Transcript ZNA presentatie template

Screening bij gebruik van immuunsuppressiva
Ann Verbruggen
Immuunsysteem
› Een complex netwerk van organen,
weefsels, cellen en celproducten zoals
cytokinen en antilichamen die verdedigen
tegen abnormale cellen, pathogenen en
niet-infectieuze vreemde substanties
› Innate immunity
› snel maar niet specifiek
infectie-herkenning-verwijderen infectieus agens-resolutie
› Adaptive immunity
› minder snel maar meer specifiek
infectie-antigen presentatie-T en B cel activatie-antilichaam
productie-verwijderen infectieus agens-resolutie
1
The acute faze respons (Innate immunity)
30,100
Verandering in plasma concentratie (%)
Innate body defence waarbij
oa. stijging van de acute faze
reactantia zoals CRP en
serum amyloid A
Stimulatie van de productie
door pro-inflammatoire
cytokinen zoals TNF-α, IL-6
en IL-1
Acute faze veranderingen
reflecteren de aanwezigheid
en intensiteit van de
inflammatie, en worden
gebruikt als een klinische
gids voor diagnose en followup
30,000
700
600
C-reactive protein
500
Serum amyloid A
400
Haptoglobin
300
Fibrinogen
200
100
C3
0
Transferrin
Albumin
0
7
14
21
Tijd na inflammatoire stimulus (dagen)
Gabay C and Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448–454.
Immunologische interacties in reumatoïde artritis
(adaptive immunity)
Immuunstatus van patiënt
› Wisselwerking tussen infectieus agens en
patiënt
› Afhankelijk van agressiviteit van
infectieverwekkend agens
› oa. aantal micro-organismen waarmee contact,
virulentiegraad etc.
› Afhankelijk van immuunsysteem van de
patiënt
› oa. concomitante aandoeningen, medicatie etc.
4
Nut van screening
› Patiënt gebonden factoren
› concomitante aandoeningen
hartinsufficiëntie, nierinsufficiëntie, diabetes mellitus,
…
› gebruik van concomitante medicatie
gebruik van immuunsuppressiva, corticoïden
› infecties
TBC, hepatitis B en C, HIV?
› vaccinatie
› andere
leeftijd
5
Immuunsuppressiva in de reumatologie
› DMARD’s
› Metotrexaat (ledertrexate®), leflunomide
(arava®), sulfasalazine (salazopyrine®),
corticoïden
› Biologicals
›
›
›
›
6
TNF inhibitors
B-cell targeted therapies
Selective co-stimulation modulators
IL-1 inhibitors
Situering van therapie op cellulair en cytokine niveau
Antigen presenterende
cel
Abatacept
Rituximab
Infliximab,
etanercept,
adalimumab,
anakinra,
tocilizumab
T cel
B cel
Methotrexate, leflunomide,
glucocorticoids, sulfasalazine
TNF-
TNF-
IL-1
IL-6
Rheumatoid
factors
Neutrofiel
NSAIDs,
glucocorticoids,
sulfasalazine
Macrofaag
Collagenases
metalloproteinases
Synovium
schade
Biologische therapie momenteel
beschikbaar in reumatoïde artritis
Biologische klasse
Agentia
TNF inhibitors
Etanercept (Enbrel)
Infliximab (Remicade)
Adalimumab (Humira)
B-cell targeted therapies
Rituximab
(MabThera/Rituxan)
Selective co-stimulation
modulators
Abatacept (Orencia)
IL-1 inhibitors
Anakinra (Kineret)
De toekomstige reumatoïde artritis markt
Agent
Certolizumab (Cimzia)
Tocilizumab (Actemra)
Ocrelizumab
Denosumab
Golimumab
Humax IL-15
Ofatumumab (HuMaxCD20)
Mode
Route of
Trial Phase
of action administration
Anti-TNF-
SC
III
Anti-IL-6R
IV
III
Anti-CD20
IV
III
Anti-RANKL
SC
III
Anti-TNF-
SC/IV
III
Anti-IL-15
SC
II
Anti-CD20
IV
III
Frequente bijwerkingen van immuunsuppressiva
anemie
leucopenie
thrombopenie
leverfunctie
stoornissen
nierfunctie
stoornissen
andere
Metotrexaat
+
+
+
++
+
Dyspnoe,
nausea
Sulfasalazyne
+
+
+
++
Leflunomide
+/-
+
+
++
++
++
Mycofenolaat
Cyclosporine
++
++
++
Tacrolimus
++
++
++
Azathioprine
++
++
++
Cyclofosfamide
++
++
++
hydroxychloroq
uine
Rash
++
oedemen
Hematurie
visus
Ernstige bijwerkingen van anti-TNF therapie
> Ernstige infecties: tuberculose, sepsis,
opportunistische infecties, peritonitis,
endocarditis,…
> Maligniteiten
> Demyeliniserende afwijkingen
> Chronisch hartfalen
Screeningsmethoden
› Bloednames/urine
› perifeer bloedbeeld, lever- en nierfunctie,
immunoglobuline dosage (IgG, IgA en IgM),
› hepatitis B en C serologie
› andere virussen (transplantatiegeneeskunde)
› HIV
› Mantoux test
› Radiologie
› RX thorax F/P
12
Algorithm for TB Testing:
European-Based Recommendations
New patient office visit
Administer appropriate TB screening test
(PPD skin test + CXR + family history)
Evaluate test results
Please consider your Local Guidelines where available
Test negative
Initiate therapy
PPD test positive
and normal CXR
PPD test positive
and active TB
Initiate latent TB
treatment
Treat active TB to
resolution
Initiate therapy
Initiate therapy
Adapted from Arend SM et al. Netherlands J Med. 2003;61:111-119.
Post-marketing surveillance
TB Screening Is Effective in Reducing the Risk:
EU and US Experience
Feb 2000-Aug 2008
2,0
Physicians must always be vigilant for TB or any
infection regardless of the number of infusions
1,5
1,0
TB Education
Program Initiated
0,5
/0
au 3
g/
03
fe
b/
0
au 4
g/
04
fe
b/
0
A 5
ug
-0
5
fe
b/
0
A 6
ug
-0
6
fe
b/
0
A 7
ug
-0
7
fe
b/
0
A 8
ug
-0
8
2
fe
b
g/
0
au
/0
2
1
fe
b
g/
0
au
/0
1
fe
b
g/
0
au
fe
b
0
0,0
/0
0
Rate per 1,000 EIP Patients
TB reporting rate per 1,000 patients Exposed In Period (EIP)
EU/Norway
EU/Norway = Europe and Norway
US
Registry
Swedish (ARTIS) Registry: Hospitalizations with
Infections with anti-TNF agents
44 496 RA patients recruited in period 1999–2003
> 2692 pts in the ARTIS registry started treatment with
a 1st TNFα inhibitor:
crude incidence of infection was 5.4/100 PYs† (n=261)
RR* since treatment start per infection type
Adjusted RR (95% CI)
5
4
3
Respiratory
Year 1
Year 2
Year 3
1.24
1.45
0.68
Pneumonia
2
1.11
1.31
0.59
Gastrointestinal
1.03
0.13
0.94
Skin/soft tissue
0.57
1.01
0.82
Joint
0.8
1.26
0.17
1.42
0.6
Septicemia
0.5
1.07
0.71
0.62
1
.
Vaccinaties tijdens anti-TNF therapie
› Geen levende vaccins
›
›
›
›
›
16
BCG
mazelen, rubella, bof
windpokken
gele koorts (cave verre rezien)
oraal polio vaccin
Vaccinaties tijdens anti-TNF therapie
› geïnactiveerde vaccins kunnen wel
›
›
›
›
›
›
›
17
influenza
hepatitis A en B
Di-Te-Per
meningokokken
pneumokokken
thypus
polio injectie
Post-marketing surveillance
Malignancy Reporting Rates over Time
Reporting rate per PYsfE
Worldwide malignancy reporting rate per 1000 PYsfE* per PSUR interval
2
1,5
0,95 0,98
1,03 1,02 1,01
1
1,09 0,99
1,06
0,97 0,98 0,95
0,98
0,5
0
7
8
9
10
11
12
13 R14
15
16
17
18
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
U
U
U
U
U
U
U
U
U
U
U
U
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
*Patient Years since first Exposure
Data on file, Centocor (PSUR 18, October 2008).
Registry
The Association of New Cases of Cancer with
Biologic Therapy
Incidence of Malignancies of all study participants with RA vs. SEER
SIR in RA pts vs. SEER
All cancers
1.0 (1.0 -1.1)
Breast
0.8 (0.6-0.9)
Colon
0.5 (0.4-0.6)
Lung
1.2 (1.0-1.4)
Lymphoma
1.7 (1.3-2.2)
Melanoma
1.7 (1.3-2.3)
Non melanoma skin cancer
NA
Median and mean exposure to biologics 3.0 years
Infliximab benefit-risk: conclusie
Meer dan 15 jaar veiligheidsdata in klinische trials
Geschatte blootstelling sinds commerciële lancering in
1998
>1.1 miljoen patiënten
>4.2 miljoen patiënten jaren sinds eerste
blootstelling
Infliximab is effectief in patiënten met inflammatoire
aandoeningen bij falen van conventionele therapie
in RA, AS, PsA, Pso, CD, Ped CD, and UC
Wanneer gegeven aan goed geselecteerde patiënten,
blijft het benefit-risk profiel aanvaardbaar