Transcript Linking the Biology, Psychology and Pharmacology of

Schizophrénie
discussion au sujet de quelques
données neuropharmacologiques
récentes
d’après un exposé du Prof. KAPUR
2010
752-04-2010
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Psychose et dopamine:
connaissances actuelles
• Un état psychotique aigu va de pair avec une
hyperdopaminergie mésolimbique
• Cette hyperdopaminergie mésolimbique est en
corrélation avec les symptômes positifs
• Les antagonistes D2 diminuent les symptômes positifs
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Le circuit mésolimbique dans la psychose et
la manie
L’hyperdopaminergie dans le système limbique est
responsable des symptômes positifs de la schizophrénie
et des perturbations thymiques et comportementales de
la manie
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Le circuit mésocortical dans la psychose
L’hypodopaminergie
dans
le
cortex
préfrontal
(hypofrontalité) cause les symptômes négatifs, cognitifs
et affectifs dans la schizophrénie
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Hyperactivité
glutaminergique
dans
le cortex
préfrontal
Overactive
glutamate
neurons in
prefrontal
cortex
(cause primordiale de la psychose?)
Réduction par blocage des
récepteurs 5HT2A
dans le raphe
Réduction par blocage
des récepteurs post-synaptiques D2
Hyperactivité neurones DA dans
l’aire tegmentale ventrale
et le circuit mésolimbique
Ss + et manie
L’activité antipsychotique et antimaniaque des atypiques
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Salience motivationnelle dans cerveau psychotique
Stimuli nouveaux, incertains, agréables
ou aversifs
Prédisposition
génétique
Trouble
Neurodéveloppemental
Autres facteurs
Biologiques
Facteurs
psychologiques
et sociaux
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Neurones
glutaminergiques
hyperactifs:
hypofrontalité
avec hyperdopaminergie
mésolimbique
permanente
Hyperréactivité neuronale
Saillance motivationnelle aberrante
même pour stimuli banaux
Après répétition de ces mêmes stimuli, des
représentations internes prennent
plus de valeur (auto-salience)
Cette salience motivationnelle aberrante
atteint le niveau conscient
Suivie d’une construction
cognitive secondaire (donner un sens)
Apparition du délire
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Rôle de la dopamine
Haloperidol et fixation sur récepteurs D2
11C-Raclopride
PET Scan
Coregistere
d
MRI Scan
Before Treatment
11C-Raclopride
PET Scan
Haloperidol 2 mg/d (74% Occ.)
Raclopride (marqueur radioactif) se fixe sur les récepteurs D2 (le corps strié est très visible);
Haloperidol remplace le raclopride sur les récepteurs
Affinité pour récepteurs D2 de l’Haldol est en corrélation avec l’efficacité antipsychotique
Kapur Lab., 1996
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Le taux de fixation sur récepteurs D2
prédit la réponse antipsychotique
1) Score de sévérité
1=normal
7=extrêmement malade
2) Score de changement
1=amélioration extrême
9= aggravation extrême
Percent Responders (CGI)
Clinical Global Impression 100
80
60
Non Responders
Responders
40
20
0
Responder: amélioration
moyenne au minimum (1-3)
<65%
> 65%
Striatal D2 Occupancy
D2 occupancy predicts response on CGI (p < 0.001)
Predicts change in positive symptoms PANSS (min. 20% d’amélioration) (p = 0.07)
Kapur et al. Am. J Psychiatry, 2000
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Le taux de fixation sur récepteurs D2
prédit également risque EPS/akathisie
Subjects with
EPS or akathisia
D2 Occupancy
78%
No subject < 78%
showed EPS/akathisia
Taux de fixation idéal entre
65% et 78%
Individual Subjects
Kapur et al. American Journal of Psychiatry, 2000.
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Points essentiels de la discussion
• Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial
dans le traitement de la schizophrénie?
• Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
• Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet
antipsychotique?
• Est-ce que les dosages élevés des APs au début
du traitement sont avantageux?
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Effet rapide (jours ) ou retardé (semaines)?
Delayed
onset
Symptoms
Early Onset
Extinction
Curve
Début rapide: amélioration rapide de l’ agitation,
anxiété, ss psychotiques en amortissant la salience
motivationnelle (détachement émotionnel)
Courbe d’extinction (changement plus lent):
amélioration plus approfondie et cumulative au niveau
de l’ impression clinique globale, de la fonctionnalité
sociale et occupationnelle
Time
Start
Medications
e
x
a
m
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p
3 Weeks
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La réponse thérapeutique se réalise principalement
pendant les 2 premières semaines
Amélioration SS psychotiques
(BPRS and PANSS Positive Scores)
% amélioration ss psychotiques
100
*P<.01
60
40
*
24.4%
20
7.7%
0
Weeks 1 and 2 of Treatment
Weeks 3 and 4 of Treatment
†
Méta-analyse; 42 études; N=7450; schizophrenia & schizoaffective pts)
Agid O, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(12):1228-1235.
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Amélioration rapide
BPRS total
Positive symptom cluster
25.0%
25.0%
22.2%
20.8%
20.0%
20.0%
15.0%
Seroquel
12.2%
15.0%
13.2%
13.2%
risperidone
10.9%
10.0%
10.0%
5.0%
5.0%
1.4%
3.0%
1.2%
1.1%
0.0%
0.0%
w1
w2
dis
6m
12m
w1
w2
dis
6m
12m
QUE : 718 mg/day – RIS 7 mg/day
Dis: Discharge QUE : 23.8 d – RIS 22.8 d
À long terme QUE significativement supérieur à RIS en ce qui concerne le SS dépressifs et négatifs
Perez, et al the TESIS Study Group. Observational, prospective nonrandomized comparative study on the effectiveness and tolerability of
QUE and RIS (3:1 ratio) in the acute (admission to discharge) and long-term treatment of schizophrenia
Int. Clinical Psychopharmacology. Volume 23(3), May 2008, pp 138-149
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Points essentiels de la discussion
• Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial
dans le traitement de la schizophrénie?
• Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
• Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet
antipsychotique?
• Est-ce que les dosages élevés des APs au début
du traitement sont avantageux?
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Corrélation entre EPS et constante de
dissociation
Low or no EPS
100
Seroquel
Clozapine
30
10
3
Olanzapine
Dopamine K
1
0,3
Risperidone
More EPS
0,1
P and Adapted from Seeman Tallerico T. 1998
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Faible blocage D2 (<65%) corrélé avec une
insuffisance thérapeutique ?
Clozapine: D2 occupancy
100
Occupancy
80
Usual Threshold 65%
60
40
Source
Zipurksy-D2*
Nordstrom-D2
Curve Fit
20
0
0
200
400
600
800
1000
Clozapine mg/d
Kapur, Remington and Zipursky, Am J Psychiatry. 1998
Data from Nordstrom et al. Am J Psychiatry, 1995
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Blocage D2 transitoire avec Quetiapine
57% D2 occupancy
400mg
Seroquel
3 hours
20% D2
occupancy
9 hours
64% D2
occupancy
450mg
Seroquel
2 hours
0% D2
occupancy
24 hours
Blocage D2 corrélé avec posologie.
Kapur et al. Archives of General Psychiatry, 2000.
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Seroquel IR®
immediate release
/ XR®
extended release
PEAK
et blocage D2
average
400 mg bid
(IR)
Baseline from APnaive
47%
PEAK
800 mg OD
24%
average
(XR)
11C-Raclopride
PET Scan
56%
Blocage supérieur avec XR
Le taux de fixation des récepteurs D2 reste < 65%
Mamo DC, Uchida H et al. J Clin Psychiatry (2008)
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18%
Profile de tolérance
Nombre de patients
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
Sédation
IR 600 mg(n=86)
XR 600 mg (n=310)
Hypotension orthostatique
XR 800 mg (n=323)
Placebo(n=314)
Avec Seroquel XR titration plus rapide possible
Meulien et al Poster Presented at the 16th European Congress of Psychiatry, Nice, France, 5-9 April 2008.
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Pooled Safety Population
Points essentiels de la discussion
• Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial
dans le traitement de la schizophrénie?
• Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide?
• Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet
antipsychotique?
• Est-ce que les dosages élevés des APs au début
du traitement sont avantageux?
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Réponse thérapeutique plus rapide avec des
posologies plus élevées
PANSS Total Score change from baseline
Study 133 - markedly ill or worse
Day
LSM change from baseline
0
7
14
21
28
42
0
PBO
†
†
†
-5
†
†
†
XR600
*p<0.05; †p≤0.02; ‡p≤0.001 versus placebo
XR800
-10
*
*
-15
†
-20
Pts sévèrement malades, n=191 [84.6% patients hospitalisés]
Study 133 Astra CSR (16 March 2006)
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Conclusions
• La compétence d’ignorer les stimuli irrelevants
est dysfonctionnelle dans la schizophrénie
• La dopamine joue un rôle central dans le
traitement de la schizophrénie
• Tous les APs actuels agissent sur le récepteur D2
• La réponse thérapeutique est rapide et dosedépendante
• Les APs avec dissociation rapide au niveau des
récepteurs améliorent la tolérance
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