Transcript 抗がん剤治療の安全性の評価 CTCAE

がん化学療法の現状と一般論
独立行政法人国立病院機構
山口宇部医療センター
山口がん・呼吸器センター
呼吸器内科
畝川 芳彦
抗がん剤の分類
 化学療法剤
アルキル化剤
プラチナ誘導体
代謝拮抗剤
微小管阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤
DNAのアルキル化
DNAの鎖間架橋を形成
細胞増殖の必須因子と拮抗作用
細胞骨格である微小管に作用
DNAの高次構造の変換を担う
トポイソメラーゼを阻害
 分子標的治療剤
上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤
血管新生阻害剤
ホルモン療法
抗体療法
抗がん剤治療の有効性の評価
• 腫瘍縮小効果(奏効割合)
• 症状緩和効果
• 無増悪生存期間
• 全生存期間
腫瘍縮小効果を評価する方法
1. 世界的に定められた基準がある （RECIST）
2. レントゲンやCTなどでがんの病巣の大きさを定期的(４
～８週ごと)に測る
3. 治療前と比較して客観的に明らかな縮小が得られたも
ののみを効果があったと判定する
RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor
６５歳、女性
胃癌肝臓転移
治療前
12 cm
＝ 12 – 6
12
２ヵ月後
6 cm
X 100
＝ ５０％
３０％以上の縮小率があ
れば効果ありとする
：奏効例
奏効割合 (Response Rate)
標的病変の腫瘍サイズの一方向測定の総
和が治療前の30％以上縮小し、４週間持続
した場合、部分寛解（PR：Partial Response)、
完全消失して４週間持続した場合を完全寛
解（CR：Complete response）と判定し、当該
治療法に割り付けられた症例数を分母とし
てPR+CRの症例数を除し計算する
抗がん剤治療の安全性の評価
有害事象 (Adverse Event)
有害反応 (Adverse Reaction)
薬物有害反応 (ADR)
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Event
抗がん剤投与に伴う副作用









骨髄抑制
消化器障害
粘膜障害
肺毒性
神経障害
心毒性
肝毒性
腎毒性
その他
白血球減少・血小板減少・貧血
嘔気・嘔吐・食欲不振・下痢
口内炎・食道炎・出血性膀胱炎
びまん性肺胞障害・間質性肺炎
中枢および末梢神経障害
実質臓器障害
２次発癌
薬物有害反応（副作用）
イレッサによる急性肺障害
Lancet 361: 137-139, 2003
一般的な「薬」のリスク・ベネフィット
副作用
効果
薬剤使用後、比較的短時間で
効き目が有るか無いか分かる
通常の使用量では、ごく稀にし
か起きないか、起きても気にな
らない程度であることが多い
頭痛にバファリン
飲んで数分で頭がすっきりする 稀に過敏反応
しばしば胃痛、めまい
効果がわかりやすい
大部分の人に効果が現れる
普通の薬と抗がん剤の作用の差
抗がん剤
普通の薬
薬
に
対
す
る
反
応
治
療
効
果
副
作
用
投与量→
薬
に
対
す
る
反
応
治
療
効
果
副
作
用
投与量→
化学療法の適応
どのような時に化学療法を行うか
 進行がん
全身に転移を認め、手術・放射線治療のできないがん
→主として化学療法を行う
 局所進行がん
全身転移はないが、手術・放射線治療だけでは治癒を
期待できないがん
→手術・放射線と併用して化学療法を行う
 がん性胸膜炎、心のう炎、髄膜炎
体腔にがんが浸潤した場合
→抗がん剤の局所投与を行う
化学療法の目的
化学療法に期待するもの
がんの根治
生命期間の延長（延命）
がんの縮小
症状の軽快
化学療法の効果の現状
群 治癒 延命 腫瘍縮小
がんの種類
１
○
○
○
急性リンパ性白血病
絨毛がん・睾丸腫瘍・多くの小児がん
２
△
○
○
乳がん・小細胞肺がん
卵巣がん・軟部腫瘍
３
×
△
○
胃がん・非小細胞肺がん
頭頸部がん・子宮頸がん・大腸がん
４
×
×
△
肝がん・膵がん
腎がん・甲状腺がん
NSCLCの化学療法
CDDPを含む化学療法のインパクト
BSC + Chemotherapy
BSC
Br Med J 311: 899-909, 1995
NSCLCの化学療法
新規抗がん剤の臨床開発
Kubota, K. et al. J Clin Oncol; 22:254-261 2004
NSCLCの化学療法
新規抗がん剤での比較試験（ECOG試験）
N Engl J Med 346: 92-98, 2002
分子標的治療剤
Bevacizumab（血管新生阻害剤）
分子標的治療剤
Bevacizumab（血管新生阻害剤）
ヘルシンキ宣言
ヒトを対象とする医学研究の倫理的原則
1964年06月
1975年10月
1983年10月
1989年09月
1996年10月
2000年10月
2002年10月
フィンランド、ヘルシンキの第18回WMA総会で採択
東京の第29回WMA総会で修正
イタリア、ベニスの第35回WMA総会で修正
香港、九龍の第41回WMA総会で修正
南アフリカ共和国、サマーセットウエストの第48回WMA総会で修正
英国、エジンバラの第52回WMA総会で修正
米国、WMAワシントン総会で第29項目明確化のための注釈が追加
ヘルシンキ宣言（日本医師会訳）
４．医学の進歩は、最終的にはヒトを対象とする試験に一部依存せざるを
得ない研究に基づく。
５．ヒトを対象とする医学研究においては、被験者の福利に対する配慮が
科学的及び社会的利益よりも優先されなければならない。
６．ヒトを対象とする医学研究の第一の目的は、予防、診断及び治療方法
の改善並びに疾病原因及び病理の理解の向上にある。最善であると証
明された予防、診断及び治療方法であっても、その有効性、効率性、
利用し易さ及び質に関する研究を通じて、絶えず再検証されなければ
ならない。
薬事規制の協調に関する国際会議
医薬品の承認申請データの日米欧相互受け入れの促進
→統一GCP（ICH-GCP）
ICH:
International Conference on Harmonization of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use
1991年11月より２年毎に開催され1996年5月に合
意（ステップ４）に達した。因みにステップ５は
各国の法律
治験に関する法規
 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省
令（GLP（Good Laboratory Practice）：平成9年3月26日
厚生省令第21号）
 治験薬の製造管理及び品質管理基準及び治験薬の製造施設の
構造設備基準（治験薬GMP）について（GMP（Good
Manufacturing Practice）：平成9年3月31日薬発第480号）
 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（GCP（Good
Clinical Practice）：平成9年3月27日厚生省令第28号）
新規医薬品の開発の概念図
新規物質の創製
物理的・化学的性状の研究
スクリーニング
規
格
試
験
・
安
定
性
試
験
薬理試験
薬物動態
毒性試験
GCP
製
造
方
法
GLP
第Ⅰ相
臨床試験 第Ⅱ相
第Ⅲ相
承認申請
GMP
新規抗がん剤の臨床試験
第Ⅰ相試験 毒性、薬効薬理、至適投与量の推定等
第Ⅱ相試験 安全性および有効性の確認
第Ⅲ相試験 大規模な症例数での有用性の確認
スクリーニングされた化合物のうち臨床試験に入る化合物の割合は0.009%
臨床試験の開始された化合物が「薬」になる確率は10%
第Ⅰ相試験
毒性の種類と程度の検討
最大耐量（MTD: Maximum tolerated dose）の推定
次相への推奨量（RD: Recommended dose）の決定
薬物動態の検討
治療効果の観察
薬剤開発過程での目的は毒性評価、参加す
る患者の目的は効果
第Ⅱ相試験





対象疾患を限定（Disease-oriented）
推奨量での有効性、安全性の評価、薬物動態解析
エンドポイントは奏効率など有用性のサロゲート
有効性のスクリーニングと有効性の程度の推定
併用Ⅰ/Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験に進めるかの判断
第Ⅲ相試験
 より優れた標準的治療法を確立するために実施
 第Ⅱ相試験において安全性と腫瘍縮小効果、あるいは何ら
かのメリット(症状緩和効果等)が確認された新規抗悪性腫
瘍薬の単独または併用療法と適切な対照群との比較試験
 エンドポイントは生存率、生存期間であり、他の適切なエ
ンドポイントとしてQOL等を含む
 非小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌などの罹患率の高い癌
種では、国内外を問わず少なくとも１つ以上の第Ⅲ相試験
成績の提出が必要
抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関する
新ガイドライン（平成17年）
第Ⅲ相試験
優越性試験: Erlotinib in previously treated NSCLC (BR.21)
N Engl J Med 353: 123-132, 2005
第Ⅲ相試験
非劣性試験: PEM vs. DOC in previously treated NSCLC
J Clin Oncol 22: 1589-1597, 2004
第Ⅲ相試験
非劣性試験: PEM vs. DOC in previously treated NSCLC
Grade 3 and 4 Hematologic Toxicities
% of patients
Neutropenia
Febrile neutropenia
Neutropenia with infection
Anemia
Thrombocytopenia
PEM
DOC
P-value
5.3
1.9
0.0
4.2
1.9
40.2
12.7
3.3
4.3
0.4
< 0.001
< 0.001
0.004
0.99
0.116
J Clin Oncol 22: 1589-1597, 2004
通院化学療法
通院化学療法
外来化学療法の年度別件数
8000
7000
6000
その他
泌尿器
血液
婦人科
呼吸器
消化器
乳腺
5000
4000
3000
2000
1000
0
15年度
16年度
17年度
18年度
通院化学療法
外来化学療法を可能にした要因
副作用を軽減する技術の進歩
制吐剤やG-CSFの開発
効果の優れた新規抗がん剤の臨床導入
外来治療システムの構築
社会のニーズ
米田修一、日本医師会雑誌128: 419-422, 2002
酒井 洋、日本胸部臨床61: 994-999, 2002
がん化学療法による副作用の苦痛の順位
① 嘔吐
② 吐き気
③ 脱毛
④ 次の治療を思い浮かべること
⑤ 治療にかかる時間の長さ
⑥ 息切れ
⑦ 疲れやすさ
⑧ 十分に睡眠を取れないこと
⑨ 家族への影響
⑩ 仕事について
…
Eur J Cancer Clin Oncol 19: 202-208, 1983
抗がん剤の副作用対策
嘔気・嘔吐
嘔吐中枢
嘔吐
NK1受容体
CTZ
5-HT3受容体
嘔
吐
の
頻
度
迷走神経
ｾﾛﾄﾆﾝやｻﾌﾞｽﾀﾝｽP
の分泌が亢進
1
2 3 4 5
CDDP投与後日数
6
抗悪性腫瘍剤
消化管
抗がん剤の副作用対策
嘔気・嘔吐
NK1 Antagonist
Complete Response（％）
3rd-Generation
5-HT3 Antagonist
100
＊
＊
80
＊
60
40
20
NK1拮抗剤+標準治療
標準治療のみ
0
急 性
1
急性
Ann Oncol, 2009 (Epub ahead of print)
2
遅延性
3
遅延性
全期間
全期間
4
5
抗がん剤の副作用対策
開発が進められている薬剤
①白血球減少
②貧血
③末梢神経障害
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ペグ化G-CSF
ダルべポエチンα
ジメスナ
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