス会宣教師の樹皮（Jesuit’s bark） • マラリアを新大陸（南米）に持ち込んだのは欧州人で、 南米はマラリアが持ち込まれると同時に、治療薬 （キナ樹皮）を欧州に輸出 • キナ樹皮がマラリアの治療に使われた最初の記録は、 1630 年頃リマでイエズス会宣教師に対するもの • キナ樹皮をマラリア治療薬として欧州に伝えたのは、 二人のイエズス会士、Antonio de la Calancha 神父 （ペルー）と Juan de Lugo 枢機卿（スペイン）の功績で 1640 年頃（枢機卿の散薬） Juan de Lugo • 17 世紀半ばマラリアが猖獗をきわめたのがローマであったこともあり、キナ 樹皮のマラリア治療薬としての普及にはイエズス会士が貢献（教皇の散薬） • 1677 年キナ樹皮は、マラリア治療薬としてロンドン薬局方に記載 • キナ樹皮の南米から欧州への輸入はスペインが独占して 200 年間続く ことになるが、キナノキの自然林は次第に消滅 14 キナ樹皮中の活性成分の探求 • 産地、輸送条件によってキナ樹皮に含まれる有効成分（キニン）の 量（したがってマラリアに対する薬効）が変動するため、散薬の混ぜ もの（adulteration）が出回る • 18 世紀になると散薬の粗悪品を検出するためにも、キナ樹皮から マラリア治療に有効な活性物質（active principle）を単離する試みに 化学者が挑戦 • Antonie François Fourcroy （仏）はキナ樹皮を 水、アルコール、酸、アルカリで抽出し、体系的に 分析して 1790 年、樹皮に触れた水がリトマス青を 呈する（アルカリ性である）ことを観察。 さらにキナ樹皮の浸漬液を石灰水で処理すると 緑色の沈殿が生成することも観察 （1755–1809） 15 アルカロイドの単離 • ドイツでは 1805 年、Friedrich Wilhelm Sertürner が モルヒネと酸が結晶性の塩を形成することを見出して モルヒネの単離に成功 F. W. Sertürner Gay-Lussac (1778–1850) • フランスでは、Joseph Louis Gay-Lussac が 同僚の Pierre Jean Robiquet に Sertürner の HO 手法を他の有機化合物の単離に 応用することを提案 O （Robiquet は、アスパラギンや コデインを単離した化学者） HO (1783–1841) H H NMe Morphine • Robiquet の指示を受けた Pierre Joseph Pelletier と Joseph Bienaimé Caventou は、Sertürner の手法を 用いてエメチン（1817）、ストリキニン（1818）、ブルシン（1819）などの アルカロイドの単離に成功 16 キニンの単離と近代製薬産業の始まり • 1820 年 Pelletier と Caventou は、キナノキの黄色樹皮から 2 種の 物質を単離することに成功し、キニンとシンコニンと命名 • 臨床試験によって、キニンはマラリアの治療に有効であるが、 シンコニンは無効であることが示され、純粋なキニンを用いたマラリア 治療法も確立 • Pelletier と Caventou は、キニンを抽出するための工場をパリに 建設（近代製薬産業の始まり） MeO OH N N OH N H N Quinine Cinchonine 左： Caventou（1795–1877） 右： Pelletier（1788–1842） 17 キニン単離のその後 O • キナノキと同じ Rubiaceae（アカネ）科に属する コーヒーの木にもキニンが含まれると考えた Robiquet は 1821 年、コーヒーの木から カフェインを単離 N N O N N Caffeine (1821) • 1844 年までに Cinchona 属植物から、 キニンと類縁のアルカロイド（25 種類）単離。その後 1941 までに 6 種 が追加 MeO N OH N N H Quinidine 1833 年 Henry, Delondre OH N Cinchonidine 1844 年 Winckler 18 d-Quinotoxine Weak or diluted acids MeO MeO N HN H OH H + O N N Quinine MeO H+ d-Quinotoxine HN O H N MeO N H キノリン（quinoline）環の N 原子が H 原子の酸性度を高めている OH N Pasteur, L. Compt. Rend. 1853, 37, 110. Pasteur, L. Liebigs Ann. Chem. 1853, 88, 209. 19 ラセミ酒石酸の分割 CO2H CO2H HO H H OH (1:1) CO2H H OH HO H CO2H D-(-)-(2S,3S) L-(+)-(2R,3R) Unnatural Natural Louis Pasteur（仏）が ジアステレオマー塩の形成 を利用した分割に 世界で初めて成功 (1822–1895) Racemic (±)-tartaric acid MeO MeO CO2H HN HN O N d-Quinotoxine 結晶化 • O d-Quinotoxine は 世界最初の分割剤 H OH HO H CO2H N 2 Diastereomeric salt Pasteur, L. Compt. Rend. 1853, 37, 162. 20 キニンの供給が帝国の繁栄を左右 • アンデス山脈東斜面のキナノキの自然林が 19 世紀初めにほぼ消滅 したため、キニンの価格は高騰。（1880 年のキナノキの主要産地は、 依然コロンビア） • 英・仏・蘭は、マラリアが猖獗する植民地の支配に大量のキニンを必要。 1850 年代、東インド会社（英）は年間 10 万ポンドをかけてキナ樹皮を 購入したがそれでも不足 • 1855 年、Charles Ledger（英国貿易商）がキナノキの種子をインドと ジャワ（Dutch East Indies）に送ったところ、ジャワでのプランテーション 化に成功。品種改良によって樹皮に 18.5% のキニンを含むキナノキも 出現 • 第二次世界大戦まで世界のキニン 供給は、オランダが支配 英はスリランカとインドで キナノキの栽培に部分的に成功 21 キニン合成への挑戦 1849 年、August Wilhelm von Hofmann がロイヤル・ カレッジ（Royal College of Chemistry）での講演で、 有機化学が実社会に役立つことを実証するために、 キニン合成に挑むことを表明 • Hofmann は Gießen 大学の Justus von Liebig の もとで化学を学ぶ Hofmann (1818–1892) • イギリス王子 Albert（Prince Consort of Victoria）が Hofmann を Royal College of Chemistry （RCC）の 初代学長として招聘 • RCC は 1845 年、実践的化学教育を目的として英国 王室と政界による資金援助で設立され、1872 年まで 存続 • RCC への資金提供者たちは、 Hofmann に対して 社会に役立つ（実利のある）化学研究を要望 Liebig (1803–1873) 22 加減法によるキニン合成の試み 1856 年、RCC がイースター休暇に入ると、18 歳の William H. Perkin は 自宅の実験室で、Hofmann の指示に従って N-allyltoluidine を酸化 2 C10H13N + 3 [O] C20H24N2O2 + H2O 実際に得られたのは赤褐色のタール状物質 MeO K2Cr2O3 2 X N N H N-Allyltoluidine (mostly para) ? OH N 23 19 世紀後半における有機構造論 • 1854 年 Adolf Srecker（独）がキニンの正しい分子式 （C20H22N2O2）を提出 • 1858 年 Friedrich August Kekulé（独） と Archibald Scott Couper（英） が〈炭素原子四価説〉を 独立に提唱 • 1865 年 Kekulé がベンゼンの共鳴構造式を提唱 • 1874 年 Jacobus H. van’t Hoff（蘭）と Joseph-Achille Le Bel（仏）が〈炭素四面体説〉を独立に提唱 Couper (1831–1892) van’t Hoff (1852–1911) Strecker (1822–1879) Kekulé (1829–1896) 24 Perkin の発見（セレンディピティー） • Perkin は、N-allyltoluidine（C10H13N）の代わりに 入手の容易な aniline（C6H7N） を使って同じように酸化 • Aniline を酸化して得られたのは真っ黒な固体 • 真っ黒な固体をフラスコから洗い出すために 使った、アルコールや水が紫色に着色することを発見 • この溶液に布を浸すと美しい紫色に染まったことから、 Perkin は 黒色の固体混合物から紫色の染料を抽出する方法を開発 R NH2 N K2Cr2O3 Quinine (C20H22N2O2) H2N Aniline (C6H7N) N+ N H R = H, Me Perkin は偶然にも、キニンではなく紫色の染料（世界初の合成染料）を合成 25 コールタール由来の粗ベンゼンはトルエンを含有 NO2 NH2 1 NO2 NH2 2 3 NO2 NH2 Perkin がクロム酸カリで酸化したのは、 純粋な aniline （1）ではなく o-toluidine（2） と p-toluidine （3）を含む混合物だった 26 Perkin のアニリン・パープル NH2 3 1 2 N Aniline 1 H2N N+ N H NH2 - 1 o-Toluidine OAc 2 2 N p-Toluidine NH2 3 H2N N 2 3 N H + 1 - OAc • Perkin が黒色の固体から抽出したパープル染料の収率は 5% • Meth-Cohn, O.; Smith, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1994, 5. 27 モーブ（mauve）・モーベイン（mauveine） • Perkin は、Hofmann の反対にもかかわらず、発明した 染料の特許を取り、父親の資金的援助を受けて染料の 商業化に着手 • 1857 年、 Perkin はロンドン近郊の Greenford Green に 染料工場を建設。これが有機化合物を大量に製造する ための世界で最初の工場 • Perkin がコールタールから製造した紫色の染料（aniline purple）は耐久性に優れ、色褪せしなかったため〈モーブ （仏）〉と呼ばれて一世を風靡し、ビクトリア女王も愛好 • モーブの成功によって合成染料工業が誕生 Perkin の発明以前、紫色の染料は、地中海産の 小さなムラサキ貝（Murex brandaris）から取られて いたが、1 g の染料を作るには 9000 個の貝が必要。 Br そのため長い間、 紫色を使えたのは王侯貴族など 富裕な特権階級のみ（tyrian purple） O N H H N Br O 28 アリザリン（alizarin） • アリザリンは、セイヨウアカネグサ （Rubia tinctorum）の根から得られる 赤色染料で、古代エジプトではミイラを 包む布の染色に使用 • 1868 年、Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer （独）の助手であった Carl Gräbe と Carl Liebermann は、 alizarin を亜鉛の粉末と加熱すると、anthracene（コール・ タールの一成分）に変換されることを発見 • Gräbe と Liebermann は、anthracene に酸素を付け足せば、 alizarin が 得られると推論 O OH OH O Zn dust heat [O] ? 29 合成アリザリン • 1868 年、Gräbe と Liebermann は anthracene から alizarin を合成 することに成功。これが天然染料を実験室で合成した最初となったが、 工業的生産には不適 • 二人の発表を知った Perkin は、anthracene から alizarin を製造する 工業的方法を開発し、1869 年末には 1 トンのアリザリンを製造。 1871年には、年間 220 トンの alizarin を製造 • Gräbe と Lieberman は、BASF（Badische Anilin- und Soda-Fabrik） の Heinrich Caro と共同で アリザリンの工業的製法を 確立。それは偶然にも Perkin の製法と同じであったが、 特許は BASFが 1日早く出願 • 1874 年、 36 歳の Perkin は 自分の工場を売り払ったが、 モーブを発明した古い家で 化学研究を継続 1838–1907 30 Gräbe, Leibermann, Caro による alizarin の製法（1869 年） O 1. SO3, H2SO4 [O] 2. NaOH O O - SO3 Na + NaOH, KClO3 H2O O OH OH fusion, [O] 170 C, 20 h O O Alizarin アリザリンは媒染染料で、実際の染料に使用されるのは金属イオンと の錯塩（アルミニウムで赤、銅で紫、クロムでボルドー色、鉄で黒紫） 31 Perkin 反応 1868 年、Perkin は世界最初の合成香料として coumarin（クマリン）の 合成に成功。この時見出したのが Perkin反応 O CHO + - O 2 O + O Na O + O O O 2 OH + - O Na+ Coumarin hay, woodruff gingerbread 32 Perkin 反応のメカニズム O CHO O O Na O O Na O O O O H O O Na O O O O O O O OH O O O OH O Na O O O H O O O H O OH O O O O OH O Na O Na O Na O O O 33 Perkin 反応の応用［Baeyer による indigo の第 2 合成（1882 年）］ Br CO2H CO2H CO2H Br2 NO2 Br NO2 （Perkin 反応で調製） H heat NO2 K3Fe(CN)6 NH3 H2O O H2SO4 + EtOH Cu Cu2Cl2 NO2 KOH N O- NO2 - O + N O NO2 O (NH4)S2 N H O2N H N O BASF は1890 年頃までこの方法で indigo を製造したが価格は天然のものと比べ さほど安くならなかった 34 現在の indigo の工業的製法（BASF） CHO NO2 O N H OH MeNO2 NaOMe O N MeOH (90%) + + O Na NO2 H N Br NaS2O4 NaOH H2O, 6 C (82%) O O - N H H N Br O Tyrian purple は indigo が臭素化されたもの 1905 Nobel prize in Chemistry for recognition of his services in the advancement of organic chemistry and the chemical industry, through his work on organic dyes and hydroaromatic compounds Baeyer (1835–1917) 35 減成実験によるキニン（quinine）の構造決定 • 1853 年 Pasteur が、キニンが左旋性であることと、弱酸で処理 すると d-キノトキシン（quinotoxine）に変化することを報告 • 1854 年 Srecker がキニンの正しい分子式（C20H22N2O2）を提出 • 1908 年 （Perkin の死の翌年）Paul Rabe （独）がキニンの平面 構造式を提出 • 1944 年 Vladimir Prelog（クロアチア／スイス）が立体構造を決定 H2C MeO CH CH CH2 CH2 N OH N CH CH2 CH(OH) CH N MeO CH2 HN CH3O O N N 36 キニンの芳香環（aromatic）部分の構造 MeO N OH KOH fusion N [O] (HNO3, H2CrO4) CO2H MeO H2O or H + MeO N 6-Methoxyquinoline N MeO 6-Methoxylepidine Quininic acid N キニンの構造の解明には Adolf von Baeyer、W. Königs、Z. H. Skraup ら 当時のヨーロッパの卓越した有機化学者の多くが挑戦 37 キニンの非芳香環（non-aromatic）部分の構造 CO2H MeO dil H + N N HO2C OH = N H H N Meroquinene weak H + mero = meros （ギリシャ語) = part（部分） MeO MeO N HN [O] d-Quinotoxine O N 1. Königs, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 900. 2. Königs, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 1501. 38 キニンに対する希酸の作用 3 2 8 H O N d-Quinotoxine 4 O 1 H 6 NH H + H 8 MeO 9 N Quinine N MeO 3 H O H 8 9 4 1 NH 6 MeO N 39 希酸によるメロキニン（meroquinene）の生成 H + 6-Methoxylepidine H H H NH O H MeO H O MeO NH N OH2 HO N Meroquinene H H H O OH H NH H + H MeO MeO N H + N H 40 メロキニンはシンコナアルカロイドに共通の分解産物 4種の異性体は（少なくとも）8 位に関するジアステレオマー R N 8 N OH N CO2H Cinchonidine R=H Quinine R = OMe R N H HO N 8 N Cinchonine R=H Quinidine R = OMe 1. Königs, W. Liebigs Ann. Chem. 1906, 347, 172. 2. Rabe, P. Liebigs Ann. Chem. 1909, 365, 353. MeO N 41 キニンの立体化学（相対配置） Cinchonine R = H Quinidine R = OMe R R 3 HO 8 位に関するジアステレオマー 9 N Cinchonidine R = H Quinine R = OMe O ７ N N 8 8 N 3 位ビニル基は Ｃ-7/C-8 と同じ側 3 R 環化が起こらないので 8 位の立体配置は exo1,2 8 N 9 OH 1. Kenner, J. Ann. Rep. Chem. Soc. 1922, 19, 157. 2. Dománski, T.; Suszko, J. Rec. Trav. Chim. 1935, 966. N 8 位と 9 位の相対配置はエフェドリンとの比較から erythro と推定3,4 3. Leithe, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1932, 65, 660. 4. Freundenberg, K. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 234. (S) NHMe (R) OH Ephedrine 42 Prelog によるキニンの立体配置の決定 10 11 6’ HO von Braun degradation N 8 3 位と4 位の立体配置が 決まれば 8 位と 9 位の 立体配置も決まる Cinchonine PBr5 N H N 1. HBr 2. Zn/AcOH Reduction 3 OH 3 HO 4 2 4 Br Br 4 3 N 1 N Dihydrocinchonine N H 1. Kaufmann, A. et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1916, 49, 2302. 2. Prelog, V.; Zalan, E. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 535. 3. Prelog, V.; Zalan, E. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 545. 43 メロキニンの 3位と 4位の立体配置 CO2Et 1. NaOEt 1. Ag 2. Br2 CO2Et Br 3. Raney Ni 2. aq NaOH CO2H Br Optically inactive catalytic hydrogenolysis 3,4-cis O H H HO 1975 Nobel prize in Chemistry for his research into the stereochemistry of organic molecules and reactions (R)-(-)-2-Methylbutanoic acid 1. Prelog, V.; Zalan, E. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 535. 2. Prelog, V.; Zalan, E. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 545. (1906–1998) 44 シンコナアルカロイド（Cinchona alkaloids）の構造 3 MeO 4 7 N N 8 9 OH OH N N Quinine Cinchonidine 8 位と 9 位の立体配置は 鏡像の関係 3 4 CO2H HN 3 位と 4 位の立体 配置は共通 MeO HO HO N N N N Quinidine Cinchonine 45 Rabe の減成実験（1909 年） d-Quinotoxine の平面 構造を提出したのは Rabe O Ph Oppenauer 酸化 Ph t-BuOK Rabe, P. Liebigs Ann. Chem. 1909, 365, 366. MeO N C5H11 O N N O NaOEt EtOH CO2H CO2Et MeO MeO N + N OH N O N H Rabe は 40 年にわたりキニンの化学を研究 Rabe, P. Liebigs Ann. Chem. 1909, 365, 353. 46 塩基の存在下キニンと亜硝酸アミルの反応 EtO - Na + MeO C5H11 H O N O N Na + - N O O Ar N Ar O Ar O O N N N N HO EtO O Ar OEt Na + - - OEt Ar O Na + N N 47 オキシム（oxime）の加水分解 HO - H HO N = HO N N O N HO N N H HO NH2 HO2C H N H O HO N O N - OH Meroquinene 48 Rabe による cinchonine の減成実験 HO O HN N N Cinchonine Dihydrocinchotoxine N 接触還元 HO H H 弱酸 O N HN N H+ Dihydrocinchonine N 49 N-Benzoylhomocincholoipon ethyl ester O O 1. PhCOCl HN N O 2. MeI Ph N N + Dihydrocinchotoxine I - CO2Et - 1. KMnO4, OH 2. EtOH, H + N O Ph 50 Rabe による dihydrocinchotoxine の再構成 O EtO OEt O O N + HN EtO2C NaOEt O Ph N N O Ph O N Na + - EtO EtO O Na + - O EtO O N Ph O N EtO N Rabe, P.; Pasternack, R. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1913, 46, 1032. 51 加水分解と脱炭酸 H2O H+ O H+ HN EtO HN O O N H3O H N + CO2 O H HN HN O O O N N Dihydrocinchotoxine 52 Dihydrocinchonine の再構成 NaOBr HN NaOEt EtOH N Br O O N N Dihydrocinchotoxine Al powder NaOEt O HO N N EtOH N N Dihydrocinchoninone Dihydrocinchonine Rabe, P. Angew. Chem. 1913, 26, 543. 53 Rabe によるキニン（quinine）の再構成（1918 年） MeO MeO NaOBr HN Br O NaOEt N EtOH O N N d-Quinotoxine N-Bromoquinotoxine MeO MeO N Al powder N O NaOEt EtOH OH N N Quininone (25%) Quinine (12%) Rabe, P.; Kindler, K. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1918, 51, 466. 54 Prelog による d-キノトキシン（quinotoxine）の再構成 CO2Et MeO MeO HN O N EtO2C COPh N NaOEt N MeO EtO2C HN O Beckmann 転移 MeO COPh N N N HO2C H N OH N N N Proštenik, M.; Prelog, V. Helv. Chim. Acta 1943, 26, 1965. HN MeO COPh O 55 1944 年までに確立されたキニン（quinine）の化学 3 立体構造： Prelog (1944) 4 MeO CO2Et N 8 1 9 平面構造： Rabe (1908) OH 3 4 ? N Pasteur (1853) N 1 Rabe (1918) COPh + MeO CO2Et HN O N MeO Prelog (1943) N 56 d-Quinotoxine 3 3 MeO 4 7 7 4 1 NH 6 HN 9 1 O 6 9 O N MeO N Woodward’s relay compound in his total synthesis of quinine 1) 2) Woodward, R. B.; Doering, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849. Woodward, R. B.; Doering, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860–874. 57 Homomeroquinene R1 = Et R2 = COPh 3 MeO O 9 3 4 NH 4 R1O N R2 8 O N d-Quinotoxine R1 = R2 = H (Homomeroquinene) サイズが類似の 2 半分に切断 O O MeO OEt MeO O N Ph OEt O N Ethyl quininate N 58 縮合環を利用した 3,4-cis-置換基の構築 3,4-二置換ピペリジン誘導体 O EtO COPh 4,5-二置換-6-ヘプテン酸誘導体 N 3 1 N COPh 4 EtO2C CH CH2 CH2 CH2 1 3 H H 6 7 4,5-二置換-6-ヘプテン骨格をシクロヘキサン骨格から構築 単環性化合物を縮合 2 環性化合物から誘導 O HO H N COMe H NH 合成の初期で 必要な C と N を 含む骨格が揃う 〈環〉の追加は幾何学で〈補助線〉を引くようなもの 59 7-Hydroxyisoquinoline (7-HIQ) 8 HO 1 HO NH 7 N 8 位メチル基を 最後に導入 4 ベンゼン環縮合（含窒素）複素環は 窒素を含む環をベンゼン環に縮環して 合成 H O HO 8 N - H2O d+ 7-Hydroxyisoquinoline (7-HIQ) O H2N 連続三置換ベンゼン 誘導体の合成は困難 + EtO d - 2 EtOH HO CHO OEt 60 a-Methyl-b-naphthol ? HO H HO N O MeOH + O N HO CH2 N H2O H N Mannich 反応 O 加水素分解 HO H N N H2 PtO2 AcOH 61 Pomeranz-Fritsch Isoquinoline Synthesis EtO EtO EtO N HO EtO Cl NH2 7-HIQ O HO H O H2N O O2N H H 1) Fritsch, P. Liebigs Ann. Chem. 1895, 286, 10. 2) Pomeranz, C. Monatsh. Chem. 1893, 14, 116. 62 7-Hydroxyisoquinoline 1) SnCl2•2H2O conc HCl 0–100 C O2N CHO OEt H2N OEt 2) NaNO2 conc HCl aq 4 – 5 C 3) boiling H2O HO CHO (59 – 64%) EtO OEt PhH Na2SO4 OH H2SO4 HO N 0 C–rt N HO Pomeranz-Fritsch Isoquinoline Synthesis (60%) N (5%) 63 m-Hydroxybenzaldehyde H H SnCl2•2H2O conc HCl O conc HCl aq NaNO2 O 0 C 100 C 4 – 5 C • (SnCl4)x NH2 NO2 orange-red paste H H O • (SnCl4) Cl - boiling H2O O N+ N OH 2 (59 – 64%) Organic Syntheses; 1955; Collect. Vol. III, 453. 64 Schiff 塩基（イミン）の形成 OEt O HO H2N H PhH OEt NH3 MeOH OEt 140 C (autoclave) (73%) OEt Cl Na2SO4（脱水剤） OEt EtO OEt OEt HO N OH HO H N H 2O 芳香族アルデヒドと脂肪族アミンは容易に縮合 65 イソキノリン環の形成 HO 3 H HO + 7 HO 5 5 82% H2SO4 OEt OEt 0 C – rt 1 N H N N 1 2 O EtOH + Et H O EtOH O HO Et O N H N + + OEt H + ・ 硫酸濃度が収率に影響 O N H N H OEt ・ 円滑な閉環には 3 位水酸基が必要 66 7-OH 体と 5-OH 体の分離 1 7 N2 HO N + aq NaOH 濾液 5 1 N HO Na + - Na N O + - 沈殿 昇華 再結晶 H3O O 再結晶 + N H3O HO N 8 (60%*) HO + (5%*) * 3-HO-C6H4CHOからの通算収率 67 7-Hydroxyisoquinoline (2) 1) SnCl2•2H2O conc HCl 0–100 C O2N CHO OEt H2N OEt 2) NaNO2 conc HCl aq 4 – 5 C 3) boiling H2O HO CHO (59 – 64%) EtO OEt PhH Na2SO4 OH H2SO4 HO N 0 C–rt N HO (60%) Pomeranz-Fritsch Isoquinoline Synthesis N (5%) 68 7-Hydroxy-8-methylisoquinoline N H N HO N HO 35% aq HCHO MeOH rt N HO CH2 N HO N Mannich reaction NaOMe MeOH 220 C (autoclave) 10–12 h N HO HO N (63%) 69 7-Hydroxy-8-piperidinomethylisoquinoline H2C O (35% aq) HN EtOH HO Et2O 可溶画分 N steam bath 6h 結晶化 （n-hexane） 母液 2 N aq NaOH Et2O 抽出 N Na + - O N + H3O N 中和 8 HO 7 N (61%) 70 C-アルキル化反応 MeO O CH2 H H N O H MeO - O H N H N H + H2C N Keto-enol tautomerization N O H H O N H N O N Me 71 ベンジル位 C-N 結合の還元的切断 OH CH2 ① N HO CH2 H2, PtO2 HO N N EtOH ② N 炭酸塩を形成する強塩基性 非フェノール性物質（構造不明） ナフタレンでは起こった接触加水素分解がイソキノリンでは起こらない N H2, PtO2 HO HO AcOH 72 NaOMe/ MeOH による還元反応 10 g NaOMe (Na, 12 g) MeOH (150 mL) H O N 1) H3O + 220 C (autoclave) 6h Na + - 2) 結晶化 （H2O） O H H OMe Na + 4.6 g (70%) + MeO Na - H OMe H H N O O H - H H H O H - + O Na OMe H O - + O Na H Cornforth, J. W., Cornforth, R. H.; Robinson, R. J. Chem. Soc. 1942, 682. OMe 73 Cannizzaro 反応 R1 H R2 + O R1 NaOH H H2O O O R1 R2 H O H H O - H H R2 HO H OH H -O H Cl CHO aq HCHO OH N OH O O Cl + - R1 - R2 O - OH OH 25 C, 1.5 h Synthesis 1999, 1294–1296. N 74 Mannich 反応の精査 MeOH, rt, 12 h H O N H 8 * O N N HN CH2 H + N HO OH Bis-(7-HIQ-8-yl)methane O H + N HO N 8 H N N * 35% HCHO 水溶液（formalin） 75 Bis-(7-hydroxyisoquinolin-8-yl)methane H N H HO N O N CH2 HO N N O H O N N 〈フェノール〉が芳香族性を犠牲にして〈エノール〉と同じ反応性を示す 76 7-Hydroxy-8-methylisoquinoline (7-HO-8-Me-IQ) HO N 8 N HO N NaOMe MeOH 7-HO-8-PM-IQ N N 7-HO-8-Me-IQ 220 C (autoclave) 10–12 h N HO 7-HIQ CH2 OH HO ピペリジノ基の還元的切断 Bis-(7-HIQ-8-yl)methane 77 Quinoid methide H NaOMe, MeOH N O 220 C (autoclave) 10–12 h N H N N HO N O HH- H H O H - Na + HNaOMe H H + O Na H O H OMe H OMe O 78 7-HIQ の再生 H N HO N O CH2 HO CH2 N H H CH3O - CH3O HO O N 7-HIQ - + H- O - N HCO2CH3 N HO N 7-HO-8-Me-IQ 79 7-HO-8-Me-IQ の単離 N HO 昇華 結晶 母液 N HO 再結晶（MeOH） N HO 沸騰 MeOH 飽和 Ba(OH)2 水溶液 7-HO-8-Me-IQ (total 63%) 結晶 母液 H3O + 2+ - Ba O N 2+ - Ba 2 O N 2 80 7-Hydroxy-8-methylisoquinoline (2) N H N HO N HO 35% aq HCHO MeOH rt N HO CH2 N HO N Mannich reaction NaOMe MeOH 220 C (autoclave) 10–12 h HO N HO N (63%) 81 cis-N-Acetyl-7-keto-8-methyldecahydroisoquinoline hydrate OR 1) H2 (60 lb) OH PtO2, AcOH rt, 18 h 2) Ac2O hot MeOH N H2 (3000 lb), Raney Ni EtOH, 160 C, 12–18 h N Ac OH H R=H (95%) 1) 10% aq NaOH 2) conc HCl (congo red) OH OH OH H 9 R = Ac CrO3/H2O-AcOH (1:4) 10 H H N N Ac Ac H AcOH H 9,10-cis N Ac (30%) 82 7-Hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline AcO HO AcO H2, PtO2 AcOH N AcO - +N AcO H N H H H2O (pH 8) HO 再結晶（MeOH） (67%) - + 昇華 沈殿の濾取 N H 7-Hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (7-HO-8-Me-THIQ) 83 7-Hydroxy-8-methyldecahydroisoquinoline HO H2 PtO2 HO HO H AcOH N H N H 接触還元は水素 （2 mol）を吸収して停止 N H 生成した 2 級アミンが触媒毒として作用 HO HO H 2 級アミンをアセチル化 してから再び接触還元 H N N Ac Ac 84 N-Ac-7-HO-8-Me-THIQ H2 (60 lb) PtO2 N HO AcOH rt, 18 h hot MeOH + Ac2O N H HO AcO - H AcOH AcO NAc 母液 結晶 (total 95%) 1) 10% aq NaOH 2) conc HCl (congo red) 再結晶（MeOH） HO NAc N-Acetyl-7-hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (N-Ac-7-OH-8-Me-THIQ) 85 N-Acetyl-7-hydroxy-8-methyldecahydroisoquinoline OH 8 7 2 Ac OH H2 (3000 lb) Raney Ni EtOH 160 C 12–18 h N H 9 Ac N 10 H 9,10-cis 部分的に還元された中間体の二重結合が転移しながら水素を吸収 OH 3 H MeO 4 HN 1 O N Ac N 3 4 CO2Et H N COPh 9,10-trans N-Ac-7-HO-8-Me-DHIQ 86 cis-N-Ac-7-Keto-8-Me-DHIQ Hydrate O Ac H N OH 9 CrO3/H2O-AcOH (1:4) 10 AcOH H 9,10-cis Ac H Ac N H Ac OH N O H H N H HO OH H H 9,10-trans 10 9 9,10-cis Ac N H 結晶化 H2O 減圧蒸留 Et2O (30% from N-Ac-7-OH-8-Me-THIQ) 87 cis-N-Acetyl-7-keto-8-methyldecahydroisoquinoline hydrate (2) OH OR 1) H2 (60 lb) PtO2, AcOH rt, 18 h H2 (3000 lb), Raney Ni EtOH, 160 C, 12–18 h 2) Ac2O hot MeOH N N Ac OH H R=H (95%) 1) 10% aq NaOH 2) conc HCl (congo red) OH H 9 R = Ac CrO3/H2O-AcOH (1:4) 10 H H N N Ac Ac 9,10-cis/trans mixture OH OH H AcOH H N 9,10-cis Ac (30%) 88 N-Acetyl-10-trimethylammoniumdihydrohomomeroquinene ethyl ester iodide OH OH H H EtO2C Ac NH2 H H N Ac H2 (1–3 atm) PtO2 NOH H AcOH rt, 20–40 h H 2) NaOEt EtONO EtOH N EtO2C 1) PhH (-H2O) N Ac (78%) MeI, K2CO3 EtOH reflux, 48 h EtO2C + NMe3 I H - H N Ac (90%) 89 N-Acetyl-10-oximinodihydrohomomeroquinene ethyl ester (N-Ac-10-Oximino-HMQ Et ester) H OH OH O H2O H 共沸脱水 Ac N PhH Ac N H H 10 H 強塩基性条件下でも 3,4-cis 配置を保持 3 Ac N NaOEt EtONO EtOH NOH 4 O H (78%) OEt N-Ac-10-Oximino-HMQ Et ester 90 Oximino ester の生成機構 O H Ac H NaOEt EtONO O EtOH H H + Na - OEt OEt O + - N H O (78%) N Ac N NOH + - Na O OEt Na OEt N OH O H OEt O N OEt EtOH OEt O - + O Na N - + O Na + - Na OEt OEt 91 塩基性条件下でも C-3 の立体配置が保持される H 10 H N O + 3 Ac N Na - - N O H OEt - H N O 3 4 4 H H H CO2Et CO2Et CO2Et 環開裂後の 10 位官能基が oximino 基（C=NOH）でなく keto 基（C=O）だと、 塩基性条件下では熱力学的に安定な 3,4-trans 体に異性化 Ac Ac N H 3 EtO2C N Ac + Na - OEt H 4 N 3 H O 4 O O- + EtO2C Et H EtO2C Na O 92 10-Trimethyammonium iodide NOH H H Ac N H + CO2Et H H CO2Et N COPh Ac N I N - 10 H CO2Et (90%) H2 (1–3 atm) PtO2, AcOH rt, 20–40 h MeI, K2CO3 EtOH reflux, 48 h NH2 H Ac N H CO2Et 不安定（加熱すると1 級アミンとエステルが反応） 93 N-Acetyl-10-trimethylammoniumdihydrohomomeroquinene ethyl ester iodide (2) OH OH H H EtO2C Ac NH2 H H N Ac H2 (1–3 atm) PtO2 NOH H AcOH rt, 20–40 h H 2) NaOEt EtONO EtOH N EtO2C 1) PhH (-H2O) N Ac (78%) MeI, K2CO3 EtOH reflux, 48 h EtO2C + NMe3 I H - H N Ac (90%) 94 N-Benzoyl homomeroquinene ethyl ester EtO2C + NMe3 I H - 1) 60% aq NaOH H2O 165–180 C HO2C 1) KNCO H2O H H N Ac HO2C H N CONH2 2) conc HCl N H Hofmann elimination H (40%) H 2) conc HCl 1) 0.1 N aq HCl, reflux, 27 h 2) 4% HCl/EtOH, reflux (-H2O) 3) K2CO3•2H2O, CHCl3, reflux, 0.5 h 4) PhCOCl, K2CO3, CHCl3, reflux, 2 h EtO2C H H N COPh (96.3%) 95 Hofmann 脱離 I - N + 60% aq NaOH H Ac N H H H N H Ac H2O 165–180 C CO2Et + N H H H - H N - CO2 Na + 加水分解 OH - + AcO Na EtOH H CO2Et NMe3 水素原子がたくさん結合した炭素側に b 脱離が起こり、置換の少ない二重結合が 生成（anti-Zaitsev 脱離） 96 N-Uramidohomomeroquinene H H conc HCl H N - CO2 Na H 中和 H N H （アルカリ性水溶液） N - CO2 （中性水溶液） 1) KNCO, H2O 2) conc HCl H H2N H + + H CO2H (40%) 結晶化 酸性 (congo red) O 扱い難い両性物質のアミノ基をウレアに変換したのち 酸性物質として単離 97 Potassium cyanate を用いたウレア形成反応 O H H O H H N K + - - OH H NH N C O O K+ H N C O O H N H2N O H HCl OH H2O O H N H2N - H O K+ O 98 N-Benzoyl homomeroquinene ethyl ester CO2H CO2H 0.1 N aq HCl reflux 27 h N CONH2 減圧濃縮 CO2Et 4% HCl/EtOH NH4+ Cl - N + H H Cl - N H H Cl （CHCl3 溶液） CO2Et CO2Et K2CO3•2H2O CHCl3 + reflux with removal of H2O reflux 0.5 h PhCOCl K2CO3 N H （CHCl3 溶液） CHCl3 reflux 2h N 減圧蒸留 (96.3%) COPh 99 N-Benzoyl homomeroquinene ethyl ester (2) EtO2C + NMe3 I H - 1) 60% aq NaOH H2O 165–180 C HO2C 1) KNCO H2O H H N Ac HO2C H 2) conc HCl N H Hofmann elimination H H N CONH2 2) conc HCl 1) 0.1 N aq HCl, reflux, 27 h 2) 4% HCl/EtOH, reflux (-H2O) 3) K2CO3•2H2O, CHCl3, reflux, 0.5 h 4) PhCOCl, K2CO3, CHCl3, reflux, 2 h (96.3%) (40%) EtO2C H H N COPh 100 dl-Quinotoxine N COPh MeO EtO2C NaOEt EtO2C N - COPh O O N OEt MeO N Ethyl quininate 1. 加水分解 （エステル＋アミド） MeO N H O 2. 脱炭酸 N 101 Ethyl quininate の合成 MeO heat + O MeO 90% H2SO4 O NH2 CO2Et MeO 1) PCl5 O N H N H O MeO Ph 2) Al, AcOH O OH N - Ph 1) KMnO4 MeO CO2Et MeO 2) EtOH, H + N N 102 閉環前駆体の調製（アミドの形成） O O heat OEt O MeO MeO N H O NH2 H O MeO EtOH OEt N H O 103 Knorr のキノリン合成 O H+ MeO 90% H2SO4 N H MeO O N H O 6-MeO-4-Me-2(1H)-quinolinone H MeO H + OH N O MeO H N H O + 104 6-MeO-4-Me-2-Cl-quinoline MeO PCl5 N O Cl H Cl P Cl MeO Cl MeO N Cl Cl POCl3 MeO - Cl Cl N H + O Cl P Cl Cl Cl N O H Cl Cl P Cl Cl 105 Ethyl quininate MeO MeO Ph MeO 6 Al 4 AcOH N Ph OH O - N Cl N 6-MeO-lepidine (6-MeO-4-Me-quinoline) MeO MeO CO2H KMnO4 H EtOH N CO2Et + N Ethyl quininate 106 キノリン 4 位の活性メチル基 H OH HO O - H H H H 4 MeO MeO N HO Ph N H2O - - OH Ph - H Ph OH MeO MeO N H2O N 107 Ethyl quininate の合成 (2) O + MeO heat O MeO 90% H2SO4 CO2Et N H NH2 1) PCl5 MeO O MeO Knorr quinoline synthesis Ph 2) Al, AcOH N H OH N O O - Ph CO2Et 1) KMnO4 MeO 2) EtOH, H N MeO + N 108 d-Quinotoxine MeO CO2Et EtO2C NaOEt (2.4 equiv) N COPh O 82 C, 14 h + N EtO2C COPh N N Claisen condensation (63.4 %) MeO OCOPh HO2C MeO 6 N aq HCl HN reflux 4h CO2H PhOCO (0.5 equiv) d-Quinotoxine MeOH O dl N Resolution (11%) (30 mg) (50%) 109 N-Benzoyl dl-quinotoxine-8-carboxylic acid ethyl ester N 有機相 COPh PhH ice/water ② 10% aq NaOH 抽出 ① Et2O 抽出 CO2Et N-Benzoyl Homomeroquinene ethyl ester Claisen 縮合 CO2Et MeO NaOEt (2.4 equiv) アルカリ性水相 ③ 水相の酸性化 82 C 14 h 1 3 N ④ Et2O 抽出 6 4 8 O N COPh 9 CO2Et MeO Ethyl quininate (2 equiv) アルカリ水溶液に 可溶なオイルとして単離 (63.4 %) N 110 Claisen 縮合 N MeO M= M Q= OEt N OEt O O - Q + M Na EtOH - EtO Na O EtO OEt Q N EtONa + - COPh CO2Et アルカリ性 （水相） M O Q H O - O MeO O MeO Na + CO2Et O Na + OEt H + M Na - COPh N （有機相） N OEt Na OEt EtOH M + - H+ O OEt Q O H3O+ M O OEt Q O 111 dl-Quinotoxine N COPh Et2O 抽出 酸性水溶液 PhCO2H 6 N aq HCl O CO2Et MeO アルカリ性水溶液 reflux 4h N Et2O 抽出 NH NH H + O O MeO H H O + MeO O H (50%) O N N 112 d-Quinotoxine dibenzoyl d-tartrate OCOPh l d MeO OMe HN O OCOPh MeOH O (0.5) (0.5) N (0.5) NH + CO2H HO2C N 分割 再結晶 MeO HN 結晶 OCOPh O • HO C 2 N 2 mp 185.5–186.0 C (natural: mp 185.5–186.0 C) CO2H dl- OCOPh EtO2C から通算収率 11%（3 工程） N COPh 113 d-Quinotoxine の完成 MeO OCOPh HN • HO2C OCOPh O OCOPh CO2H HO2C CO2H OCOPh N 2 [a]D +43 (synthetic) +44 (natural) MeO mp d-tartrate hexahydrate 55–63 C (synthetic) 55–63 C (natural) anhydrous d-tartrate 150–153 C (synthetic) HN O N 152–155 C (natural) 114 d-Quinotoxine (2) MeO CO2Et EtO2C NaOEt (2.4 equiv) N + N EtO2C COPh N COPh O 82 C, 14 h N Claisen condensation (63.4 %) MeO OCOPh HO2C MeO 6 N aq HCl HN reflux 4h CO2H PhOCO (0.5 equiv) d-Quinotoxine MeOH O dl N Resolution (11%) (30 mg) (50%) 115 Woodward’s formal synthesis of quinine 5 2 4 O2N HO HO CHO N N Ac H HO HO2C EtO2C H 2 H 5 3 HON HO N H H Ac CONH2 Ac EtO2C MeO MeO H N H N 3 N HN H N COPh O N Rabe’s report in 1918 OH N 116 “In view of the established conversion of quinotoxine to quinine, with the synthesis of quinotoxine the total synthesis of quinine was complete.” (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860.) ・ 合成が完成した 1944 年 4 月 11 日 R. B. Woodward は 27 歳と 1 日 W. E. Doering は 26 歳 ・ 合成に要した期間は 14 ヶ月 W. E. Doering, “I got sick thinking of the details, but we worked fourteen months – February 1st, 1943, to April 11th, 1944, at 11 am sharp – Boy what a moment!” quoted in New Yorker, 1944, May 13, 20. 117 R. B. Woodward (April 10, 1917–July 8, 1979) 1952 1954 1958 1960 1965 1973 1981 1965 Cholesterol, Cortisone Lanosterol, Lysergic acid, Strychnine Reserpine 1959 Ellipticine Chlorophyll a 1962 Tetracycline Colchicine 1966 Cephalosporin C Vitamin B12, Prostaglandin F2a Erythromycin A Nobel Prize for Chemistry for his outstanding achievements in the art of organic chemistry O S 13 S H H OH OH OH S 10 12 CHO HO OH OH 9 13 8 4 OH CHO O Erythromycin A 6 NMe2 O HO O 2 6 HO S O OMe O O 118 Woodward’s formal synthesis of quinine (2) 5 2 4 O2N HO HO CHO N N Ac HO HO2C EtO2C H H 2 H 5 3 HON HO N H H Ac CONH2 Ac EtO2C MeO MeO H N H N 3 N HN H N COPh O N Rabe’s report in 1918 OH N Woodward の方法でキニンを工業的に製造することは困難 119 合成マラリア薬の開発 • Paul Erlich（独）は顕微鏡下、 メチレン・ブルーがマラリア原虫に 選択的に取り込まれることを観察 N Cl + - S N N Methylene blue • 1891 年 Erlich は、二人の マラリア患者の治療にメチレン・ ブルーを使用したが、これが合成医薬の世界で最初の臨床試験 • メチレン・ブルーは、グルタチオン・レダクターゼ （glutathione reductase）を阻害し、細胞が酸化 還元状態の恒常性（redox homoeotasis）を維持 できなくさせてマラリア原虫に対する毒性を発現 1908 Nobel prize in physiology or medicine for recognition of his work on immunity (1845–1915) 120 世界大戦と抗マラリア薬 • 第一次世界大戦中、キニンの供給を断たれたドイツは、合成代替品の 開発に注力 • 1925 年、メチレンブルーの構造を改変して pamaquine（plasmoquine） が開発されたが、これは P. vivax（三日熱）マラリアの再発防止に有効 • 1932 年、 P. falciparum（熱帯熱）マラリアに有効な mepacrine/ quinacrine（atebrine）が開発され、第二次世界大戦では連合国も 枢軸国もこれを使用 Methylene blue + N Cl Mepacrine/quinacrine （atebrine） - S O N N N N Pamaquine （plasmoquine） O NH Cl N HN N 121 Chloroquine（クロロキン） • 第二次世界大戦中、日本がキナノキの栽培地（ジャワ島）を占領 • 南太平洋のジャングルや北アフリカで戦っていたアメリカは、有効な合成 抗マラリア薬を必要 • 北アフリカでアメリカ軍が捕虜にしたイタリア兵が所持していた抗マラリア 薬は白色で、アテブリンの鮮やかな黄色とは対照的 • このようにしてアメリカが入手した白色の丸薬がクロロキン（CQ）。 アメリカでの薬効試験で、薬効はアテブリンより 10 倍も優れ、副作用も 少ないことが判明 • アメリカでは、ドイツ特許に記載の CQ の製法を改良し、その量産化に 成功。第二次世界大戦終了までに数トンの CQ を製造 Mepacrine/quinacrine （atebrine） N HN HN N O Chloroquine Cl N Cl N 122 アテブリンとクロロキン • ドイツでの薬理テストでは、アテブリンの方が クロロキンよりも優れていた。さらにドイツの 製法では、純粋なクロロキンを得ることが困難 • ドイツは同盟国のイタリアにクロロキンを 提供し、アテブリンは自分たちのために温存 Cl N HN O N Atebrine • 太平洋地域のアメリカ軍の兵士はアテブリンを所持 • 日本のラジオ宣伝員〈東京ローズ〉がアテブリンは、皮膚の色を黄色にする だけでなく、性的不能にするとアメリカ軍兵士を洗脳 • アメリカ軍がニューギニアに上陸した時、わずか 2 週間で兵士の 95% がマラリアに罹患 • アメリカ政府の軍事プロジェクト 〈抗マラリア計画〉における最優先課題は、 クロロキンの実用的新製法の開発 HN N Chloroquine Cl N • クロロキンは朝鮮戦争やベトナム戦争でも使用されたが、耐性菌が出現 123 クロロキンの抗マラリア作用 Hemoglobin Amino acids Digestive vacuole （消化胞） Heme CQ CRT Hemazoin Cytosol（細胞質） N CQ = Chloroquine CRT = Chloroquine resistance transporter • Fe N ヘモグロビンのタンパク質が消化された後に残った ヘム は、その酸化作用によって細胞毒性を発現 N HO2C N Heme • ヘムは、会合して無毒のへマゾイン（マラリア色素）に変化 • CQ は、有毒な ヘム が無毒のヘマゾインへ変換されるのを阻害 • CQ 耐性は、突然変異（K76T）によって CRT の排出能が高まることによって発生 CO2H 124 Biocrystallization b-Hematin N N Fe N カルボキシル基 N 鉄イオン O HO OH O Heme プロトポルフィリン Hemazoin b-Hematin が互いに 水素結合し合って 結晶構造を形成 b-Hematin （ヘムの 2 量体） 125 The Woodward-Rabe Total Synthesis of Quinine (3) 5 6 HO O2N H HO 2 HO N H N CHO Ac EtO2C EtO2C H 8 HON 3 O N H Ac COPh N MeO MeO N NaOEt MeO N Al powder N O NaOEt EtOH OH Br O N NaOBr HN N H MeO H EtOH N Rabe (1918) N 126 Is Woodward’s synthesis of quinine a myth? Rabe の 1918 年の報告（Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1918, 51, 466–467）では d-quinotoxine から quinine への変換が追試 できないので， Woodward が quinine の形式合成に成功した と主張するには実験的根拠が乏しい… G. Stork, “The problem is that Rabe’s minuscule description included no experimental details, except for a vague reference to work done with a different alkaloid.” Gilbert Stork (born Dec. 31, 1921) Chem. Eng. News 2000, 78 (September 25), 8. G. Stork, “Woodward and Doering did not claim to have confirmed Rabe’s 1918 report, in a few lines, that he had succeeded in converting quinotoxine to quinine (although the basis of their characterization of Rabe’s claim as “established” is unclear), nor is there any evidence that they produced any quinine in their own laboratories.” J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239–3242. 127 Cinchoninone Quininone Rabe and Kindler (1918) MeO MeO MeO 1) NaOBr N HN O 2) NaOEt EtOH O N Al powder N NaOEt EtOH OH N N d-Quinotoxine Quinine Rabe P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2088–2091. N NaOBr H2O Et2O HN (54%) Br NaOEt EtOH O N (46%) N N-Bromocinchotoxine O N Cinchotoxine O Cinchoninone N 128 Dihydrocinchonidine Rabe and Kindler (1918) Quininone MeO 1) NaOBr HN O MeO MeO N 2) NaOEt EtOH N O Al powder N NaOEt EtOH OH N N d-Quinotoxine Quinine Rabe P. Justus Liebigs Ann. Chem. 1932, 492, 242–266. Dihydrocinchonidine Dihydrocinchoninone N N Al powder (84 g) O NaOEt (Na, 84 g) EtOH (1.3 L) (100 g) N OH N (Yields not provided) 129 d-Quinotoxine の quinine への再現可能な変換条件は？ Rabe (1911) Cinchoninone 1) NaOBr HN N 2) NaOEt EtOH O O N Rabe and Kindler (1918) N Quinine Quininone MeO MeO MeO 1) NaOBr HN O N 2) NaOEt EtOH N NaOEt EtOH O OH N N N d-Quinotoxine Rabe (1932) Al powder Dihydrocinchonidine N N Al powder N O NaOEt EtOH OH N 130 Paul Rabe, rest in peace. In his analysis of all the available data in the literature and in archival materials, J. I. Seeman stated: “I conclude that Paul Rabe and Karl Kindler did convert d-quinotoxine into quinine as they reported in 1918.” and: I therefore also conclude that the Woodward-Doering/Rabe-Kindler total synthesis of quinine is a valid achievement.” Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378–1431. R. M. Williams has demonstrated that the originally reported conversion of quinotoxine to quinine as described by Rabe and Kindler in 1918 is readily reproducible and can be conducted under laboratory conditions and with literature available to Woodward and Doering in the early 1940s. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1736–1740. 131 Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe-Kindler Conversion of d-Quinotoxine into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward-Doering Formal Total Synthesis of Quinine Smith, A. C.; Williams, R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1736–1740. MeO MeO HN N O O N N MeO MeO N N Br O N OH N 132 Quinine の d-quinotoxine への変換の追試 MeO MeO AcOH-H2O (13:1) N H OH N HN 100 C, 35 h (50–75%) Quinine O d-Quinotoxine N H+ MeO MeO H+ N OH H N N H H+ O N H Biddle, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1912, 34, 500–515. 133 Quininone/quinidinone の調製の追試 MeO HN aq HCl Et2O O NaOBr aq NaOH MeO N Br (crude 55%) O N N Rabe は結晶（mp 123 C）として単離したが不安定で精製できず MeO NaOEt EtOH MeO 8 O N N (crude 88%) O N Quininone N 8 Quinidinone Quinidinone は結晶として分離するが溶液中では quininone との混合物として存在 134 N-ブロモ化反応のメカニズム MeO MeO NaOBr aq NaOH HN N Br O O N N 2 NaOH + Br2 + Na NaOBr + NaBr + H2O OH H OBr Br + Na R1 - Br ONa NaOBr OH H2O N H R2 H2O NaBr - Br (crude 55%) R1 H OH N Br NaOH R2 NaOBr は Br + と等価 135 N1–C8 閉環反応 - EtO MeO MeO H H N Br Br N N N H O O NaOEt EtOH - OEt MeO MeO O 8 N N N 8 O N Quininone O H (crude 88%) N Quinidinone Quininone と quinidinone の熱力学的安定性に大きな違いはない 136 Quininone/quinidinone (2) MeO HN aq HCl Et2O O NaOBr aq NaOH MeO N Br (crude 55%) O N N Rabe は結晶（mp 123 C）として単離したが不安定で精製できず MeO NaOEt EtOH MeO 8 O N N (crude 88%) O N Quininone N 8 Quinidinone Quinidinone は結晶として分離するが溶液中では quininone との混合物として存在 137 還元反応の追試 MeO + MeO N 9 OH 9-epi-Quinine N 9 O OH N Quininone N Al powder (aerated) NaOEt EtOH MeO Quinine (13%, 1H-NMR) Quinine/Quinidine (1.1:1) MeO 4 種の異性体 すべてが生成 O OH N 9 N Quinidinone OH N + N 9 Quinidine AlIII 不純物（Al2O3）の存在が還元反応を促進 9-epi-Quinidine 138 Quinine tartrate MeO MeO MeO N N N Quinine Quinidine (13%, 1H-NMR) Quinine/Quinidine (1.1:1) CO2H HO OH N N N N OH OH OH H MeO N 9-epi-Quinidine 9-epi-Quinine 13.7 g OH H CO2H L-(2R,3R)-Tartaric OH MeO N acid • HO2C N • H2O OH OH 95% EtOH CO2H 2 923 mg (5%) Rabe, P.; Kindler, K. Ber. Dtsch. Chem. Ges. B 1939, 72, 263–264. 139 キニンの立体選択的合成（21 世紀の有機合成） P. Rabe (1918) MeO MeO MeO N N N H X OH N N M. R. Uskoković (1978) G. Stork (2001) E. N. Jacobsen (2004) N P N HO O N N Y. Kobayashi (2005) P N P OH OMe OMe N OMe N 140 デオキシキニン（Deoxyquinine） AcO MeO NaOAc AcOH/C6H6 MeO N N H N MeO N Deoxyquinine N H 電子欠乏オレフィン に対する共役付加 MeO N 79% yield Deoxyquinine/Deoxyquinidine (57:43) N N Deoxyquinidine 1) Gutzwiller, M. R.; Uskokovć, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 203. 2) Gutzwiller, M. R.; Uskokovć, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 204. 141 9 位の立体選択的水酸化（1,2-不斉誘起） MeO O2, KOt-Bu t-BuOH, DMSO MeO N N N N Deoxyquinine (40%) Deoxyquinidine O O MeO MeO MeO HO N N N OH H N N N Quinidine Quinine Gutzwiller, M. R.; Uskokovć, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 576. 142 Stork の合成計画（1） 3 MeO MeO 4 5 N N 8 H 6 1 X 9 N N （熱力学的にもっとも安定） MeO OMe 3 HN N HN X N 8 4 X Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 143 Stork の合成計画（2） OMe O 3 N HN 9 8 O 4 O X N3 OR O OR O OMe N3 N N 3 O OR 8 OR 4 + MeO Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. N MeO N 144 3-Vinyl-4-butanolide (3-ビニル-4-ブタノリド) g d OH g, d-不飽和カルボン酸 O a OH O O OH O EtO OH Allyl vinyl ether OH O O EtO EtO 逆合成： retro-Claisen rearrangement （レトロ‐クライゼン転移） 合成： Claisen rearrangement （クライゼン転移） 145 Claisen rearrangement（クライゼン転移） EtO OEt 2 EtOH OEt OH (2 equiv) OH HO OEt (10 wt%) EtOH EtOH O HO OH O 140–150 C 24 h OH OH O EtO O OEt EtOH O (89%) OEt Kondo, K.; Mori, F. Chem. Lett. 1974, 741. 146 Aminolysis with (S)-(-)-a-methylbenzylamine H Et2Al N H O reflux 5h H Et3Al/hexane (1 M) (1.0 equiv) H2N Ph Ph (1.0 equiv) CH2Cl2 Et-H O i-PrOH/AcOEt (3:97 v/v) SiO2 chromatog (26%) H HO (31%) O H H HO N H Ph O H N H Ph Ishibashi, F.; Taniguchi, E. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 4361. 147 (S)- 3-Vinyl-4-butanolide O H HO H N H Ph 1) KOH/HO(CH2)2OH (1 M), 175 C, 10 h HO O H2O O OH 2) 2 M aq HCl p-TsOH•H2O PhH reflux H (S)-(+) (58%) O HO OH (R)-(+) (configuration known) (+) 体の立体配置が (S) であることを既知物質に誘導して確認 Ishibashi, F.; Taniguchi, E. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 4361. 148 3,4-trans-2 置換ブチロラクトンの調製 OTBDPS I N3 N3 NH2 - HN O Ar Ar O O TBDPSO OTBDPS - ON CH2 Ar 4 O N3 3 O C1 (CHO) Ar = N O OTBDPS TBDPSO MeO 149 (S)- 3-Vinyl-4-butanolide に対する直接的アルキル化 4 3 O I Base O O O OTBDPS Ph - TBDPS = Si Ph OTBDPS 4 3 O O 3,4-トランス選択性は、ラクトンを開環してから アルキル化した場合（後述）よりも低かった Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 150 アルミニウムアミドを用いたラクトンの開環 O Et2NH, AlMe3 CH2Cl2 O O HO NEt2 0 C rt rt (overnight) Et N H Et Me Me Al Me (82%) CH2Cl2 1) H2O 2) aq NaHSO4 3) 1 M aq HCl CH4 Et O O Me N Al Et Me Me O Al O NEt2 Me Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 151 水酸基の保護（シリルエーテル化） O Si Cl (TBS-Cl) OH NH (imidazole) N Et2N N N CH2Cl2 rt, 18 h (DMAP) O TBS (tert-Butyldimethylsilyl) = OTBS Si Et2N (97%) Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 152 水酸基のシリル化（DMAPの触媒作用） Cl Si Cl H• N H N N Si R O Si N N H N H N N • HCl N N Cl - H + N O R N Si Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 153 ピペリジンの 4 位置換基の導入 立体障害の小さい側からアルキル化 I O Si O OTBDPS THF - 78 C (2 h) rt (3 h) OTBS O Et2N Et2N Li N (LDA) (79%) TBS = Li THF H N - 78 C (10 min) 0 C (20 min) OTBDPS Si Ph H TBDPS = Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. Si Ph 154 3,4-trans‐2 置換ブチロラクトン OTBDPS OTBS TBS = O Si Ph TBDPS = Et2N Si Ph OTBDPS PPTS EtOH rt, overnight (93%) HO O 4 3 O O trans:cis > 20:1 xylenes reflux, 12 h (97 %) Et2N OTBDPS O PPTS = S OH • N O Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 155 3,4-trans-2 置換ブチロラクトンのアジドアルデヒドへの変換 ON H - 4 O HN N 3 Ar Ar O C1 (CHO) OTBDPS TBDPSO TBDPSO Ar = N - CH2 Ar N3 N3 O MeO Ar O TBDPSO OTBDPS 156 ラクトンのラクトールへの還元 i-Bu2AlH (DIBAL-H) O O OTBDPS H THF - 78 C 5h O i-Bu Al O OTBDPS i-Bu sat aq soln of Rochelle salt* Al O *Rochelle salt = potassium sodium tartrate HO OTBDPS Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 157 ラクトールに対する ホルミル等価体の導入 Cl - + SiMe3 Ph3P H K N (KHMDS) SiMe3 MeO THF - 78 C blood red color 1) Ph P OMe (3.5 equiv) 3 0 C, 40 min O HO MeO 2) KHMDS (1.0 equiv) HO OTBDPS TBDPSO 0 C rt rt (overnight) (2-step overall yield of 75%) Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 158 ラクトールに対する Wittig 反応 Ph3P O O Ph3P + MeO H O O MeO OTBDPS MeO - MeO Ph3P + - O O MeO Ph3P + - O Ph3P + - O O TBDPSO PPh3 OMe OTBDPS Ph P Ph Ph MeO OMe OTBDPS TBDPSO 追加の KHMDS は Ph3P+CH2OMe から Ph3P=CHOMe を再生 159 水酸基（OH）のアジド基（N3）への変換 EtO2C N N CO2Et (DEAD) PPh3 HO MeO TBDPSO (PhO)2P(O)N3 diphenylphosphoryl azide (DPPA) MeO (PhO)2P(O)N3 (DPPA) THF 0 C rt O + N3 TBDPSO (95%) - PhO P N N N O - + PhO P N N N PhO PhO Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 160 DPPA を用いた光延反応のメカニズム PPh3 (PhO)2P(O)N3 R OH EtO2C N N CO2Et R N3 (NCO2Et)2, Ph3P O R O + H - PPh3 O R N3 P OPh PPh3 OPh H EtO2C N N EtO2C N N CO2Et EtO2C EtO2C O HN NH CO2Et HO P OPh OPh H2O EtO2C O HN N P OPh Ph3P O R N3 EtO2C OPh Bose, A. K.; et al. Tetrahedron Lett. 1977, 1977. 161 エノールエーテルの加水分解 N3 THF, CH2Cl2 rt, 8 h (78%) MeO TBDPSO R H O TBDPSO O OMe + N3 5 M aq HCl R H2O R + H MeOH + OMe R H OMe H O + Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 162 アジドアルデヒドの 3 置換ピペリジンへの変換 HN N3 OTBDPS Ar H O - TBDPSO N Ar CH2 - Ar Ar = N TBDPSO N3 MeO N3 NH2 OH Ar N N3 O Ar Ar TBDPSO TBDPSO 163 6-MeO-4-Me-quinoline の 4-リチオ体の付加 - Li N (LDA) N MeO N N - -78 C (15 min) 0 C (15 min) THF OTBDPS Li OTBDPS MeO N OH THF O N3 -78 C (15 min) 0 C (20 min) MeO N N3 (72%) Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 164 第 2 級アルコールの Swern 酸化 TBDPSO OH N3 TBDPSO MeO N (COCl)2 DMSO Et3N CH2Cl2 -78 C (85%) O MeO N3 N Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 165 塩化オキザリルによる DMSO の活性化 O Cl + S O Cl Cl O - Cl O O - S O + Cl - O S + C O O + C + + Cl S Cl - Cl O O O Chlorosulfonium salt Huang, S. L.; Swern, D. J. Org. Chem. 1978, 43, 4537. 166 イリド形成を経由するアルコールの酸化 Et3N CH3 + Cl S CH3 Cl CH3 R1 O H + R1 HO H3C S CH3 R2 Et3N + S H2 C R1 O Et3N•HCl R2 H R2 - H3C S CH3 H3C + CH2 S O + R1 R2 O H R1 R2 Alkoxysulfonium ylide Huang, S. L.; Swern, D. J. Org. Chem. 1978, 43, 4537. 167 テトラヒドロピリジン環の形成 TBDPSO P O N3 PPh3 TBDPSO THF MeO N reflux 3h N MeO N (81%) Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 168 Staudinger 反応 R N O Ph - - R O R N N+ N N O N PPh3 N N + P N Ph Ph Ph3P R R N + O Ph R N P Ph O Ph N PPh3 N N Ph3P O 169 置換基がすべて eq 配向の 3 置換ピペリジンの完成 OMe H equatorial - OTBDPS H OTBDPS [O] N N equatorial H MeO half-chair OMe NaBH4 THF/MeOH (1:1) rt, 3 h (91%) N H N N Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. OTBDPS HN 170 シリル保護基の除去 Ph Si O Ph N H MeO N 40% aq HF MeCN rt, 1 h OH (95%) N H MeO 結合エネルギー Si O < Si F N Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 171 選択的 O-メシル化 OSO2Me OH Py MeO N H MeO 4 CH2Cl2 N rt overnight N N H OSO2Me MeSO2Cl CH2Cl2 N MeO Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. SO2Me 1 N 172 デオキシキニン（deoxyquinine） R=H OSO2Me R = SO2Me (4:1) MeCN reflux, 3 h N MeO MeO N R N N 68% (2 steps) MeO N H OSO2Me N Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 173 キニン（Quinine）！ O NaH Me S Me 70 C O MeO - Me S CH2 Na + DMSO N - (greenish yellow) (red) N MeO N O2 bubbling (45 min) H H N MeO N quinine/9-epi-quinine (14:1) OH N (78% after flash chromatog) Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 174 Stork’s first stereoselective total synthesis of quinine OTBDPS OH OH N 4 4 N OMe O MeO N N 1 O 3 5 OTBDPS MeO OTBDPS N 4 OH O O N3 N O Stork, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239. 0.96% overall yield over 21 steps in total 175 Catalytic asymmetric total synthesis of quinine Cbz O O N H N O CN Ph CO2Me B O N H OTBS O O Ph Br CN t-Bu TBSO OMe CO2Me N N Cbz t-Bu N O O Al N O O MeO OMe N t-Bu 2 N OH t-Bu N Cbz = CO2CH2Ph Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 706. 176 Stereocontrolled synthesis of quinine CO2Me AcO OTBDPS TBDPSO CHO OPiv I OH I OH N MeO Teoc N OHC OH N Teoc HO OH OMe N N N O OMe Teoc = CO2(CH2)2SiMe3 EtO Teoc O P EtO MeO N Kobayashi, Y.; et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3783. Kobayashi, Y.; Igarashi, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6381. N 177 現在のマラリア治療薬（ACT） H H O O O H O O O H H O H O OMe artemether O artemisinin ACT (artemisinin-based combination therapy) Coartem (Novartis) N HO artemether + lumefantrine Cl Cl Artemisia annua (sweet wormwood) （クソニンジン） Cl 178 学んでほしいこと • 科学（化学）の営みは、社会・経済活動とつねに連動している（互いに影響し 合っている） • 科学（化学）にも流行がある。うわべの流行（技術的潮流）に眼を奪われる ことなく、精神活動としての科学（化学）を求めよう〈不易流行〉 • 科学（化学）には夢があるが、一つ間違うと人間の欲望を際限なく拡大させる 手段に堕してしまう • ことに化学は、資源の分配・争奪と無関係ではないから、化学者には合理性に 支えられた〈やさしさ〉と〈思いやり〉が求められる • 最近ではさまざまな試薬や触媒が使えるようになったが、有機化学そのものに 対する洞察なしに、意味のある有機合成を達成することはできない （21 世紀に生きる私たちは、60 年以上も昔の Woodward よりも賢くなったの だろうか） 179 参考文献（1） 1. R. M. ロバーツ， セレンディピティー－思いがけない発見・発明のドラマ，安藤喬 志 訳，化学同人，1993年． 2. Kaufman, T. S.; Rúveda, E. The Quest for Quinine: Those Who Won the Battles and Those Who Won the War. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 854– 885. 3. Seeman J. I. The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378– 1413. 4. Halford, B. Quinine Revisited … Again: Historical research helps untangle the complex mythology of quinine synthesis. C&EN, February 26, 2007, pp 47–50. 5. (a) Woodward, R. B.; Doering W. E. The Total Synthesis of Quinine. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849. (b) Woodward, R. B.; Doering W. E. The Total Synthesis of Quinine. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860–874. 6. R. E. Ireland，有機合成法－その計画と実施（現代の有機化学 10），野村裕次郎 訳，東京化学同人，1971 年． 7. Stork, G.; Niu, D.; Fujimoto; Koft, E. R.; Balkovec, J. M.; Tata, J. R.; Dake, G. R. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239–3242. 8. 内林政夫 キニーネ：発見・命名とストーク教授の立体選択的合成 ファルマシア 2002，38，234–236． 180 参考文献（２） 9. Smith, A. C.; Williams, R. M. Rabe Rest in Peace: Confirmation of the RabeKindler Conversion of d-Quinotoxine Into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward-Doering Formal Total Synthesis of Quinine. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1736–1740. 10. Halford, B. Quinine Quest–Chemical Storey: Final disputed steps of the antimalarial alkaloid’s first total synthesis confirmed. C&EN, February 4, 2008, p 8. 11. (a) Igarashi, J.; Katsukawa, M.; Wang, Y.-G.; Acharya, H. P.; Kobayashi, Y. Stereocontrolled synthesis of quinine and quinidine. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3783–3786. (b) Igarashi, J.; Kobayashi, Y. Improved synthesis of quinine alkaloids with the Teoc protecting group. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6381– 6384. 12. Raheem, I. T.; Goodman, S. N.; Jacobsen, E. N. Catalytic Asymmetric Total Syntheses of Quinine and Quinidine. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 706–707. 13. 小林雄一，糸山毅，シンコナアルカロイドの合成（Synthesis of Cinchona Alkaloids），有機合成化学協会誌 2007，65，598–607． 181 参考文献（3） 14. Schlitzer, M. Antimalarial Drugs–What is in Use and What is in the Pipeline. Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2008, 341, 149–163. 15. Wiesner, J.; Ortmann, R.; Jomaa, H.; Sclitzer, M. New Antimalarial Drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5274–5293. 16. (a) Thayer, A. N. 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