Transcript Geen diatitel - Medica Online

Klinische les
04-2012
Palliatieve behandelingen
Curatieve behandelingen
Testiscarcinoma
curatie mogelijk
alle stadia!!!
December 2004
VIW 890726M187
Gemengde kiemceltumor li testis
Maart 2005
Heelkunde gepland na 4 kuren BEP
Tumorafname na 2xBEP
Het mammacarcinoom: therapeutisch beleid volgens stadium én predictieve factoren
Het mammacarcinoom
therapeutisch beleid volgens het stadium

Metastasen
Hormonale behandelingen eerst indien HR+
Cytostatica upfront voor HR-; na falen HT zo HR+
Herceptin zo HER+++ (1 jaar? met of nà chemo? )

Grote tumoren
+ stadia III
Neoadjuvante behandelingen (HT of CT)
Aangepaste lokale therapie
Eventueel nog adjuvante therapie

Operabele
tumoren
Eerst chirurgie (z.n. gevolgd door RT)
Adjuvant HT en/of CT ifv risico en receptoren
Integratie taxanen en aromatase remmers

In situ
hoog risico
Antihormonale preventie?
Systemische therapie bij borstkanker
volgens stadium en cellulaire feno-/genotype
Chemotherapie bij borstkanker
-
-
-
-
-
-
CMF: Cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU
Anthracyclines: adriamycine, epirubicine (of CAF-FEC)
Liposomal doxo (Caelyx®, Myocet®)
Taxanes: taxotere®, taxol®
Xeloda® (Capecitabine)
Navelbine® (Vinorelbine)
Mitomycine ®
Gemcitabine ®
Herceptin® (trastuzumab)
Lapatinib®
Avastin®
Hormoontherapie van het
borstcarcinoom
, anti-estrogens
 2000s:
- SERMs, AIs & Signal transduction inhibitors
- Genomic diagnostic & predictive tests
SURVIVAL FROM DIAGNOSIS OF METASTASIS
Endogenous sources of sex steroids in women
Ovaries
Main source of estradiol (E2) before menopause
Low amounts of E2 and testosterone (T) after menopause

Adrenals
Release androstenedione (AD), direct precursor of Estrone (E1)

Fat, muscle & tumours
Contain aromatase, converting androgens into estrogens
(AD --> E1; T --> E2)
Contain 17ß OH-steroid dehydrogenase
(convert E1 into E2)

Main sites of aromatisation in women
Premenopausal
O(H)
Ovary
androgen
O
O(H)
HO
O
estrogen
Postmenopausal
Skin
Muscle
Adipose Tissue
Tumour
Mechanisms of Action of
Hormonal Therapies



Block estrogen action
- Tamoxifen, other anti-estrogens, (Toremifene; Faslodex)
NB: dual agonistic/antagonistic action of Tamoxifen
Block estrogen synthesis
- Ovarian ablation (premenopausal): Surgery, RT, LHRHa
(reversible)
- Inhibition or inactivation of aromatase (postmenopausal):
Aminoglutethimide and newer aromatase inhibitors
Other mechanisms?
- Progestins
- Androgens
- Estrogens
Hormonal therapy: Modalities

Premenopausal women
- Ovarian ablation (S, RT, LHRHa) and/or Tamoxifen
(combination better)
- Aromatase inhibitors + castration (mandatory)

Post menopausal women
- Anti-estrogen (TAM or Analogs)
- Aromatase inhibitors
(steroidal <=> non steroidal)
- Progestins (estrogens, androgens?)
- Optimal sequence
- Withdrawal ?
Endocrine effects of Tamoxifen in preand postmenopausal women
E2 / Pg
FSH /LH
SHBG
Ovulation
Amenorrhea
Ovaries
Premenopause
Postmenopause
Increase (1-4x)
No change
Increase
No change
15-40 %
Cystic changes
No change
Decrease
Increase
N.A.
N.A.
Decrease
HUMAN EGF RECEPTORS: HER 1, 2, 3, 4
De HER2 receptor, prognostisch en predictief
Immuunhistochemie
MCA anti-HER2 sterk + in ~25%
Genetische amplificatie
FISH test + in ~13%
Herceptin

Herceptin® = trastuzumab = monoclonale antistof tegen HER2/neu
HER2/neu (= c-erbB2) overexpressie bij 25% van borstkankers;
genamplificatie bij 13%

Gemetastaseerde setting:
enkel terugbetaald door RIZIV bij FISH+
Herceptin mono: RR 15%
Herceptin + taxanes: RR 60-80% (synergie!)

Bewezen effect in de adjuvante setting (3-wekelijks, gedurende 1 jaar nà
chemo) cfr HERA trial; liefst mèt chemo (optimale duur??)

Nevenwerkingen:
– allergische reactie bij 1e toediening;
– potentialisatie cardiotoxiciteit van anthracyclines
Nieuwe anti-HER2 behandelingen
MAB’s: blokkade extracellulair (+ immuun reactie?)
- Pertuzumab
- TDM1 (= trastuzumab + cytotoxisch radicaal)
INIB’s: blokkade RTK intracellulair (HER2 & andere)
- Lapatinib
- Neratinib
BorstCa Stadia I (hoog risico) en Stadia II
hogere kans op curatie mits adjuvante chemo en/of hormoontherapie
besluitvorming ahv prognostische en predictieve factoren
DZH 540220V112 – Besluitvorming adjuvante therapie
51 jaar, postmenopausaal, zelf ontdekte tumor van de linkerborst, geen macrometastasen.
08-02-2005: mastectomie met okseluitruiming li
APO: multifocaal ILA G2 (n=3, max 14mm) + uitgebreid DCIS (7cm) + LCIS
Negatief snedevlak; Okseluitruiming: 1+/16, zonder KD
ER en PR sterk +; c-ErbB2 PROGNOSE:
gebaseerd op pT, pN, (M), differentiatiegraad (of proliferatie KI67) én c-ErbB2
Stadium pT1m N1 M0
NPI: (0.2*1.4cm + 2 + 2) = 4.28 (hoog risico, 50% herval na 10jaar)
Adjuvant on line: 10Y recurrence 36,6%; mortality 16,8%
PREDICTIE:
respons hormoon: expressie ER & PR; geen indicatie voor Herceptin
THERAPIEVOORSTEL:
Adjuvante chemo (6 x FEC driewekelijks; op heden 3xFEC3xTaxotere),
waarna bestraling en hormoontherapie (Tamoxifen) 5 jaar.
Adjuvant on line: relative risk reduction of recurrence is 64%, of mortality is 53%
FEC I op 22-03
Hospitalisatie
Hemokweek & kulturen
Breed spectrum AB
G-CSF?
Nadir + febriele neutropenie
op 04-04, d13 van FEC I
ADJUVANT TAMOXIFEN
OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS
DURATION OF TREATMENT & EFFICACY
TAMOXIFEN
DURATION
PROPORTIONAL REDUCTIONS IN 39,099 PATIENTS
RECURRENCE
MORTALITY
CONTRALATERAL B.C.
1 YEAR
18 %
10 %
13 %
2 YEARS
25 %
15 %
26 %
5 YEARS
42 %
22 %
47 %
ANY DURATION
26 %
15 %
30 %
________________________________________________________________
FROM: EBCT COLLABORATIVE GROUP - LANCET (1998) 351: 1451.
Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000
Tamoxifen 5 yrs v. Not
Tamoxifen 5 yrs v. Not
RECURRENCES
ALL DEATHS
100
100
80
80
68.2%
60
54.9%
40
40
20
20
0
5
10
15 years
64.9%
57.0%
60
0
5
10
15 years
Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000
Tamoxifen 5 yrs v. Not
Tamoxifen 5 yrs v. Not
RECURRENCES
ALL DEATHS
100
100
Benefits
80
•
60 •
•
40 •
Improved survival68.2%
Contralateral Ca
54.9%
Bone
Cardiovascular
• (Cognition)
20
80
Risks
60
• Uterine Ca
64.9%
• Thrombo-embolism
• (Long term agonist?)
• (HER2+ patients?)
57.0%
40
20
0
5
10
15
Years
0
5
10
15
Years
Tamoxifen efficacy & side effects
TAMOXIFEN VERSUS PLACEBO
BMD CHANGES AFTER 12 MONTHS (mean ± SE)
ADJUVANT TAMOXIFEN
OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS
RISK OF ENDOMETRIAL CANCER
TAMOXIFEN
DURATION
1 YEAR
2 YEARS
5 YEARS
ANY DURATION
ENDOMETRIAL CANCER INCREASE IN
INCIDENCE
X 2.2
X 1.8
X 4.2
X 2.6
MORTALITY
10-YEAR RISK PER 1000
TAM
CONTROL
2
1
2
1.7
1
0
0
0.4
FROM: EBCT COLLABORATION GROUP - LANCET, 1998; 351: 1451.
Anti-Aromatase Agents by Generation
Generation
of compound
•
First
•
Second
•
Third
Nonsteroidal
Inhibitors
Steroidal
Inactivators
Aminoglutethimide
(Orimeten)
Testolactone
(Teslac)
Fadrozole
Formestane
(Lentaron)
Anastrozole, Letrozole
(Arimidex) (Femara)
Exemestane
(Aromasin)
Aromatase inhibitors: side
effects

Aromatase inhibitors side effects
–
–
–
–
–

Advantages of A.I. (vs Tamoxifen)
–
–

Muscle pain and arthralgia
Osteoporosis
Effects on lipids? Letrozole, Anastrozole =, Exemestane ? Cardiac risk ??
Gynaecological: atrophy
Hot flashes
No increased risk of endometrial carcinoma
No increased risk of thrombo-embolism
Advantages of Tamoxifen
–
–
Decreased risk of myocardial infarction
Prevention of osteoporosis
Adjuvant Trials
with Aromatase Inhibitors
Tamoxifen
Vs.
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Anastrozole
Tam + Anastrozole
Letrozole
Tam
Letrozole
Tam
Letrozole
Tam
ATAC 9600pts
BIG-Femta 5200pts
Tam
Letrozole
MA-17 4800pts
Exemestane
IES 4600pts
Adjuvante HT in Belgïe – anno 2012

HT steeds nà CT

In situ borstca: Tamoxifen 5 jaar of nihil?
Rol van AI? ikv studies (IBIS2)
Invasief borstca:
- Steeds HT zo ER en/of PR aanwezig
- Zo ER en PR +
Tamoxifen 5 jaar ( AI 3 j ?); meer dan 5j?
Tamoxifen 2,5 j  AI 2,5 j; AI 5j zo high risk
- Zo ER+ en PRAI 5 jaar

Lokaal gevorderd mammacarcinoom (stadium III)
Curatie ?
R/ Neoadjuvante chemotherapie
Lokaal gevorderd mammacarcinoom
Mastitis carcinomatosa cT4d
Neoadjuvante behandelingen voor grote
en/of lokaal gevorderde inoperabele tumoren

Een neo (of proto)-adjuvante behandeling wordt toegediend vóór de
locoregionale behandeling.

Hier is het wel mogelijk het effect op de primaire tumor te evalueren.
Er wordt gehoopt dat een systemische behandeling die de meetbare
tumor doet regresseren, ook een gunstig effect zal hebben op
micrometa’s.

Inderdaad is de respons gecorreleerd met de prognose, vooral
wanneer een pathologisch bewezen complete remissie (pCR) wordt
bereikt.

In geval van tumorregressie, kan bovendien een borstsparende
behandeling worden toegepast voor o.a. borst-, larynx-, anaalkanaalen rectumkankers; ook voor osteosarcomen. Belovend voor blaas-,
long-, slokdarm- en cervixcarcinomen.
Chemotherapie: neo-adjuvant
Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven
Altijd inductie dmv systemische therapie:
- Voorkeur trial.
- Buiten trial 3xFE100C  3xTaxotere, ifv respons
- Zo CI anthracyclines, voorkeur Taxotere +
Cyclofosfamide (TC) of CMF tot beste respons
- Zo > 69 j én sterk positieve hormoonreceptoren, R/ Tam
of aromatase inhibitoren 4 à 6m tot beste respons; zo geen
respons, overweeg chemotherapie (Adria of Taxotere,
eventueel wekelijks)
Chemotherapie: neo-adjuvant
Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven
Duur chemotherapie preop ?
Zo goede respons (PR, CR) of
stabilisatie na 3 kuren, nog 3
kuren.
 CAVE: beeldvorming correleert
niet steeds met pathologische
respons.
 Zo progressie, stop chemo en
toepassing van adequate
locoregionale behandeling.

Chemotherapie: neo-adjuvant

Respons: vooral de ’pathologische respons’ voorspelt prognose (pCR)

Steeds gevolgd door locale therapie (meestal HK én RT)
Adjuvante chemotherapie post-op? Steeds HT (>=5j) zo HR+

Neoadjuvant Response
to Endocrine Therapy
Pre-Letrozole
Miller, Lisbon, 2001
Post-Letrozole