Transcript Mervi Halttunen

Estradioli vaihdevuosien
oireiden hormonihoitona
Dos Mervi Halttunen-Nieminen
HY Opetusakateemikko
HY Kliininen opettaja
HYKS erikoislääkäri
Sidonnaisuudet
 HY/ Opettajien akatemian pysyvä jäsen
 SGY hallitus
 Käypä Hoito –työryhmän pj
Yksityislääkärinä:
 Bulevardin klinikka
 Adenova
Vaihdevuosien hormonihoidon aiheet
 Oireiden lievitys
 Kuumat aallot
 Kuivuusongelman helpotus
 Mahdollisimman matala annos, joka riittää
 Mahdollisimman lyhyt aika
 OBS oikea-aikainen aloitus! (Hodis HN ym. Menopause epub 11/2014)
 ’Kroonisten sairauksien’ esto ei enää indikaationa
ET ei lisännyt CVD-riskiä WHI-tutkimuksessa
po HT on CVD-riski, yleisin on VT
1-2/1000 /1v (~2x riski vrt ei-käyttäjät)
Edut, estradioli & estrioli
C18H24O2
 Muistuttaa ovarion omaa tuotetta (17 b–estradioli)
 tärkein naishormoni
 Voidaan annostella myös ihon kautta (hemihydraatti)
 matala-annoshoito mahdollinen
 annoksen hienosäätö mahdollinen
 maksabetabolian kevennys
 Emättimen paikallishoito (hemihydraatti)
 tabletit 10 mg 2x/vko
 3kk rengas 7,5 mg/24h
 vähemmän imeytyvä estrioli (0,5mg 2x/vko) vaihtoehtona
Estrioli
 Ovestin
 Pausanol
 Paikallishoitovalmisteita
 lievittää kuivuudesta aiheutuvia oireita
 emättimen sauvafloora pysyy
 auttaa emättimen pH-pysyvyyttä ja vastustuskykyä
 Myös Ovestin 1mg ja 2mg po-tbl
 Imeytyy jkv (vähän) systeemikiertoon
 90% sitoutuneena albumiiniin, ei juurikaan sitoudu SHBG:hen
 Metabolia: maksassa konjugaatio/dekonjugaatio
 Erittyy munuaisten kautta 98%
Estradiolivaleraatti
Indivina/Divina-perhe
Cliovelle
Progynova
Qlaira, Femilar
Estradiolihemihydraatti
Angeliq, Activelle, Novofem,
Kliogest, Trisekvens
Femoston-perhe
Zumenon
Kaikki laastarit
Kaikki geelit
Zoely
Vagifem, Estring
Estradioli: PO >< IHO
 PO imeytyvät hyvin
 0,5-1-2mg
 Metabolia estrioliksi ja estroniksi
 Sitoutuvat SHBG ja albumiiniin
 Tabl enterohepaattinen kierto
 SHBG-taso nousee
(kortikosteroidia ja thyroksiinia
sitovat myös)
 Angiotensiinisynteesi lisääntyy
 Glukuronidi- ja
sulfaattikonjugaatit
 Posit: HDL+ LDL Negat: Trigly+, CRP+,
hyytymistekijävaikutus+
 Ihon kautta annostelu ->maksan
ensivaiheen kierto vältetään
 25-75 mg
 hyytymistekijävaikutus, CRPvaikutus, triglyseridivaikutus
pienempi
 fysiologisempi
estradioli/estroni-suhde
Estradioli >< CEE
 E2 on 1 vaikuttava aine
 CEE on erilaisten biologisesti aktiivisten estrogeenien ja
estrogeenisukulaisten yhdistelmä
 equiliini on potentein
 vaikuttavana aineena pidetään estronisulfaattia
 0,625mg CEE ~2mg E2 ((~20-30 mg EE))
 Erilainen farmakodynamiikka mm. estrogeenireseptoreihin
sitoutumisessa ja metaboliassa
 E2 lukuisia tuoreita tutkimuksia hyödyistä, riskeistä, ajoituksesta…
Kardiovaskulaarisairaudet
 Shufelt CL ym; Menopause 21:260-266, 2013 (WHI)
 Arvioitiin eri HT valmisteiden (annos, antotapa) suhdetta
koronaaritautiin, aivohalvaukseen, koronaari sairastuvuuteen
ja –kuolleisuuteen ja kokonaiskuolleisuuteen (all-cause)
 10,4 vuoden ka seuranta, ~94000 50-79v naista (USA)
 aineisto 1994-1998; seuranta ad 2009
 Eri HT-valmisteilla yhtä paljon CV-tapahtumia ja saman
suuruinen kokonaiskuolleisuus
 Po estradioli assosioitui matalampaan stroke-riskiin kuin CEE
(HR 0,64; 95% CI 0,40-1,02)
 Transdermaalinen estradioli matalampaan CVD-riskiin vrt
CEE (HR 0,63: 95% CI 0,37-1,06)
 Eroilla ei tilastollisesti merkittävää eroa.
Sydän- ja verisuonisairauksien riski
pienempi E2 >< CEE
 Smith NL ym. JAMA Intern Med 174:25-31, 2014
 Populaatio, case-control, 7v 2003-2009 (HMO)
 384 postmenopausaalista naista (30-79v)
 68 VT, 67 MI, 48 isk.stroke N=183; 201 verrokkia, kaikilla MHT
 CEE-käyttäjällä 2x suurempi VT-riski (OR 2,08 p<0,5)
 CEE käyttäjällä mahdollisesti suurempi sydänkohtausriski (OR 1,87; 95% CI
0,91-3,84)
 Iskeeminen aivohalvaus, ei eroa
 Kontrolliryhmässä CEE-käyttäjillä APC-resistenssi koholla (p<0,001)
 -> suurempi hyytymisriski
Laskimotukosriski on erilainen
po E2 >< CEE
 Blondon M ym. J Thromb & Hemost 12:879-886, 2014
 Markkerit: trombiini, FVII-aktiivisuus, anti-trombiinin aktiivisuus,
kokonaisproteiini S:n antigeenitaso
 kohderyhmänä HMO-postmenopausaaliset naiset (
 1499 naista; mukaan 92 E2, 48 CEE, 141 never-users (random), 103 vain ET
 ka ikä 64,1v; BMI 29,1; 2003-2010
 CEE: suurempi trombiinin muodostus ja endogeeninen trombiini;
matalampi proteiini S
 ->> CEE on trombin muodostusta suosivampi (protromboottisempi)
 FVII ja antirombiinitasoissa ei eroa
 ei eroa ET><EPT tai matala ><tavanomainen annos
 HBO:n MHT-suositus muuttui tutkimuksen aikana 2005 E2-puoltavaksi
Muisti
 CEE negatiivinen vaikutus, E2 positiivinen tai neutraali vaikutus kognitioon
 Wroolie TE ym. Am J Geriatr Psych 19:792-802, 2011
 68 naista (49-68v), joilla Alzheimer-riski koholla
 Yli vuoden ajan E2 tai CEE
 Neuropsykologisia testejä liittyen työ-, verbaaliseen tai visuaaliseen
muistiin
 E2-käyttäjillä parempi verbaalinen muisti riippumatta
 Iästä
 Älykkyydestä
 Koulutuksesta
 APOE- e4-kantajuudesta
 Estrogeenivuosista
 Progestiinin käytöstä
 Luonnollisesta / kirurgisesta menopaussista
Rinta?
 Tumor kinetic models suggest that the pro-proliferative effects of estrogen plus a
progestogen on occult tumors provide a mechanistic explanation for the
increased risk with MHT. Pro-apoptotic effects of estrogen alone may explain the
reduction of breast cancer in women starting this therapy. Santen RJ. J Steroid Biochem
Mol Biol 142:52-61.
 Murkes D ym. Gynecol Endocrinol 28:12-15, 2012
 2x28 vrk hoitosykli
 E2-geeli 1,5mg+ po mikrokiteinen progesteroni
 Rintarauhasen epiteelin proliferaatio ei lisääntynyt (Ki-67 MIB-1 pos solujen
lukumäärä)
 Sekä solu- että mRNA-tasolla (MKI-67) sama löydös
 Anti-apoptoottinen proteiini bcl-2 väheni vähän suosien apoptoosia
 Vaikutus 600 eri geeniin
 CEE 0,625mg+ MPA 5mg
 Solu- ja RNA-tasolla proliferaatio lisääntyi merkittävästi
 MGR-tiheys lisääntyi
 Vaikutus >2500 eri geeniin
Hormonihoidon käyttö; evidence-based
Sood R ym. Int J Eomen Health 6:47-57, 2014
 For symptomatic menopausal women <60 years of age or <10 years of
menopause, the benefits of MHT generally outweigh the risks.
 Systemic MHT initiated early in menopause appears to slow the progression of
atherosclerotic disease, reducing the risk of cardiovascular disease and mortality.
 MHT might provide protection against cognitive decline.
 In older women and women >10 years past menopause, the risk-benefit balance
of MHT is less favorable, particularly with regard to cardiovascular risk and
cognitive impairment.
 For women entering menopause prematurely (<40 years), MHT ameliorates the risk
of cardiovascular disease, osteoporosis, and cognitive decline.
 Nonoral administration of estrogen: advantages due to the lack of first-pass
hepatic metabolism, avoids the increased hepatic synthesis of clotting proteins, Creactive protein, triglycerides, and sexhormone-binding globulin.
 The duration of combined MHT use is ideally limited to less than 5 years because of
the known increase in breast cancer risk after 3-5 years of use.
 Limitations to use of estrogen only MHT are less clear, since breast cancer risk does
not appear to increase with use of estrogen alone.