Transcript белково-пептидные гормоны

Фармакология
Белково-пептидных
гормонов
Лекция для б/ф, б/х
проф. Карева Е.Н.
2010
Регуляция синтеза гормонов
аденогипофиза
Тиролиберин – стимулирует секрецию ТТГ
и пролактина.
Гонадолиберин – + секрецию ЛГ и ФСГ.
Кортиколиберин – + секрецию АКТГ, МСГ и
бета-липотропина.
Соматолиберин – + секрецию СТГ.
Соматостатин – подавляет секрецию СТГ и в
меньшей степени – ТТГ.
Дофамин – подавляет секрецию пролактина.
Гормоны периферических желез подавляют
синтез не только тропных гормонов, но и
секрецию либеринов (эстрогены).
Аналоги гонадорелина –
антигонадотропное действие
БУСЕРЕЛИН - показания – РПЖ, РМЖ, гиперэстрогения
(эндометриоз, миома и т.д.), ЭКО.
Противопоказания – беременность, кормление грудью.
ПЭ – головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение
либидо и т.д.
Формы выпуска - спрей наз. доз. 0,2% (150 мкг) 8,5 мл, депо- в/м
флак. 3,75 мг.
ТРИПТОРЕЛИН – декапептил (шприц ампула 0,1 и 0,5 мг/мл, 1
мл.) диферелин (флак. В/м ин. 3,75 мг)
ГОЗЕРЕЛИН – золадекс шприцы аппликаторы п/к 3,6 и 10,8 мг.
ЛЕЙПРОРЕЛИН – люкрин-депо микросферы д/ин 3,75 и 11,25 мг.
Аналоги соматостатина
Показания – акромегалия, эндокринные опухоли
ЖКТ и ПЖ.
ПЭ – тошнота, головная боль, боль в животе,
диарея, повышение АД.
ОКТРЕОТИД – октреотид (в/в, п/к амп.кг/мл 1
мл), сандостатин (0,05-0,5 мг/мл, 1 мл)
ЛАНРЕОТИД – соматулин (микросферы д/ин
флак., 30 мг)
Снижает
кровоток в
печени
Снижает
секрецию
гормонов ЖКТ
Ингибирует
ток желчи
Торможение
моторики
уменьшает
диарею
Усиление
абсорбции воды и
электролитов
Большинство
нейроэндокринных
опухолей
экспрессируют
рецепторы
соматостатина
Октреотид
связывается с SSTR2
СД – 150500мкг/каждые 8 ч
Хорошая
толерантность
ПЭ- холелитиаз
Антипролиферативный эффект
Аналоги ТРГ
ПРОТИРЕЛИН - стимулирует
высвобождение ТТГ и пролактина (
уже через 1-2 минуты после в/в
введения, исходный уровень через 23 часа).
Показания – диф.диагностика
гипотиреоза, анализ гипофизарного
резерва пролактина, гипофизэктомия.
РИФАТИРОИН –0,0005г д/ин.
А. Семейство СТГ
СТГ и пролактин, гормон
плаценты –лактоген.
одна неглигозилированная
полипептидная цепь
значительное сходство
структуры.
Соматотропный гормон (СТГ)
188 аа, ММ 21500.
Физиологические эффекты :
1. Прямые – стимуляция синтеза и секреции ИФР
в печени и других тканях, стимуляция липолиза
в жировой ткани и стимуляция продукции Глю в
печени.
2. Непрямые – рост-стимулирующее и
анаболическое дей. Опосредуются ИФР-1 -рост
кости, хряща и мягких тканей. Непрямые
эффекты СТГ подавляются ГК.
высокая видовая специфичность
На практике - препараты соматотропина человека
для стимуляции регенерации и ускорения
заживления трофических язв, лечения
гипофизарной недостаточности – карликовости.
СОМАТОТРОПИН – рекомбинантный СТГ.
ПЭ – головная боль, повышение ВЧД, задержка
жидкости, артралгии, местная реакция.
Генотропин – картриджи д/ин. 16 МЕ (5,3 мг)
п/к , в/м 3-6 раз в неделю.
Нордитропин пенсет 12, хуматроп.
Пролактин
ММ 22 кД, 198 Аа. Главная мишень –
молочные железы. стимулирует рост желез
при беременности и лактацию после родов.
Во время беременности эффект пролактина
блокируется Е2 и Р4.
Гиперпролактинемия угнетает функцию
гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой
системы - причина бесплодия у женщин.
При недостаточной продукции молока в
послеродовом периоде используют
препарат лактин, получаемый из гипофиза.
В. Семейство гликопротеидных
гормонов
включает ЛГ, ФСГ и ТТГ, а также
плацентарный ХГ.
состоят из двух сильно
гликозилированных
полипептидных цепей -  и .
У всех гормонов субъединицы 
идентичны: 92 Аа.
Гонадотропные гормоны.
ЛГ и ФСГ -  субъед. – ММ 29,4 и 32,6 кД.
Фоликулостимулирующий гормон (ФСГ) –
развитие яичников и созревание в них
фолликулов, необходим для действия ЛГ. У
самцов стимулирует сперматогенез.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – стимулирует
переход фолликула в желтое тело, удлиняет
время его существования. У самцов стимулирует
образование тестостерона в интерстициальных
клетках. Обладает умеренным
жиромобилизирующим эффектом.
Препараты гонадотропинов.
Показания – гипогонадотропный гипогонадизм,
бесплодие, ЭКО, олигоспермия, невынашивание.
ПЭ – синдром гиперстимуляции яичников, многоплодие,
отеки, головная боль, тромбоэмболия и т.д.
ФОЛЛИТРОПИН альфа – фолликулостимулирующее
средство. Гонал-Ф – в/м, п/к амп. 75 и 150 МЕ.
ФОЛЛИТРОПИН бета – пурегон – амп. 50-150 МЕ.
УРОФОЛЛИТРОПИН – смесь ФСГ и ЛГ (из мочи
беременных) – метродин ВЧ – амп. 75 МЕ.
ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ – лютеонизирующее
средство.- гонадотропин хорионический д/ин., флак.
0,5-2000 ЕД, хорагон – амп. 1,5-2000 МЕ.
МЕНОТРОПИНЫ –ФСГ и ЛГ (1:1).- гонадотропин
менопаузальный флак. 75 ЕД, меногон, менопур (75+75
МЕ), пергонал.
Тиреотропный гормон (ТТГ)
• стимулирует захват йода ЩЖ, синтез и
выделение ТГ.
• в медицинской практике тиреотропин
используется, для диф. диагностики
гипотиреоза и опухолей ЩЖ, для лечения
недостаточности ЩЖ гипоталамогипофизарного генеза, при раке ЩЖ с
целью увеличения поглощения ею
радиоактивного йода.
С. Семейство производных
проопиомеланокортина.
• АКТГ,  и  МСГ,  и  - липотропины и эндорфины. Все
содержат идентичный гептапептид
– МЕТ-ГЛУ-ГИС-ФЕН-АРГ-ТРП-ГЛИ
Из предшественника – проопиомеланокортина (ММ31 кД).
• АКТГ – ММ 4,5 кД, 39 Аа. Стимулирует синтез гормонов
в коре надпочечников, в первую очередь – ГК. + синтез
меланина в меланоцитах.
•  -МСГ + синтез меланина в меланоцитах.
•  МСГ- +синтез альдостерона в коре надпочечников.
АКТГ
• 39 аа. Биологической акт-ю обладают концевые
фрагменты гормона, содержащие 19 (кортикотропин) и 24 (-кортикотропин) аа.
• + синтез и секреция горм-в коры надпочечников, ГК,
- биол акт-ть АКТГ – противовосп., десенсибил,
влияние на углеводный и белковый обмен.
• препарат кортикотропин (АКТГ), из гипофиза кр рог
скота и сусп цинк-кортикотропина, (пролонг. эфф.).
• Назначают: при недостаточности коры
надпочечников; при ЧМТ для ликвидации отека
мозга, при НМК (нормализ. тонус и прониц-ть
сосудов мозга) ; при хорее и б-ни Паркинсона
(нормализ. функции экстрапирамидной системы).
Гормон средней доли гипофиза
меланоформный, или меланостимулирующий,
или интермедин (МСГ).
• Основная биологическая функция - cтимуляция
биосинтеза кожного пигмента меланина. увеличивает остроту зрения. Препарат
интермедин, (из средней доли гипофиза
крупного рогатого скота и свиней) применяют
при дегенеративных изменениях в сетчатке.
Стимулирует активность сохранившихся
колбочек и палочек в сетчатке, улучшает
адаптацию к темноте, повышает остроту зрения.
Гормоны задней доли гипофиза –
вазопрессин и окситоцин
– синтезируются в гипоталамусе, а затем уже
переносятся в нейрогипофиза и оттуда секретир
в кровь. Эти гормоны являются нанопептидами
с одним дисульфидным мостиком.
• Вазопрессин, или антидиуретический
гормон (АДГ) обладает антидиуретическим и
сосудосуж. действием. АДГ увеличивает
перистальтику кишечника, усиливает тонус
гладкомышечных органов.
Аналоги вазопрессина.
Показания – несахарный диабет, острая полиурия,
энурез, кровотечения разного генеза.
ПЭ – задержка жид-ти, гипонатриемия, гол. боль.
Противопоказания – анурия, гипоосмолярность
плазмы, задержка жидкости .
ДЕСМОПРЕССИН –адиуретин – р-р капли наз
(флак-кап) 0,1 мг/мл, 5 мл.
Минирин – табл. 0,1 и 0,2 мг.
ТЕРЛИПРЕССИН – показания кровотечение из ЖКТ,
мочеполового тракта, метроррагии . Реместип –
амп.0,1 мг/мл, 2,5,10 мл.
Окситоцин
• стим ритм сокращения матки, особ берем.
• препараты питуитрин и гифотоцин, из
задней доли гипофиза кр рог скота и
свиней, а также синтетические препараты
окситоцина в акуш пр-ке для стим родов.
• Сухой питуитрин адиукреин обладает
преимущественно антидиуретическим
действием, применяют его (вдыхают в нос)
при несахарном мочеизнурении и при
ночном недержании мочи.
Инсулин:
образуется из предшественника
проинсулина, который синтезируется в
-клетках о. Лангерганса ПЖ.
Две полипептидные цепочки,
соединенные двумя дисульфидными
связями.
Недостаточность инсулина
вызывает СД – заболевание,
характеризующееся нарушением
всех видов обмена, глюкозурией,
полиурией, жаждой,
ретинопатией, нефропатией,
нейропатией,
атеросклеротическим поражением
сосудов головного мозга, сердца.
Основные формы
сд:
• сахарный диабет I (инсулин-зависимый)
– IА-аутоиммунный
– IВ-идиопатический
• СД II (инсулин-независимый)
– без ожирения
– с ожирением
•
•
•
•
•
•
СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия)
СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит)
СД при иммунодепрессии
СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; с-м Prader-Willi)
СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некот. НПВП, иАПФ, Li+, теофиллин и др.)
инсулинопотребный СД II
Инсулин
Биологические эффекты - влияние на метаболизм, +
инсулин является фактором роста клеток.
Метаболические эффекты инсулина:
• Стимуляция транспорта и метаболизма глюкозы
• Стим. синтеза гликогена
• Стим. липогенеза / Ингиб. липолиза
• Активация ионной проницаемости
• Повышение проницаемости для аминокислот
• Стим. синтеза белка/ Ингиб. распада белка
• Стим. синтеза РНК
Инсулин как фактор роста:
Стим. синтеза ДНК, роста и диф. клеток
нормоинсулинемия
Резистентность к инсулину при СД 2 является
результатом дей цитокинов и свЖК, которые
входят в клетку и актив-т воспалит каскад и ПК-С.
• Метаболические эфф.инсулина - при низких
концентрациях и через несколько минут
• действие инсулина на рост – при высоких
концентрациях - часы или дни.
важно для процессов репарации и регенерации.
• Основным стимулятором секреции инсулина
является повышение концентрации Глю.
• Исп. для лечения СД, а также при
заболеваниях печени, тиреотоксикозе, при
хронических гнойных инфекциях, для
судорожной терапии шизофрений.
Транспортеры глюкозы:
– GLUT-1 – все ткани (базальный захват Глю,
транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ)
– GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник
(стимуляция высвобождения инсулина, 15-20
мМ)
– GLUT-3 – головной мозг, плацента (<1мМ)
– GLUT-4 – скелетные мышцы, жировая ткань,
инсулин-опосредованный транспорт (5мМ)
- GLUT-5 – всасывание фруктозы в ЖКТ +
почки (1-2 мМ)
Продолжительность действия:
• быстрого действия (латентное
время 20-30 мин, время макс. 1-4
ч., общее время действия 4-8
часов)
• среднего действия (1-3ч, 6-12ч, 1824 ч)
• длительного действия (4-8ч, 1218ч, 24-40ч)
Insulin release from pancreas
oscillates with a period of 3–6
minutes
Эндогенный инсулин сразу идет в печень, экзогенного
инсулина д.б. существенно больше для создания нужной
концентрации в печени.
• Инсулин обнаружен в 1921, и его первое
клиническое использование в Торонто в 1922.
• Амилин обнаружен в 1987 с его первым
клиническим использованием в 2005 (аналог,
прамлинтид). Пептид с 37 Аа, колокализова и
косекретируется с инсулином в бета-клетках ПЖ.
При СД –
дефицит



Уменьшает
постпрандиаль
ный уровень
глюкагона,
замедляет
освобождение
желудка
уменьшает
поступление
калории.
-аналог амилина.
-гомология между
человеческим амилином и
прамлинтидом.
Замена быстродействующих
инсулинов аналогом амилина –
прамлинтидом
Контроль гликемии подобно инсулину.
больше тошнота, но меньше
гипогликемии чем быстро дей инсулин.
средний вес тела не прибавлялся с
прамлинтайд (вес тела увеличился больше
чем на 4 кг более чем за 6 месяцев с
быстро действующим инсулином).
недостаток амилина - признанный
дефект СД 1 и 2. несмотря на
успехи в инсулинотерапии, много
пациентов неспособны достигнуть
целевых уровней A1C.
Прамлинтид уменьшает A1C, не
вызывая прибавления веса и
снимая постпрандиальную
гипергликемию.
Лечение сахарного диабета:
• средства ЗТ (пр. инсулина)
• средства, стимулирующие высвобождение
инсулина (ПО гипогликемические средства) –
производные сульфонилмочевины
• средства, угнетающие глюконеогенез и
способствующие поступлению глюкозы в ткани
– бигуаниды
• средства снижающие резистентность к
инсулину – тиазолидиндионы
• Ингибиторы альфа-глюкозидазы, снижающие
всасывание глюкозы – арабиноза, мигмитол
Производные
сульфонилмочевины:
• повышение высвобождения
инсулина из β-клеток ПЖ
• снижение глюкагона в крови
• повышение чувствительности
тканей-мишеней к инсулину
• стимулируют регенерацию -клеток
Производные сульфонилмочевины:
Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1)
Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4)
Глибенкламид (12-24 ч, активность=150)
Глипизид (16-24 ч, активность=100)
Механизм действия производных
сульфонилмочевины:
Блок АТФ-зависимых K+-каналов βклеток→деполяризация мембран →открытие
потенциал зависимых Ca2+-каналов→вход Ca2+ в
клетки→стимуляция высвобождения инсулина
БИГУАНИДЫ – глибутид
Подавляет продукцию Глю в
печени.
не влияет на -клетки.
увеличивает потребление глю
тканями, потенцирует эффекты
инсулина и ингибирует его
инактивацию.
Тиазолидиндионы:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
(пиоглитазон, розиглитазон)
Активируют экспрессию инсулин-зависимых генов
снижается резистентность к инсулину
снижается глюконеогенез
повышается транспорт глюкозы в мышцы и
жировую ткань
повышена экспрессия генов, ответственных за
метаболизм ЖК периферическими тканями
необходимо наличие инсулина.
Могут применятся при почечной
недостаточности (метаболизируются в
печени), назначаются 1 раз в день.
Акарбоза, милитол.
Снижают активность кишечной
α-глюкозидазы
1. снижается всасывание
глюкозы
2. снижается постпрандиальный
уровень глюкозы
Патогенез СД2 - 3 основных основных дефекта.
1. Резистентность инсулина в печени. - сверхсинтез Глю в течении дня
2. резистентность инсулина в мышце – постпрандиальная гипергликемия.
3. повреждение beta-клеток.
Лечение СД2 -.
2 превосходных сенсибилизатора инсулина - метформин и тиазолидиндион. они
одинаково эффективны - работают через различные механизмы, работа ТЗД через
классический инсулин-механизм, метформин - через систему киназы АТФ.
Комбинация этих 2 препаратов - совокупный эффект. Кроме того, метформин
имеет тенденцию блокировать прибавку веса, которую дает ТЗД. Так что это хорошая комбинация, которая используется как терапия первой линии.
на уровне мышцы -ТЗДС – очень мощные сенсибилизаторы - метформин – нет.
на уровне beta-клеток – ТЗДС - сохраняют функцию клеток.
Глюкагоно-подобный пептид 1
(GLP-1) и Глю-зависимый
инсулинотропный пептид (GIP)
1.стимулируют пролиферацию
и тормозят апоптоз бетаклеток.
2. очень мощные гормоны,
увеличивающие секрецию
инсулина
GLP-1 дей на периферические ткани – панкреас,
сердце, желудок, мозг.
Действие на печень и мышцы – опосредованное.
DanielJ.Drucker/ 2006
Эфф GLP-1 и GIP на Глю гомеостаз GLP-1 секр-ся в портальную
вену и акт-т портальные сенсоры глю, кот через активацию
Вагуса ↑секрецию инсулина.
GLP-1 и GIP прямо активируют секрецию инсулина через
связывание со своими рец-ми на островковых b-кл-х.
GLP-1 через рецепторы стим выделение
ИНСУЛИНА + активация путей пролиферации и
выживания b-клетки.
Снижение
аппетита
•Эффективно снижают HbA1C
•Защищают бета-клетки
•Стимулируют снижение веса
•Не вызывают гипогликемии
•Хороший профиль
безопасности
Зловещий октет
Глю контроль - инкретины
Нейропротекция
↓аппетита
Увеличение захвата
ГЛЮ
Задержка желуд моторики
Улучшение захвата ГЛЮ
Подавление секреции ГЛЮКАГОНА
повышение активности
остеобластов
i
↓САД
кардиопротекция
↓жира в печени
Стимуляция секр инсулина
Снижение апоптоза бетаклеток
Снижение ТГ
Повышение ЛПВП
Адипогенез (GIP)
ПЭ антидиабетических П-В