Transcript Eksperimentalna hematologija

Eksperimentalna hematologija
(2+1; 4 ESPB)
HEMATOPOEZA
Haima-krv; poiesis- stvaranje
Hematopoezni sistem
Hematopoezni sistem= krvne ćelije + potporne strukture i tkiva (npr. stroma)
ORGANI I TKIVA
ĆELIJE
KOŠTANA SRŽ
TIMUS
SLEZINA
LIMFNI ČVOROVI
MUKOZNO LIMFOCITNO
TKIVO
MIJELOPOEZNE ĆELIJE
Eritrociti
Granulociti
neutrofilni
eozinofilni
bazofilni
Monociti/makrofagi
Trombociti
LIMFOPOEZNE ĆELIJE
Limfociti B
Limfociti T
NK ćelije
Hematopoezni sistem ne čini anatomsku celinu, već samo funkcionalnu !
Mijelopoezne ćelije uglavnom sazrevaju u koštanoj srži, dok limfopoezne ćelije u
koštanoj srži, timusu, limfnim čvorovima slezini i sluznom limfocitnom tkivu.
Krvne ćelije= eritrociti + leukociti (granulociti, monociti, limfociti i NK ćelije)
Uobličeni krvni elementi= eritrociti + leukociti+ trombociti
Organi hematopoeze
U hematopoezi postoje 3 perioda vezana za 3 perioda razvića:
Hematopoeza u: 1. embrionu
2. fetusu
3. posle rođenja
U prvim nedeljama embrionalnog života matične krvotvorne ćelije
nastaju iz aortalno-mezonefros-gonadalne regije (AMG)-hemiangioblast
(tj.prekursorske ćelije) hematopoeznih matičnih ćelija i endotelnih ćelija
Fetus
0-2 meseca ž.kesa
2-7 meseca jetra i slezina
5-9 meseca k.srž
Novorođenče
k. srž (praktično sve kosti)
Odrasla
osoba
k. srž (k.pršljeni, rebra, grudna
kost, lobanja, krsna kost i karlica,
prksimalni deo femura)
Koštana srž
Glavni hematopoezni organ.
5% ukupne telesne mase kod odrasle osobe.
Tokom mirovanja za sat vremena stvara se
1010 eritocita i 108-109 granulocita.
a) Crvena k.srž (u k.pršljenovima, pljosnate kosti:
lobanje,grudna, sakrum i karlične kosti i epifize
dugih kostiju
b) Žuta k.srž (dijafize dugih kostiju….)
Crvenu k. srž čine : stroma, gredice
hematopoeznih ćelija i sinusoidi.
stroma
Mreža retikularnih ćelija sa fagocitnom sposobnošću
Mreža retikularnih vlakana
Hematopoezne ćelije
Makrofagi
Kolagen tipa I i II
Fibronektin
Laminin
Proteoglikani
Hematopoezna induktivna mikrosredina (HIMS)
Adventicijske ćelije
Makrofagi
Fibroblasti
T limfociti
i dr. ćelije
Eritroblastna ostrva se nalaze uz same sinuse.
Eritroblastno ostrvo
Ostrva granulocitopoeze
Celularnost koštane srži (osoba 70 kg):
1012 hematopeznih ćelija
0,4x 1012 eritroblastnih ćelija
0,5x 1012 granulocitopoeznih ćelija
109 megakariocita
Timus
Limfoepitelni organ
Kora (cortex)
prekursori T limfocita (timociti)
CD7, retikularne ćelije i
makrofagi
Srž (medulla)
retikularne ćelije, pomoćničke T
limfocite (CD4) i supresorskocitotoksične T limfocite (CD8)
Haslova(Hassall) tela
Limfni čvorovi
• Filteri duž toka limfnih sudova
( pazuh, prepone, duž velikih krvnih
sudova vrata, u grudnoj trbušnoj
duplji naročito u mezenterijumu)
• Niz uzastopnih filtera
Građa:
 Korteks (B limfociti)
 Parakorteks (T limfociti)
 Središnja medula (T i B limfociti,
plazma ćelije, makrofagi i
dendritične ćelije.
U korteksu B limfociti izgrađuju
folikule koje sadrže folikularne
dendritične ćelije.
Po aktivisanju B limfocita sazrevaju
u plazma ćelije.
Primarni folikul prelazi u
sekundarni folikul.
Slezina
• Najveći limfopoezni organ (25%
ukupn elimfoiden mase čoveka)
• Sposobna da
stvara:eritroidne,megakariocitne,
monocitno-makrofagne i
limfoidne ćelije.
• Pojačana funkcija
(hipersplenitizam)-citopenija.
• Osobe bez slezine su osetljive na
bakterijske infekcije.
• Rezervoar krvih ćelija:
• 1/3 trombocita
Građa:
 Bela pulpa- limfociti
 Crvena pulpa- vezivno tkivo,
trombociti, eritrociti i granulociti,
plazma
Mukozni imunski sistem
• Limfociti u u mukozi i sub mukozi
gastrointerstinalnog i respiratornog
trakta.
Osobine:
1.
Izlučivanje IgA antitela
2. Indukcija imunotolerancije posle
oralne imunizacije
Gastrointerstinalni mukozni imunski
sistem čine:
 Intraepitelni limfociti (CD8+)
 Limfociti lamine proprije (aktivirani
CD4+ T limfociti, B limfociti, plazma
ćelije, makrofagi, mastociti i
eozinofili)
 Peyerove ploče-mukozni limfoidni
folikuli (B limfociti i malo CD4+ Te
limfociti)
M-ćelije pinocitozom unose
makromolele iz crevnog lumena u
subepitelno tkivo. To je glani način
dopremanja antigen au Peyerova ploče.
Kožni imunski sastav
Keratociti
Langerhansove ćelije
Intraepidermalni
limfociti
Dermalni limfociti
Makrofagi
Matične ćelije hematopoeze
• Pluripotentna matična ćelija
• Prekursorske nezrele ćelije-blasti
• Ćelije koje stvaraju kolonije
(CFU- colony forming units)
M CFC- monocitna kolonija
E CFC- eritrocitna kolonija
MG CFC- monocitno granulocitna kolonija
CFC-S –one koje nastaju u slezini
„hemogeni“ endotel
hemagioblast
SCL
AML-1
GATA-2
Lmo-2
Notch1
Ikaros
HoxB4
GATA-2
samoobnavljanje
PU.1/GATA3/Ikaros
PU.1/GATA-1
Bcl-2
Mijeloidni
prekurskor
Apoptoza
Limfoidni
prekursor
Karakteristike matičnih ćelija
hematopoeze
• Morfološki nediferencirana
-podseća na mali ili srednje
veliki limfocit
• Veliki proliferativni
potencijal (HPP-CFC)
• CD34+; CD38- (3-5%
CD34+ u k.srži ali samo
1:20 000 su matične ćelije
• Receptor za faktor matičnih
ćelija(SCF)
• Nepostojanje specifičnih
maturacijskih obeležja
hematopoznih loza
Karakteristike matičnih ćelija
hematopoeze Samoobnavljanje
1. Sposobnost
samoobnavljanja
2. Mogućnost
diferencijacije
3. Proliferacija
Matična ćelija
Diferencijacija
Proliferacija
Prekursorske
nezrele ćelije
Proliferacija
Sazrevanje
Zrele ćelije
Prekursorske
nezrele ćelije sa
morfološkim
karakteristikama
mijelopoezne
loze
Hematopoezni faktori rasta
Faktori u k. srži deluju lokalno na dva načina:
A. Direktno - ćelija koja luči faktor direktno je u
kontaktu sa hematopoeznom ćelijom na koji
deluje
B. Indirektno - F.R. se vezuje za ECM pri čemu
nastaje podsticajna hematopoezna niša.
1) Faktori koji deluju na ćelije strome koštane srži
IL-1; TNF
2) Faktori koji deluju na pluripotentnu matičnu ćeliju
SCF; Flt3-L
3) Faktori koji deluju na prekursorske multipotente
matične ćelije
IL-3; IL-6; GM-CSF; Trombopoetin
4) Faktori koji deluju na CFU ćelije
G-CSF; M-CSF;Il-5; Eritropoetin; Trombopoetin
Mehanizam delovanja H.F.R.
JAK/STAT put
• JAK/STAT put - direktna veza između
protein-tirozin-kinaza i TF
• STAT proteini (engl. signal transducers and activators
of transcription) = TF
•u ćelijama u mirovanju STAT proteini su nenaktivni
i smešteni u citoplazmi
•aktivacija citokinskih receptora privlači STAT
proteine koji se vežu za fosfotirozine u citoplazmatskim
domenima receptora → fosforilacija STAT pomoću
JAK (nereceptorske protein-tirozin-kinaze) →
dimerizacija STAT → premiještanje u jezgru
→transkripcija ciljnih gena
Mehanizam delovanja H.F.R.
Ras, Raf i signalni put MAP-kinaze
Proliferacija hematopoeznih ćelija
JAK aktivira RAS/RAF put
signalni put MAP-kinaze je kaskada
evoluciono očuvanih protein-kinaza
ključnih u prenosu signala u
eukariotskim ćelijama
MAP-kinaze = porodica proteinserin/treonin-kinaza (engl.mitogenactivated protein kinases) aktiviraju
se u odgovoru na faktore rasta i
druge signalne molekule
MAP-kinaze = ubikvitarni regulatori
ćelijskog rasta i diferencijacije
3 tipa MAP-kinaza:
– ERK (engl. extracelular signalregulated kinase)
– JNK (engl. c-Jun N-terminal kinase)
– p38
JNK i p38 učestvuju u odgovoru na
upalne citokine ili ćelijski stres