Transcript Koinfekcja HIV/HCV

Małgorzata Inglot
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM
we Wrocławiu
Koinfekcja HIV/HCV/HBV
Impact of HIV and HCV
HIV
• Prevalence
HCV
• Prevalence
 World - 40 million
 World - 170 million
 USA - 1 million (0.4%)
 USA - 3 million (1.4%)
• About 15,000 deaths
• About 10,000 deaths
yearly in U.S.A.
• Death rate stable or
declining
yearly in U.S.A.
• Number of deaths
expected to increase
2-3 fold by 2030
HIV a HCV
• HIV przyspiesza progresję do
marskości
 Czas od nabycia zakażenia HCV do
marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs.
23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol.
1997 Jan;26(1):1-5.
 Ryzyko śmierci z powodu ESLD u
pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe
vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr
1;183(7):1112-5
Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV
HCV infection
HIV/HCV coinfected
Chronic
Chronic
Cirrhosis
ESLD, HCC
Cirrhosis
ESLD, HCC
EUROSIDA: HBV a HIV
• W grupie n=5728 odsetek zakażeń HBV - 8,7%
•
•
•
(HBsAg +)
Brak korelacji koinfekcji HBV z progresją do
AIDS
U osób z koinfekcją znacząco wyższa
śmiertelność
Brak wpływu koinfekcji na odpowiedź na HAART
HBsAgnegative
(n = 5230)
HBsAgpositive
(n = 498)
Incidence
Rate Ratio
P Value
Global mortality,
deaths/100 personyrs
2.6
3.7
1.53
.0001
Liver-related
mortality, deaths/100
person-yrs
0.2
0.7
3.58
<.0001
Outcome
Zgony z powodu chorób wątroby w
koinfekcji HIV/HBV
Deaths from Liver mortality
liver disease per 1000 p-yrs
HIV
HBsAg
Person-Yrs
-
-
31366
0
0
reference
+
1318
1
0.8
0.04
+
-
20605
35*
1.7
<0.0001
+
+
1834
26**
14.2
<0.0001
55123
62
1.1
Overall
* 10/35 HCV +
** 2/25 HCV+
Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26
p
Wątroba a zakażenie HIV
Rekonstrukcja
immunologiczna
HCV
HIV
Narkotyki
Alkohol
HBV
Zakażenia
oportunistyczne
Nowotwory
NNRTI
NRTI
Leki
PI
Cukrzyca
Dyslipidemia
EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu
niewydolności wątroby
• Ryzyko zgonu z powodu niewydolności
•
•
•
wątroby rośnie w badanej grupie w latach
1995-2004
Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z
większym ryzykiem zgonu z powodu
niewydolności wątroby u pacjentów ze
zbliżonymi wartościami CD4
Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu
niewydolności wątroby wzrasta o 12%
Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate
from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and
abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland.
Abstract PS7/2
Odpowiedź wirusologiczna na
leczenie Peg-IFN
50
49
40
40
41
%
37
30
20
27
27
ETR
SVR
10
0
ACTG
APRICOT
RIBAVIC
Abstracted from 11th CROI
Opcje terapeutyczne
w zakażeniu HBV
• Interferon – standardowy lub
•
•
•
•
pegylowany
Lamiwudyna = 3TC
Adefowir = ADV
Tenofowir = TDF
Emtrycytabina = FTC
Odpowiedź wirusologiczna na
adefowir w koinfekcji HIV/HBV
0
HBV DNA (log10copies/mL)
- 0.5
Week 48
- 4.0 log10
copies/mL
P<0.001
-1.5
-2.5
Week 96
- 4.8 log10
copies/mL
p<0.001
Week 144
- 5.5 log10
copies/mL
p<0.001
-3.5
-4.5
-5.5
-6.5
0
12
24
36
48
N = 35 35 33 32 33 33 31 30 30 30 31 31 31
Benhamou, poster 1158, AASLD, 2003
60
72
84
96
108
120
132
144
31
30
30
30
25
26
28
28
Weeks on ADV
Short Statement of the First
European Consensus Conference on
the Treatment of Chronic Hepatitis C
and B in HIV Co-infected Patient
March 1-2, 2005 Paris, France
HBV
Zalecane badania
• ALT – wielokrotnie powtarzane
zwłaszcza dla HBeAg(-)
• HBeAg/anty-HBe
• HBV DNA ilościowo– unifikacja testów,
wyniki w IU/ml
• Biopsja wątroby (BII)
Wskazania do leczenia
• HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i
HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-)
• ALT >N
• Zmiany hist-pat. (grading) (BII)
Leki
• PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg
(u pacjentów nie wymagających
HAART)
• IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc
• Analogi nukleozydowe
TAK
HAART :
-TDF+3TC przy HBV DNA
> 20000 IU/ml (AIII)
-TDF+FTC, HBV DNA
j.w. (AIII)
-TDF
-dodanie ADV (lub TDF)
HAART
NIE
Kontrowersje
- PEG IFN lub IFN (BIII)
- ADV monoterapia?
HCV
Biopsja wątroby
• Decyzja o wykonywaniu biopsji winna
być indywidualizowana, biopsja
szczególnie wskazana u pacjentów
zakażonych genotypem 1 oraz u
„normal ALT”
• W zakażeniu genotypem 2,3 oraz 1 z
niską wiremią biopsja nie jest
konieczna
Kryteria kwalifikacyjne
• U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw
•
•
•
włączyć HAART (AII)
Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią – leczyć
niezależnie od obrazu hist.pat. (AI)
U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z
wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności
od wyniku biopsji (AII)
Pacjenci uzależnieni i stosujący metadon –
brak przeciwwskazań (CIII)
Schemat terapii
• PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg lub PEG
IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg
• RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę (AI)
genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę
(BIII)
Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od
genotypu ( wymaga dalszych badań)
(BI)
Monitorowanie i działania
niepożądane
• Ocena odpowiedzi w 12 tyg. jak w
monoinfekcji (AII)
• Wizyty co 2 tyg w 1 msc. a następnie co 4
tygodnie
• CD4 co 4 tygodnie
Nowa Akademia Medyczna
we Wrocławiu
Wstępne wyniki próby
obserwacyjnej HIV/HCV (1)
• Kwalifikacja: 40 pts, CD4 > 350
kom/mm, HIV RNA <50 kopii/ml u
leczonych, HAART co najmniej od 6
msc, brak OI w wywiadzie
• Genotypy: 3a – 19 (58%)
1–9
4–5
• Bad.hist-pat: Staging ≥ 2 – 11 osób
Wstępne wyniki próby
obserwacyjnej HIV/HCV(2)
• Leczenie: PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x
tyg + RBV 800-1200 mg/dobę
• Czas leczenia: genotyp 3 – 24 tyg;
genotyp 1,4 - 48 tyg.
• Wizyty: co 2 tyg w 1 ms. następnie co 4
- 6 tygodni
• CD4 i HIV RNA: 0 – 12 - 24 – 48 tyg
Wstępne wyniki próby
obserwacyjnej HIV/HCV (3)
• SVR: (n=17) – 11 osób (65%)
• Przerwanie leczenia:
 2 osoby z powodu SAE w pierwszym
miesiącu terapii (niedokrwistość
hemolityczna)
 3 osoby z powodu braku EVR
Problemy
Dostępność leków
• w ramach programów NFZ
- wg kryteriów jak dla pacjentów HIV(-)
- wg odrębnych (preferencyjnych?)
kryteriów
• w ramach badań klinicznych
• w ramach programu KC (?)
Biopsja wątroby
• U wszystkich pacjentów jako niezbędny
element kwalifikacji
• Tylko u chorych zakażonych
genotypem 1
• U pacjentów z prawidłową aktywnością
AlAT
Czas leczenia a genotyp HCV
• wszyscy pacjenci 48 tygodni
• genotyp 2,3 - 24 tygodnie
• genotyp 1- 72 tygodni ?
Kogo leczyć?
• Pacjentów ze stabilnym przebiegiem
zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm,
niską bądź niewykrywalną wiremią)
• W pierwszej kolejności z włóknieniem
co najmniej 2 (?)
• Dobrze współpracujących,
umotywowanych
Monitorowanie leczenia
•
•
•
•
Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-)
Niedokrwistość!!! Depresja!!!
CD4 co 8-12 tygodni
Mleczany, anion gap, gazometria,
diastaza
Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia
HIV
• Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o
130-160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości
baseline po zakończeniu terapii 1,2
• Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEGIFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2
• Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka
AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu
rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3
1
Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004
3
Gries et al. CROI #136LB
Median Change from Baseline
+
in CD4 Counts*
Median Change from Baseline
in CD4+ Count (cells/L)
IFN alfa-2a 3 MIU + RBV 800 mg (n = 174)
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + Placebo (n = 196)
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + RBV 800 mg (n = 217)
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
-120
-140
-160
BL
0 4
2015-07-16
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
* Patients receiving 48 weeks of treatment
Time (Weeks)
34
Didanosine (ddI) Activation
Interaction with Ribavirin
ddI
ADA
IMPDH
ddA
IMP
IMP
5’-NT
XMP
RMP
I
I
ddIMP
ddAMP
GMP
ddATP
XMP
Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
Ryzyko toksyczności mitochondrialnej:
NRTI + Ribavirin w koinfekcji HIV/HCV
• US FDA Adverse Event
Reporting System (2002)
Mitochondrial Toxicity
Risk
Ribavirin +
 Pacjenci HIV/HCV
12.4
 Ribavirin + NRTIs
• 31 przypadków (58
8.0
zgłoszeń) objawów
mogących sugerować
toksyczność
mitochondrialną
 Pancreatitis i lub iwzrost
lipazy (n=21)
 Lactic acidosis (n=20)
 Wzrost akt.AlAT (n=8)
 Hepatic steatosis (n=6)
 Wzrost
kreatyniny,neuropatia,
Didan
Didano
stav
3.3
Stav
1.1
Ab
0.2
Lamiv
0.06
0.01
0.1
Zidov
1.0
10
100
Odds Ratio (95% CI)
Fleischer R, et al. 2004.
Jak zapewnić adherence?
• DOT?
• kwalifikacja umotywowanych
pacjentów
• edukacja pacjentów
Kwalifikacja do OLT
• Pacjent HIV(+) z ESLD –
wskazanie do transplantacji
wątroby
OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria
– Brak OI w wywiadzie
– CD4 >100 kom/mm3
– HIV RNA <50 copies/mL
Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.
OLT u pacjentów HIV + w Hiszpanii (2002-04)
(N=35)
9
8
7
6
5
4
3
2
OLT-HIV
1
0
Jan- Jul- Jan- Jul- Jan- JulJun Dec Jun Dec May Dec
2002 2002 2003 2003 2004 2004
Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38.
Rokowanie po OLT u
pacjentów HIV(+)
Fung J, et al. Liver Transpl 2004;10:S39-S53
Dziękuję za
uwagę!
I wtedy motyl jakby
się zatrzymał.
Tak jakby zaszedł
tak daleko jak mógł i
dalej już nie miał sił.
Czasem walka to to,
czego nam w życiu
potrzeba.
Jeśli Bóg pozwala
nam iść przez życie
bez jakichkolwiek
problemów to może
to zrobić z nas
słabeuszy. Nie
bylibyśmy tak silni
jak moglibyśmy.
Nie być w stanie do
latania.
Hepatitis C +/- HIV
Time to Cirrhosis
HIV Status
Time to Cirrhosis
HIV + (n = 87)
6.9 years
HIV - (n = 272)
23.2 years
P < 0.01
Soto et al. J Hepatol. 1997;26 :1-5
Didanosine (ddI) Activation
ddI
ADA
ddA
IMP
IMP
5’-NT
I
I
ddIMP
ddAMP
ddATP
Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
Potential Antiviral Targets
HCV Polyprotein
capsid
C
envelope proteins
E1
E2
protease/helicase
p7
NS2
Structural Proteins
NS3 protease
NS3 helicase
NS3
polymerase
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
Nonstructural Proteins
Full-length NS3
NS5B RNA polymerase
HIV Disease Progression
UK HIV Disease Progression Study
• Prospective, cohort
 92 HIV+ hemophiliac men
 86% HCV+ coinfection
 Genotype 1 (70%), 2 (13%), 3 (14%) and 4 (2%)
• HCV type 1 showed faster progression to AIDS
(P=0.009) and death (P=0.007) than non-type
1
• RR 3.1 and 3.4, respectively
Sabin, J Infect Dis. 1997;175:164.
Poprawa hist.pat.
nieodpowiadajacych
 Histologic response
Histologic Response (%)
possible even in
patients who do not100
90
achieve SVR
80
 Best response with
Peg-IFN + RBV
70
60
50
40
(+) SVR
(-) SVR
80%
58%
 Prospective study of
treatment for HCVmono-infected
nonresponders
ongoing (HALT-C)
Lissen E, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C21.
100%
40%
33%
33%
30
20
10
n=10 12
0
Peg-IFN +
RBV
(n = 22)
5
15
Peg-IFN
(n = 20)
4
18
IFN + RBV
(n = 22)
Progression to HCC in
HCV/HIV-Coinfected Patients
• Pacjenci z koinfekcją HCV/HIV mają szybszą
progresję do HCC, są młodsi w momencie
rozpoznania i mają >AFP
HIV/HCV
(n = 41)
HCV
(n = 119)
P Value
26.4
(n = 30)
35.2
(n = 62)
< .001
Mean age, yrs
52.4
61.1
< .001
Median AFP level, ng/mL
1274
192
.002
Excessive alcohol use, %
48.7
(n = 39)
71.0
(n = 100)
.005
Receive HCC therapy, %
56
36
.025
Mean duration of HCV
infection at time of HCC
diagnosis, yrs
Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.
Conflicting results from studies on influence of HCV
infection on HIV disease progression
(in HAART era)
• Swiss Cohort study (n = 3111; 1157
HIV/HCV co-infected):
 Significantly smaller increases in CD4+ cells
 Risk for AIDS progression or death increased
• Johns Hopkins HIV Cohort (n = 1995;
44.6% co-infected):
 In those receiving effective HAART, no
difference in increase in death, CD4+ cell
count or %, in HCV-infected compared with
HCV-uninfected
Sulkowski MS et al Ann Intern Med 2003
Figure 1
Effect of HIV on the Course of Hepatitis C
HCV infection
Chronic
Cirrhosis
ESLD, HCC
Progression to HCC in
HCV/HIV-Coinfected Patients
• HCV/HIV-coinfected patients progress
more rapidly to HCC than HCVmonoinfected patients
• Coinfected pts also younger at HCC
HCV
diagnosis, haveHIV/HCV
higher AFP
levels,
P Value
(n = 41)
(n = 119)
receive
HCC
treatment
more
often
Mean duration of HCV
26.4
(n = 30)
35.2
(n = 62)
< .001
Mean age, yrs
52.4
61.1
< .001
Median AFP level, ng/mL
1274
192
.002
48.7
(n = 39)
71.0
(n = 100)
.005
infection at time of HCC
diagnosis, yrs
Excessive
use,
%
Bräu
N, et al. IAS alcohol
2005. Abstract
TuPe1.1C17.
Liver-related Mortality in MACS
Deaths from Liver mortality
liver disease per 1000 p-yrs
HIV
HBsAg
Person-Yrs
-
-
31366
0
0
reference
+
1318
1
0.8
0.04
+
-
20605
35*
1.7
<0.0001
+
+
1834
26**
14.2
<0.0001
55123
62
1.1
Overall
* 10/35 HCV +
** 2/25 HCV+
Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26
p
Dyskusja
• U osób anty-HCV i/lub anty-HBc ujemnych
•
•
•
•
powtarzanie badań 1x w roku
U pacjentów HBsAg + oznaczenie HBV DNA
ilościowe
Biopsja wątroby zalecana przy kwalifikacji do
leczenia
Należy w każdym ośrodku stworzyć listę
preferencyjną dla zakażonych HIV zakażonych
wirusami hepatotropowymi ze względu na
szybką progresję choroby wątroby
Osoby z włóknieniem ≥ 2 powinny rozpoczynać
terapię niezwłocznie, pozostałe w czasie nie
dłuższym niż 1 rok
Dyskusja 2
• Nie przyjmujemy żadnego preferencyjnego
•
•
•
•
schematu cART u osób współzakażonych
HIV/HCV
Należy unikać ddI, AZT u osób, u których
planujemy leczenie p wzw t. C
Należy ściśle monitorować osoby
współzakażone HIV/HCV
Przed rozpoczęciem HAART opcjonalne
oznaczenie HCV RNA i genotypu HCV,
ewentualnie biopsja wątroby
Leczenie pwzw t. C zgodnie z zaleceniami
europejskimi (z wyjątkiem zaleceń dot.
oznaczania CD4)
Dyskusja 3 - HBV
• Kryteria włączenia do leczenia pwzw t. B wg
•
zaleceń europejskich
U pacjentów, którzy nie wymagają HAART:
 zalecany PEG IFN (lub IFN klasyczny)
 Ścisłe monitorowanie pacjentów nieleczonych IFN i
ewentualne wcześniejsze wdrożenie HAART, w skład
schematu powinien wchodzić TDF + (3TC lub FTC)
• Konieczne szczepienie p/HBV u pacjentów antyHBc ujemnych zgodnie z kalendarzem szczepień
 Monitorowanie odpowiedzi humoralnej