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第25回広友会総会
血友病の治療ー現在から未来へ
大阪医療センター免疫感染症科
西田恭治
26 APR 2009
1
現在から未来へ
・・・という難しいテーマを依頼されましたが、
困った・・・
未来は不確定要素が多すぎる・・・
それは、過去から見た未来である現在と
現実の現在を比べても分かる・・・
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2
そもそも血友病の治療とは・・・
•
•
•
•
凝固因子補充療法
補助的治療
インヒビター治療
合併症治療 1）血友病性関節症
2）ウイルス性肝炎
3）ＨＩＶ感染症
4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress
disorder 》
（心的外傷後ストレス障害 ）
5）その他・・・
・社会的システム/医療環境問題…
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3
http://www.hemophiliagalaxy.org/public/with/basic_html/index.html
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4
26 APR 2009
5
•
•
•
•
凝固因子補充療法
補助的治療
インヒビター治療
合併症治療 1）血友病性関節症
2）ウイルス性肝炎
3）ＨＩＶ感染症
4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress
disorder 》
（心的外傷後ストレス障害 ）
5）その他・・・
・社会的システム/環境問題…
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ＲＩＣＥってご存知？
年配の患者さんには当たり前、
若いお母さんはヘー？
• Ｒ（rest 安静）
• Ｉ（iｃｅ 冷却）
• Ｃ（compression 圧迫）
• Ｅ（elevation 挙上）
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解熱鎮痛消炎剤は
血友病性関節症に有効です。
• 剤形は内服薬と外用薬があります。
• 痛み止めとして敬遠する必要はありません。
• アセトアミノフェン（カロナール）が、利用しや
すいと言われている。
• 血小板の働きを抑制するので、非ステロイド
系抗炎症剤はダメ？
• ほとんど、処方されたり売っていたりすること
はありませんが、アスピリンは避けてください。
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凝固因子補充療法
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日本の血友病A治療薬の変遷
1967年 クリオプレシピテート製剤（単一ドナー）
1979年 高度濃縮第Ⅷ因子製剤（プール血漿）
1983年 加熱第Ⅷ因子製剤の承認(米国)
～
米国では加熱・非加熱併売
1984年 日本では加熱の治験が開始
1985年 加熱第Ⅷ因子製剤の承認（日本）
1988年 モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤
1992年 米国からの技術導入による献血血漿由来国産
モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤
1993年 遺伝子組換え型 第Ⅷ因子製剤
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市販されている血友病Ａ治療用凝固因子製剤
（2009年3月現在）
血漿由来
製剤名
会社名
主な製造法
規格
（単位/液量）
クロスエイトM®
日本赤十字
モノクローナル抗
体精製
コンファクトF®
化血研/アス
テラス製薬
イオン交換
250単位/10ｍｌ
500単位/10ｍｌ
1000単位/10ｍｌ
250単位/10ｍｌ
500単位/20ｍｌ
1000単位/40ｍｌ
バイエル
モノクローナル抗
体精製
バクスター
モノクローナル抗
体精製
遺伝子組み コージネイトFS®
換え
アドベイト®
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250単位/2.5ｍｌ
500単位/2.5ｍｌ
1000単位/2.5ｍｌ
250単位/5ｍｌ
500単位/5ｍｌ
1000単位/5ｍｌ
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クロスエイトＭ
• バクスター社から技術を導入し、高純度血液
凝固第Ⅷ因子製剤クロスエイトＭを開発し、
1991年8月に製造承認を取得した。
• その後、さらにウイルス安全対策を強化する
ため、ナノフィルトレーション（ウイルス除去膜
ろ過）工程を導入した製造方法を開発し、
1999年４月に製造方法を一部変更した。
• 添加物は人血清アルブミン。
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日本赤十字社輸血情報より
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vCJD abnormal prion
protein found in a patient
with haemophilia at post
mortem
17 February 2009
Evidence of infection with the agent (abnormal prion
protein) that causes variant Creutzfeldt-Jakob Disease
(vCJD) has been found at post mortem in the spleen of a
person with haemophilia.
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• 未知の感染性微生物の可能性は排除しきれ
ない？
• いつまでも10ｍｌの溶解液・・・。
• でも、ＡＣＣや大阪医療センターでは高いシェ
ア。
• 『Cross Heart 』って、知ってました？
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コンファクトＦ
• 献血血液から製造されています・・・｡
• 1000単位で40ｍｌ！・・・でも、血友病に使われ
ることは、ほとんどありません。
• コンコエイトHT（ウェルファイド）なきあと、唯一、
フォンビルブランド因子を含んでいるので、フォ
ンビルブランド病に使われる製剤です。
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• 2001年3月16日付のバイエル薬品からの
情報によると、第Ⅷ因子製剤のコージネート
は、米国の工場からの出荷が一時停止され
ています。日本全体の第Ⅷ因子製剤供給に
関する混乱を防ぐために、主な血友病診療施
設の有志がE-mailで問題を討議し、「血友病
の患者様へ」と「治療担当医師の皆様へ」の
文書を公開しました。
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東京医科大学 臨床検査医学主任教授 福武勝幸
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コージネイトＦＳ
• 従来のコージネイトに使用されていた安定剤のヒト
血清アルブミンに代えて，ショ糖を添加。
• 容量が少なければよいというものでもないが、1000
単位でも2.5ｍｌ。
• コージネイト®ＦＳバイオセットでは、これまで分封さ
れていた製剤瓶と溶解移注針の機能をバイオセット
本体に、注射用水瓶とシリンジをプレフィルドシリン
ジに、それぞれ一体化させている。
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アドベイト
• 世界で初めて培養から製剤化までの全工程
でヒト及び動物由来タンパクを添加せずに製
造された遺伝子組換え型製剤。
• 安定試験の結果、３ヶ月まで室温保存（25℃
まで）が可能です。リコネイトと比べ、保存条
件が後退？
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第Ⅷ因子製剤 平成１９年度製剤使用実績量（平成20年度調査）
血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008
アドベイト
32.5%
クロスエイトM
28.4%
コンファクト F
4.6%
コージネイト FS
34.5%
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第VIII因子製剤の使用状況
2006年度実績 東京医科大学病院
2007年度実績 大阪医療センター
クロスエイトM
10%
ア ドベイト
33%
リコネイト
47%
コージネイト
FS
43%
コージ ネイト
FS
0%
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クロスエ イト
M
67%
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日本の血友病Ｂ治療薬の変遷
1972年
1986年
1992年
20??年
プロトロンビン複合体製剤（血友病Ｂ治療薬）
加熱第Ⅸ因子製剤の承認
モノクローナル抗体精製第Ⅸ因子製剤
遺伝子組換え型第Ⅸ因子製剤
ウイルス不活化処置や高純度製剤、遺伝子組換え製剤の開発・販
売は、常にⅧ因子製剤より遅れている。
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市販されている血友病Ｂ治療用凝固因子製剤
（2009年3月現在）
血漿由来
製剤名
会社名
主な製造法
規格
（単位/液量）
クリスマシンM®
田辺三菱製
薬/ベネシス
化血研/アス
テラス製薬
モノクローナル抗
体精製
モノクローナル抗
体精製
400単位/4ｍｌ
1000単位/10ｍｌ
250単位/5ｍｌ
500単位/10ｍｌ
1000単位/20ｍｌ
200単位/10ｍｌ
500単位/25ｍｌ
ノバクトＭ®
日本製薬/武
ＰＰＳＢ－ＨＴ「ニチ
田薬品
ヤク」®
イオン交換
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第Ⅸ因子製剤 平成１９年度製剤使用実績量（平成20年度調査）
血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008
クリスマシン
PPSB-HT「ニチヤク」
13%
4%
ノバクトM
83%
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For Intravenous Use,
Lyophilized Powder for
Reconstitution
Initial U.S. approval: 1997
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凝固因子補充療法
A. 医療施設での治療
B. 家庭での治療
自己注射
1. 出血時補充療法
間歇的静注法
持続投与法
2. 定期補充療法
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家庭療法の有無
（血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書）
3%
4%
24%
実施
未実施
不明
34%
62%
73%
血友病Ｂ
血友病Ａ
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定期補充療法の方法
１ 原則として、血友病Aは隔日あるいは週に３回、
血友病Bは２日おきあるいは週に２回注射する
２ 時間は原則として活動前の朝
３ 投与量は血友病A、Bともに２５〜４０単位/kg/回
４ ただし、出血に伴う止血のための補充量法、
手術時の補充療法は適宜実施する。
５ 注射の方法は、末梢静脈の穿刺を原則とするが、
困難な場合は中心静脈カテーテルあるいは埋込
み型カテーテルを利用する。
６ これらは、すべて保険診療で行なう。
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定期補充療法の有無
（血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書）
5%
4%
20%
実施
未実施
不明
34%
75％
62％
血友病Ｂ
血友病Ａ
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それらは、費用対効果が優れていると
言われている。
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第8因子製剤
・アドベイト 1000単位→73867円
・クロスエイト 1000単位→68215円
第９因子製剤
・ノバクト 1000単位→61659円
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西太平洋地域の１人あたり製剤使用量
ＧＤＰの低い国の患者さんは、
ほとんど治療を受けられていません
WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より
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東南アジアの１人あたり製剤使用量
WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より
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• しかも、途上国では高価な遺伝子組換え製剤の使
用は乏しく、使えたとしても多くは血漿由来製剤です。
• 1990年代初頭、限られた原料による血漿由来製剤
と異なり、遺伝子組換え製剤は価格が低下し、多く
の血友病患者が救われると聞かされ、期待しました。
それが、遺伝子組み換え製剤普及のスローガンの
一つでした。
• 20年近く経過した現在、期待は裏切られているとい
わざるを得ません。
製薬企業も先進国の医師・患者もそのよう
なことは忘れてしまったのでしょうか！？
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•
•
•
•
凝固因子補充療法
補助的治療
インヒビター治療
合併症治療 1）血友病性関節症
2）ウイルス性肝炎
3）ＨＩＶ感染症
4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress
disorder 》
（心的外傷後ストレス障害 ）
5）その他・・・
・社会的システム/医療環境問題…
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インヒビター
先天性血友病Ａ患者に反復して第VIII 因子製剤を輸注し
た結果、第VIII 因子に対する同種抗体（インヒビター）が
発生することがある。その有病率は海外では3.6-21％、わ
が国では4.8-6.5％と報告されている。
その場合、通常の血液製剤では効果がない。
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インヒビターの発現を高める要因
（確定している要因）
•
•
•
•
•
血友病Ａ＞血友病Ｂ
大きな遺伝子変異
黒人あるいはヒスパニック＞白人
（日本では使用されなかったが）特定の製剤の使用
インヒビターが出現しない凝固因子製剤が出れ
ば・・・・。
• ベネフィクス（遺伝子組み換えⅨ因子）は、インヒビ
ター出現頻度が低い？？
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インヒビターの治療
• 免疫抑制療法
• 免疫寛容導入療法 ITI
• 凝固因子大量投与
• 血漿交換療法
• バイパス止血療法
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バイパス治療製剤の種類
複合プロトロンビン製剤
ファイバ（バクスター） 1000単位 202,896円
活性化第VII因子製剤（遺伝子組み換え）
ノボセブン（ノボ・ノルディスクファーマ）
4.8mg 301,858円 1.2mg 81,197円
↓
↓
４３３，１０3円
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１１６，５０１円
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WFP School Feeding Operations
in Sri Lanka
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治療費の高騰は何をもたらすか！？
• 世界中の患者の約７割は、高価な治療を受
けられていない。その格差をますます拡大さ
せる。
• 医療費高騰が国民的問題になっている我が
国でも、いつ血友病医療にメスが入るとも限
らない。
26 APR 2009
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新たな治療の展望
• 遺伝子治療
• 肝移植
• 肝ティシュエンジニアリング
• 凝固因子製剤改良
26 APR 2009
43
遺伝子治療
生体の対象遺伝子を遺伝子操作によって、す
べて修復するというのではなく、何らかの方
法で生体内に正常遺伝子を導入し、目的の
因子を生産させるものである。
26 APR 2009
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遺伝子治療
• 利点
治癒をもたらす可能性がある？
製剤価格に悩まされる必要がない？
• 欠点
発現因子活性が低い。
発癌性は？
ベクターウイルスの垂直感染は？
投与方法は？
インヒビター出現の可能性は？
倫理的問題として誰が被験者となるのか？
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リスクとベネフィットの比較衡量
被験者の選択
• 標準的治療で病状の安定する患者が被験者
となる。
• 臨床試験前の高度のエビデンスの必要性。
• 被験者への補償。
• 経済的に恵まれない人々を被験者とすること
の公正性。
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肝移植
移植をして数日後には、第Ⅷ因子や第Ⅸ因
子の補充が不要になる。しかし、今までの肝
移植の主目的は、血友病治療ではなく、肝硬
変の治療である。
26 APR 2009
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肝移植
• 利点
血友病に合併するウイルス性肝障害と血友病自体
を一気に治癒できる可能性がある。
• 欠点
肝移植後も抗ウイルス治療は必要である。
HIV感染症を合併している場合は、免疫抑制剤の使
用が難しい。
本邦では、生体肝移植であり、ドナーの問題がある。
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肝ティシュエンジニアリング
凝固因子を産生する肝組織を生体内のどこかに
作成する新しい分野。
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新たな治療の展望
•
•
•
•
遺伝子治療・・・思惑通りには進行していない。
肝移植・・・凝固障害は解決するが・・。
肝ティシュエンジニアリング・・・まだ、時間が必要。
凝固因子製剤改良・・・最も現実的。
経口剤：高分子蛋白であるために困難。
ＭＣ710：化血研による新規バイパス製剤。
長時間作用型製剤：ＰＥＧ化？あるいはそれ以外
の方法。
26 APR 2009
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凝固因子製剤の半減期が長くなれば、定期輸
注の煩雑さも解消、コストダウン（？）。
治癒に近づきます！
26 APR 2009
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先天性ⅩⅢ因子欠乏症
フィブロガミン®Ｐ
半減期が長いので、月に１回の
定期投与で、出血が予防できま
す。
26 APR 2009
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凝固因子製剤の話ではないけれど・・・
ペグ化インターフェロンの認可により慢性Ｃ型
肝炎患者で以前は週3回注射しなければい
けなかった治療が、週1回で済むようになりま
した。
それにより、Ｃ型肝炎の治癒率は向上しまし
た。
26 APR 2009
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製剤をペグ化するという技術を血友病の製
剤にも応用する目的で、ジリップファーマ社は
第Ⅷ因子にポリエチレングリコールをくっつけ
る技術を研究し、半減期が長く（？）、長時間
作用型の製剤の開発に成功しました。長期に
止血効果を維持する可能性が示唆されてい
ます。
26 APR 2009
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製剤は進歩を続けるけれども・・・
まだまだ、問題は残る・・・。
世界中の血友病患者が日本のように治療を受けられていな
い・・・。
日本でも適切な治療がなされているとは限らない。その結果と
して、今でも障害を残す患児が少なくない。
近年のコージネイト・ショックやノボセブン・ショックに見られるよ
うな製剤の多くの部分を海外に依存している日本の危うさ。
遺伝病や感染症に対する偏見・・・。
心の問題は進歩しただろうか・・・。
26 APR 2009
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まだまだ、取り組むべき事柄は
あります！
健全な合理性を持ち合わせた上で、賢くて、
健気な血友病医療環境を育みたいものです。
26 APR 2009
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ご清聴ありがとうございました。
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