Transcript CANCER RENAL AVANZADO

AVANCES EN EL TRATAMIENTO
DEL CÁNCER RENAL AVANZADO
CÁNCER RENAL AVANZADO.
INTRODUCCION
• 30% de cáncer renal se presenta como
enfermedad avanzada
• Pronóstico sombrío (spv 8 m)
• La inmunoterapia (IL-2 e IFN) era el
tratamiento estándar hasta la fecha
• Recientemente se han identificado dianas
específicas: fármacos antiangiogénicos (ITK
y mAb)
• ASCO 06 estudio randomizado Sunitinib
frente a IFN. Primer beneficio demostrado
sobre inmunoterapia.
CLASIFICACION HISTOLOGICA
• Carcinoma de células claras (80%) es el más
frecuente
• Carcinoma papilar (15%)
• Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%)
• Carcinoma de los conductos colectores
(<1%)
• Variante sarcomatoide: puede coexistir con
cualquiera de los subtipos anteriores y
conlleva un comportamiento más agresivo
del tumor.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER
RENAL POR ESTADIOS
Estadio
Tratamiento
Estadios I y II
Nefrectomía radical o parcial
con o sin linfadenctomía regional
Radioterapia paliativa
Estadio III
Nefrectomía radical
Linfadenectomía regional
Radioterapia paliativa
Nefrectomía citorreductiva
Resección de metástasis
Radioterapia paliativa
Tratamientos sistémicos:
inmunoterapia, quimioterapia
Antiangiogénicos
Estadio IV
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
•
•
•
•
15 años de experiencia con IL-2 e IFN
Varios estudios fase II
Fase III resultados heterogeneos
Algunas regresiones tumorales en una
enfermedad quimiorresistente
EL SISTEMA INMUNE PUEDE RECONOCER
LAS CELULAS TUMORALES
IL-2
= interleukin 2
GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
Adapted from Armstrong A, et al. Br Med J 2001; 323: 1289
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• Interleukina 2 (IL-2)
– Altas dosis iv: 600.000 U/kg cada 8 h cinco días
consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas)
• RR 15%, mediana duración 19 m (si RP), 60% > 90%
regresión de enf mesurable
Efectos adversos graves frecuentes (hospitalización)
– Dosis bajas iv no mantienen eficacia (menos RR)
pero sin diferencia en spv
– Regímenes bajas dosis sc: RR 22%, duración 12
m, 5% spv a 10 a
Efectos secundarios manejables (ambulatorio)
F predictivos de respuesta:
•
•
•
•
Expresión de CAIX en >85%
Histología de cél claras con presencia de patrón alveolar
Ausencia de m1 oseas y hepáticas
MSKCC
No comparativos frente a placebo
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• Interferon (IFN )
– Monoterapia RR 15%, duración 4 m
– Dosis diarias de 5-10 mU
– Varios estudios aleatorizados han evaluado el
impacto de IFN en spv demostrando un
modesto beneficio
• Fase III Vinblastina frente a Vinblastina+IFN con mejor
supervivencia para el tratamiento combinado (38 vs 68
sem)
• Estudio comparativo entre IFN y acetato de megestrol
demuestra un 28% de reducción en el riesgo de muerte
a favor de interferon y un aumento significativo en la
mediana de supervivencia (8.5 vs 6 m).
– Fármaco adecuado para combinar con nuevas
dianas terapéuticas y se convierte en la rama
control de estudios fase III.
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• Combinación IL-2 + IFN: Fase III
francés con 425 pacientes comparó IL-2
dosis intermedias vs IFN vs IL-2 + IFN,
la tasa de respuestas fue superior para
la combinación (6.5% vs 7.5% vs 18.6
%), tambien mejoró la SLE sin embargo
no hubo diferencias significativas en OS
Negrier S. N Engl J Med 1998;338:1272.
Inmunoterapia en estudios Fase III
Regimen
Nº de Pts % Respuesta
spv
IFN
MPA
174
176
14%
2%
Gordon et al
IFN
IFN +
Thalidomide
169
175
8%
3%
No
Negrier et al
IL-2
IFN
IL-2 + IFN
138
147
140
7%
8%
19%
No
High dose IL-2
Low dose IL-2
SC IL-2
96
92
93
21%
11%
10%
MRCRCC
Yang et al
1Lancet
SI
No
1999;353:14; 2ASCO 2004, Abs 4516; 3NEJM 1998;338:1272; 4JCO 2003;21:3127; *Medroxyprogesterone
FACTORES PRONOSTICOS
Cinco factores predictores de peor supervivencia:
• IK < 80%
• LDH > 1.5 veces el valor normal
• Hb por debajo del valor normal
• Calcio > 10 mg/dl
• Intervalo < 1 año desde nefrectomía
SLP
Riesgo favorable (0)
Riesgo intermedio (1-2)
Riesgo desfavorable (3-5)
8.3 m
5.3 m
2.5 m
SG
30 m
14 m
5m
Motzer RJ J Clin Oncol 2002; 20:289
INMUNOTERAPIA TRAS NEFRECTOMÍA
• Beneficio en supervivencia en pacientes sometidos
a nefrectomía previa a la administración de
inmunoterapia demostrado en dos estudios
aleatorizados
Supervivencia mediana (meses)
SWOG
1
EORTC
Nefrectomía radical
+ IFN-
11.1
(n=120)
17.0
(n=42)
IFN- solo
8.1
(n=121)
7.0
(n=43)
1Flanigan
2
RC, et al. N Eng J Med 2001; 345: 1655; 2Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001; 358: 966
IL-2 TRAS NEFRECTOMIA
• Análisis retrospectivo de supervivencia en pacientes con
mRCC tratados con nefrectomía + IL-2, nefrectomía + IFN-,
or IFN- solo
Nefrectomía + IL-2
Nefrectomía + IFN-
IFN- solo
P < 0.05
•
Mejores resultados con nefrectomía + IL-2
• Supervivencia mediana 16.7 meses
• Spv a 5 años 20%
Pantuck AJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1711
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
Análisis Cochrane inmunoterapia en mRCC
•
•
•
•
•
•
•
52 estudios randomizados
5989 pacientes
685 (11%) RP o RC (0-39 %)
RC observadas en 2.9% de población evaluada
Mediana supervivencia 13.3 m (6-27 m)
No correlación entre tasa de remisiones y OS
El impacto de IL-2 en spv no ha sido realmente
investigado y su uso está basado en la tasa de RR
• IFN consigue discreta mejoría en spv y es una
opción en pacientes ambulatorios con buen PS
Patogénesis del CCR
Vías moleculares en RCC
BEVACIZUMAB (Avastin )
Mab anti-VEGF
• Fase II randomizado pacientes mRCC
refractarios n=116, dos dosis (3 y 10 mg/kg
cada 2 sem) vs placebo, mediana
seguimiento 27 m, RP 10% TTP 4.8 m vs 2.5
m (p<0.001) favorable a la dosis alta frente a
placebo, sin diferencia en OS.
Yang JC, N Engl J Med 2003; 349:427
BEVACIZUMAB (Avastin )
•
Fase III en primera linea mRCC en curso:
IFNa2b 9 mU sc (3/sem) vs IFN+Bevacizumab 10 mg/kg
cada 2 sem
•
•
•
Objetivo primario: OS
Bevacizumab en combinación con IL-2 en curso
Fase II Bevacizumab + erlotinib: RO 25%, 61% EE,
seguimiento 15 m spv 18 m 60% (1)
Fase II randomizado misma combinación en 1ª
linea (n=100) no ventaja en RR ni SLP
(1) Hainsworth JD, J Clin Oncol 2005; 23:7889.
Sorafenib es activo contra el tumor y la
vascularización
Tumor cell
Sorafenib has been shown to inhibit tumor cell
proliferation in vitro by targeting the Raf/MEK/ERK
signaling pathway at the level of Raf kinase
*Both anticancer activities were observed in preclinical models
Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109
Blood vessel cell
Sorafenib demonstrated an antiangiogenic
effect in vitro by targeting the receptor
tyrosine kinases VEGFR-2 and PDGFR and
their associated signaling cascades
21
SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)
• Inhibidor dual: Raf kinasa y VEGFR/PDGFR
– Inhibe proliferación célula tumoral y angiogénesis
• Dosis 400 mg dos veces/día v.o.
• Fase II discontinuación randomizada mRCC n=202,
a las 12 sem:
• si cambios <25% frente al basal, randomizados a Sorafenib vs
placebo 12 sem más
• >25 % reducción continuaban con sorafenib
• pacientes con >25% crecimiento, discontinuación tto.
Objetivo primario: porcentaje de pacientes randomizados
libres de progresión a las 24 sem
Resultados: 50% pacientes sorafenib vs 18% placebo libres de
progresión (p 0.0077)
Mediana SLP mayor para sorafenib (24 sem) frente a placebo
(6 sem) p 0.0087
Efectos secundarios: HFS, rash cutaneo, HTA, astenia
SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)
• Fase III controlado con placebo 903 pacientes
refractarios a CK demostró una ventaja en SLP
favorable al brazo de tratamiento (24 vs 12 sem
p< 0.000001) a pesar de RO 2% RECIST (76% EE).
Ventaja SLP en todos subgrupos pcos.
– Pacientes de la rama placebo fueron cruzados a sorafenib,
datos confusos de OS
• Sorafenib aprobado diciembre 05 por FDA para tto
cáncer renal avanzado
• En investigación: combinación con Avastin, fase II
refractarios a Avastin y sunitinib, combinación con
IFN frente a IFN solo, randomizado combinación con
Avastin y Tensirolimus…
SUNITINIB (Sutent, SU 11248)
• Inhibidor potente y selectivo de VEGFR-2 y
PDGFR-B, FLT-3, c-Kit
• Dosis 50 mg/dia v.o. 4 sem-2 sem descanso
• Dos fase II en refractarios a CK (RR 39 y
40%, EE 28 y 23%, PD 25 y 31%). Toxicidad
G1-2 y algún G3 (astenia, diarrea, nauseas)
TTP 8.7 m y OS 16.4 m, en el otro no alcanzada)
Beneficio clínico 70-75% pacientes
Aprobado FDA enero 06
Mecanismo de acción Sunitinib
Pérdida de función de proteina VHL
↑ VEGF
↑ PDGF
VEGF
PDGF
célula vascular endotelial
Pericito/Fibroblasto/
Músculo liso vascuar
VEGFR
PDGFR
Sunitinib
Permeabilidad
vascular
Supervivencia celular
proliferación,
migración
Formación y maduración
vascular
Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC
Sunitinib 2ª línea
Referencia
n
RR (%)
Motzer et al
Motzer et al
63
106
40%
39%
Escudier et al
Motzer et al
113
251
3%
4%
Motzer et al
Fyfe et al
463
255
11%
14%
Sunitinib en tto 2ª línea
Ensayo 1
Ensayo 2
Tto de 2ª línea convencional
Citoquinas
Varios (datos históricos)
Tto de 1ª línea convencional
Interferon-alfa
Altas dosis Interleukina-2
1JCO
2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 1995;13:688-696
Fase III ASCO 06
N=750
Estratificación
● LDH 1.5 vs >1.5xULN
● ECOG PS 0 vs 1
● Presencia vs
ausencia de
nefrectomía
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
Sunitinib
(N=375)
IFN-
(N=375)
Study Objectives
Primary Endpoint
• Progression-free survival
– 90% power to detect a 35% improvement
(4.6 months*  6.2 months)
– Assessment by independent central
review
Secondary Endpoint
• Response rate, overall survival, safety,
and patient reported outcomes
*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296
Study Treatment
Arm A: Sunitinib
50 mg po daily on
Schedule 4/2
(4 weeks on/2 weeks off)
vs
Arm B: IFN-
3 MU TIW 1st week 
6 MU TIW 2nd week 
9 MU TIW 3rd week 
thereafter; SC Injection
• Repeated 6-week cycles
• Response and safety assessments
• Dose reduction for toxicity
• Treatment continued unless progression or
intolerance
Patient Disposition &
Treatment Administered
Treatment ongoing (n)
Median duration of treatment
(mos, range)
Sunitinib
(n=375)
IFN-
(n=375)
248
126
6 (<1–15+)
4 (<1–13+)
92 (25)
170 (45)
30 (8)
47 (13)
4 (1)
31 (8)*
1 (<1)
1 (<1)
Reason for discontinuation, n (%)
Progressive disease
Adverse event
Consent withdrawn
Protocol violation
*15 pts (4%) randomized to IFN-α withdrew prior to starting treatment
Best Response by RECIST
(Investigator Assessment)
Sunitinib
IFN-
374
373
Objective response*
Complete response
Partial response
137 (37%)
1
136
33 (9%)
0
33
Stable disease
176 (47%)
213 (57%)
Progressive disease/Not evaluable
61 (16%)
127 (34%)
Response
Pts with measurable disease at
baseline (n)
*Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001
Best Response by RECIST
(Independent Central Review)
Sunitinib
IFN-
335
327
Objective response**
Complete response
Partial response
103 (31%)
0
103
20 (6%)
0
20
Stable disease
160 (48%)
160 (49%)
Progressive disease/Not evaluable
72 (21%)
147 (45%)
Response
Pts with measurable disease at
baseline* (n)
*88 patients not yet assessed by central review
**Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001
Supervivencia libre de progression
Supervivencia libre de progresión
1.0
Sunitinib
Mediana: 11 meses
(95% CI: 10–12)
0.9
0.8
IFN-
Mediana: 5 meses
(95% CI: 4–6)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard Ratio = 0.415
(95% CI: 0.320–0.539)
P <0.000001
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tiempo (meses)
No. at Risk Sunitinib:
No. at Risk IFN-:
235
152
90
42
32
18
2
0
13
14
Hazard Ratios según categorías de riesgo
MSKCC (Independent Central Review)
Sunitinib benefit
IFN- benefit
Sunitinib vs. IFN- treatment effect
without adjusting for risk factors
Prior nephrectomy (yes vs no)
ECOG score (0 vs 1)
LDH (≤1.5 vs >1.5 x ULN)
Time since diagnosis (≥1 yr vs <1 yr)
Hemoglobin (≥LLN vs <LLN)
Corrected calcium (≤10 vs >10 mg/dL)
0
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
LLN = lower limit of normal
Hazard Ratio
ULN = upper limit of normal
* Cox proportional hazards analysis; Motzer et al. JCO 1999;17:2530-40; Motzer et al. JCO 2002;20:289-296
Supervivencia libre de progresion
según categoría de riesgo MSKCC
(Independent Central Review)
MSKCC Risk Factors: 0
(Favorable)
MSKCC risk factors: 1-2
(Intermediate)
1.0
1.0
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Sunitinib (n=143)
Median not been reached
0.3
0.2
IFN- (n=121)
Median: 8 months
(95% CI: 7–NA)
Hazard Ratio = 0.371
0.1
(95% CI: 0.214–0.643)
0
Progression Free Survival Probability
Progression Free Survival Probability
0.9
Sunitinib (n=209)
Median: 11 months
(95% CI: 11–11)
0.9
0.8
IFN- (n=212)
Median: 4 months
(95% CI: 3–4)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard Ratio = 0.388
0.1
(95% CI: 0.281–0.537)
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13 14
0
1
2
3
Time (Months)
*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data
4
5
6
7
8
9
Time (Months)
10
11
12
13
14
Treatment-Related Adverse Events
IFN- (%)
Sunitinib (%)
Event
All grade
Grade 3/4
All grade
Grade 3/4
Fatigue
51
7
51
11/<1*
Diarrhea
53
5*
13
0
Nausea
44
3
33
1
Stomatitis
25
1
2
<1
Hypertension
24
8*
1
<1
Hand-foot syndrome
20
5*
1
0
Ejection fraction decline
10
2
3
1
Pyrexia
7
1
34
0
Chills
6
1
29
0
Myalgia
5
<1
16
<1
Flu-like symptoms
1
0
8
<1
* Greater frequency, P <0.05
Supervivencia global
1.0
Overall Survival Probability
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Sunitinib (n=375)
Median not reached
0.2
Hazard Ratio = 0.65
(95% CI: 0.449–0.942)
P = 0.0219*
0.1
0
0
1
2
3
4
IFN- (N=375)
Median not reached
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Time (Months)
No. at Risk Sunitinib:
No. at Risk IFN-:
341
296
190
162
84
66
15
10
1
0
*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis
Outcome Summary
Sunitinib
IFN-
Median Progression-free
Survival*, mos (95% CI)
Independent Review
Investigator
11 (10-12)
11 (8-14)
5 (4-6)
4 (4-5)
Objective response*, % (95% CI)
Independent Review
Investigator
31 (26-36)
37 (32-42)
6 (4-9)
9 (6-12)
Safety
Acceptable
—
Superior
—
Patient-reported Outcomes
SUNITINIB (Sutent, SU 11248)
• Primera demostración beneficio sobre
inmunoterapia en estudio fase III en
primera línea.
• Nuevo estándar en tto de cancer renal
avanzado
• Fase II Sunitinib en mRCC refractarios a
Bevacizumab (Rini) Al menos 4 dosis Avastin previas
Objetivo: ORR
N=61 Sutent 50 mg v.o. 4 sem cada 6 sem
RECIST Evaluación cada 2 ciclos
RP 23 % SD 57%
SLP 29.7 sem
Ef adversos: astenia, diarrea, mucositis, disgeusia, HTA
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs
combinación ambos (Hudes)
• TEMSR (CCI-779) mTOR(-) Fase II en
pacientes mal pronóstico (n111) TTP 5.8 m
OS 15 m
• Sinérgico con IFN 15 mg iv + 6mU sc x 3
• Fase III n 626 julio 03 1ª linea RCC m1 >o=
3-6 fact riesgo tres ramas:
– IFN 18 mU sc TIW
– TEMSR 25 mg iv sem
– TEMSR 15 mg iv sem + IFN 6mU sc TIW
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs
combinación ambos (Hudes)
Pacientes: RECIST, 1ª linea m1, colesterol
<350, TG <400, pobre pronóstico (IK 60%,
LDH >1.5, Hb, Ca >10, dco < 1 a, m1
múltiples órganos)
Objetivo primario: OS mejoría 40 %
“
secundarios: PFS, TTF, OR, beneficio
clínico
Resultados: 49 % aumento OS TEMSR frente
IFN. 15% aumento OS de la combinación
frente IFN
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs
combinación ambos (Hudes)
• OS TEMSR 10.9 m vs 7.3 m IFN vs 8.4 m
combinación
• PFS similar 2 ramas TEMSR 3.7 m vs 1.9 m
IFN monoterapia (p 0.0001)
• Ef adversos: astenia, anemia, nausea ,
disnea y rash TEMSR
• mejor tolerancia TEMSR 16% reducción
proporción pacientes tox G3-4
• Frecuencia G3-4: 69% TEMSR, 85% IFN,
87% combinación (p < 0.001)
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs
combinación ambos (Hudes)
• TEMSR 25 mg IV mejora OS y PFS en
pacientes mal pco
• TEMSR combinado con IFN no mejora
OS comparado con IFN
• Nuevo estandar pacientes RCC
avanzado de mal pronóstico
¿Deben integrarse ya las nuevas
dianas al tratamiento del cáncer
renal avanzado en primera línea?
TRATAMIENTO DEL CA RENAL
AVANZADO EN 1ª LÍNEA
SLP correlación con OS
SLP en 1ª línea de cáncer renal
IL-2  3 meses
IFN  4.7 meses
Sorafenib  5.7 meses
Avastin  8.5 meses
Sunitinib  11 meses
Datos excepcionales, pero definitivos??
(análisis de SG no planeado)
TRATAMIENTO DEL CA RENAL
AVANZADO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Queda pendiente definir el esquema óptimo
Necesitamos predictores de respuesta
¿Qué hacer en histologías no cél claras?
Papel de la nefrectomía citorreductiva integrada a las
nuevas terapias
Tasas de RC realmente anecdóticas.
NECESITAMOS CURAR!!
La inhibición de angiogénesis debe ser continuada
Toxicidades de uso crónico: sd nefrótico
Problema de resistencias tardías
Estudios de adyuvancia en marcha