Transcript Slide 1
Nem szinaptikus és szinaptikus receptorok és transzporterek mint a gyógyszerek támadáspontja Mike Árpád, Zelles Tibor Vizi E Szilveszter Biomedicinális kutatás konferencia 2010. 03. 23. Figure 4 Drugs alter transmission of impulses across the synapse. synapse. ANTIDEPRESSANTS RESTORE NEUROTRANSMITTERS IN THE SYNAPTIC SPACE If the levels of serotonin and norepinephrine are lower in depressed individuals, increasing their levels would help in treating depression. SSRIs and SNRIs help increase the levels of serotonin serotonin and and norepinephrine norepinephrine in the the synaptic synaptic space spaceby bypreventing preventingthe the presynaptic neuron from transporting the neurotransmitters back inside. ANTIDEPRESSANTS RESTORE NEUROTRANSMITTERS IN THE SYNAPTIC SPACE If the levels of serotonin and norepinephrine are lower in depressed individuals, increasing their levels would help in treating depression. SSRIs and SNRIs help increase the levels of serotonin and norepinephrine in the synaptic space by preventing the presynaptic neuron from transporting the neurotransmitters back inside. Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press 1 600 noradrenerg neuron 21 000 000 cerebral cortex neuron átlagos bouton-bouton távolság: 7,8 mm szinaptikus rendszer nem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) ms ms – s – min Digitális Analóg NA Glutamate 5-HT 1 600 noradrenerg neuron 21 000 000 cerebral cortex neuron átlagos bouton-bouton távolság: 7,8 mm 85% nem-szinaptikus 170 000 bouton / neuron szinaptikus rendszer nem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) ms ms – s – min Digitális Analóg nem-szinaptikus rendszer Molecular regulators of brain function: A new view F.O. Schmitt Neuroscience 1984, 13:991-1001 ... Alongside neuronal circuitry that forms the basis for conventional neuroanatomy and neurophysiology, and that operates through conventional synaptic junctions, is a system here called parasynaptic, i.e. in “parallel wit” synapse-linked circuitry. In the parasynaptic system, informational substances reach specific target cell receptors by diffusion from release point through extracellular fluids.... Prog Brain Res. 2000;125:27-47. Ultrastructural evidence for diffuse transmission by monoamine and acetylcholine neurons of the central nervous system. Descarries, Mechawar szinaptikus rendszer nem-szinaptikus rendszer „Mit ?” „Hogyan ?” (érzékelés, motoros funkciók, stb) (érzelmi töltet, figyelem, motiváció, stb) ms – s – min ms Digitális Glutamate Gyógyszeres befolyásolás? NA Analóg 5-HT Gyógyszeres befolyásolás? Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press -10 μm 10 μm Dopamine (Rice, Cragg 2008) • N = 9800 • D = 0,763 μm2/ms • λ = 1,54 • α = 0.21 μM μm Vizi, Fekete, Karoly and Mike Br J Pharmacol 2010 in press • Analitycal model • The first 1 ms after release Dopamine and Glutamate Despite the difference in parameters, there is only a small difference between spatiotemporal pattern of diffuison of dopamine and glutamate. -10 μm 10 μm Dopamine Glutamate (Rice, Cragg 2008) (Rusakov, Kullman 1998) • N = 9800 • N = 5000 • D = 0,763 μm2/ms • D = 0,75 μm2/ms • λ = 1,54 • λ = 1,34 • α = 0.21 • α = 0.12 μM μm μM μm • 3D Numerical model • The first 1 ms after release The effect of transporters Transporters change the peak concentration and the shape of the curve as well. Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) • N = 5000 L+T • D = 0,75 μm2/ms • λ = 1,34 • α = 0,12 • k1 = 5 μM/s Without transporter μM k1 k-1 LT k2 T With transporter μM • k-1 = 100 1/s • k2 = 20 1/s • [trper] = 1 mM μm μm • Glu: 3D Numerical model Sensitivity ranges of low- and high-affinity receptors • DA: 3D Analytical model The colored areas are the sensitivity ranges for low- and high-affinity receptors. • The first 1 ms after release • Transporter is present Dopamine Glutamate (Rice, Cragg 2008) (Rusakov, Kullman 1998) • N = 9800 • N = 5000 • D = 0,763 μm2/ms • D = 0,75 μm2/ms • λ = 1,54 μM • λ = 1,34 • α = 0.21 • α = 0,12 • k = 0.02 1/ms • k1 = 5 μM/s μM • k-1 = 100 1/s μm • k2 = 20 1/s • [trper] = 1 mM μm Sensitivity ranges of low- and high-affinity receptors The colored areas are the sensitivity ranges for low- and high-affinity receptors. Transporters inhibited Transporters functional Glutamate (Rusakov, Kullman 1998) • N = 5000 μM non-displacable • D = 0,75 μm2/ms • λ = 1,34 displacable • α = 0,12 • k1 = 5 μM/s • k-1 = 100 1/s • k2 = 20 1/s • [trper] = 1 mM μm Példák • Antidepresszánsok Példák • Antidepresszánsok Antidepressant at nanomolar cc receptor ion channels voltage-gated channel monoamine transporter monoaminergic axon GPCR Példák • Antidepresszánsok Antidepressant at nanomolar cc receptor ion channels voltage-gated channel Bolo et al. (2000) Neuropsychopharmacology 23:428-38 monoamine transporter monoaminergic axon GPCR Példák • Antidepresszánsok Antidepressant at micromolar cc receptor ion channels voltage-gated channel monoamine transporter monoaminergic axon GPCR Példák • Antidepresszánsok NR2B-NMDA receptors as possible targets of antidepressants: subtype selective effect of fluoxetine Bernadett K SZASZ, László FODOR, Arpad MIKE, Nora LENKEY, Dalma KURKÓ, József NAGY, E Sylvester VIZI, Janos P KISS BIOL PSYCHYATRY submitted Példák • Antidepresszánsok • Antipszichotikumok Példák • Antidepresszánsok • Antipszichotikumok • Neuroprotektív gyógyszerek • Memantine • Riluzole • Lifarizine • Multi-target hatásmechanizmus • Extraszinaptikus glutamát szint • Na+ ill Ca+ csatorna gátlás Példák • Antidepresszánsok • Antipszichotikumok • Tiagabine – GABA transporters • Vigabatrine – GABA-transaminase Stress, Ethanol, • Gaboxadol – hypnotic • Neuroprotektív gyógyszerek • Antiepileptikumok... Cognitive disfunction, Schizophrenia, Bipolar disorder, depression Összefoglalás • Transzporter ill. metabolizáló enzim gátlás gyakorlatilag csak a nem-szinaptikus receptorokat érinti • Kompetitív antagonisták a szinaptikus receptorokról sokkal kevésbé képesek leszorítani a transzmittert • Poly-pharmacy: Sok esetben a multi-target megközelítés hatékonyabb lehet • A szinaptikus ill. nem-szinaptikus receptor altípusok feltárása, nem-szinaptikus szelektív anyagok kifejlesztése új terápiás utakat nyithat