Transcript Alzheimer
Seminario 3
Bases farmacológicas de los
trastornos
neurodegenerativos.
Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre sí
en forma de señales eléctricas, que se mueven a través de las hendiduras entre
neuronas – SINAPSIS.
En
la
enfermedad
de
Alzheimer
se
rompe
este
equilibrio
comprometiéndose la comunicación entre neuronas lo que conlleva a:
1. Pérdida de
Memoria;
2. Pérdida de
Funciones
Neuromusculares
(Irreversibles)
Porque afecta específicamente a la gente de edad avanzada?
Que cambios ocasiona la edad?
Como pueden estos cambios deteriorar las neuronas y favorecer,
de este modo, la aparición del mal de Alzheimer?
Causas de la enfermedad:
• Factores Genéticos;
• Factores Ambientales y Estilo de Vida.
Enfermedad de Aparición
Precoz (35-65 años):
Enfermedad de Aparición
Tardía (>65 años):
• Poca agregación familiar
• Sigue un patrón de Herencia
Autosómica Dominante;
• 50% presentan mutaciones
en el gen PSEN 1.
• No sigue patrones de herencia
monogénica, pero si,
poligénica con factores
ambientales aún desconocidos.
• 40% presentan APOE (APOE 4)
• APOJ, SORL1, CLU,
PICALM,CR1.
Gen PSEN 1 y 2 – Presenilinas 1 y 2 (Genes Homólogos):
• PSEN 1 - cromosoma 14; PSEN 2 - cromosoma 1;
• Se localizan en la región postsináptica;
• Mutaciones en estos genes – Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de
Aparición Precoz.
ApoE – Apolipoproteína E:
• Función - transporte de lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol al
sistema linfático;
• 40-65% de los pacientes con Alzheimer presentan una o más copias del alelo 4;
• Presencia de ApoE-e4 (alelo e4) - Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer
de Aparición Tardía.
Portador Gen APOE
25% riesgo de padecer
Alzheimer
Portador Gen APOJ
9% riesgo de padecer
Alzheimer
Factores de Riesgo:
Factores de Prevención:
• Hipertensión arterial;
• Dieta Nutritiva;
• Diabetes;
• Actividad Física;
• Obesidad;
• Enfermedades Cardíacas:
• Participación en relaciones
Sociales;
• Participación en Actividades
mentalmente estimulantes:
> Riesgo de Alzheimer
< Riesgo de Alzheimer
Mecanismos
de la enfermedad:
• Hipótesis amiloidea - Estructuras Asociadas:
Placas β-Amiloides
Nudos o Ovillos
Neurofibrilares
La hipótesis amiloidea sobre la enfermedad del
Alzheimer surgió en los 80:
• Al demostrarse la presencia de placas seniles en el tejido
cerebral formadas por el péptido β-amiloide (Aβ), que se
origina a partir de una proteína precursora denominada APP.
• El
Aβ
se
precipita
y
forma
haces
neurofibrilares
intraneuronales (nudos neurofibrilares) que provocarán la
interrupción del transporte intraneuronal, y en consecuencia
la muerte de la célula.
APP – Proteína Precursora del β-Amiloide:
• Es un tipo de proteína de membrana;
• Su gen se encuentra en el cromosoma 21;
• Codifica una proteína precursora de 695-770 aa;
• Las β y γ-secretasas procesan la APP, produciendo diversos tipos
de Aβ :
Aβ 40 (40 aa.), más abundante y menos tóxica (más soluble);
Aβ 42 (42 aa.), menos abundante y más tóxica (menos soluble).
• Los péptidos Aβ, provienen de los exones 16 y 17;
• El tamaño del péptido Aβ oscila entre 39-43 aa.
Procesamiento
No Amiloidogénico de APP
Procesamiento
Amiloidogénico de APP:
Fragmentos Tóxicos
Placas
amiloides
X
Correcto
Funcionamiento
de las Neuronas
Ocurre cuando la proteina TAU está alterada.
Proteína TAU:
• Facilita, en condiciones normales, la polimerización de la
tubulina en la formación de los Microtúbulos;
• Estabiliza los microtúbulos;
• Facilita el transporte intracelular a nivel de vesículas, y el
crecimiento axonal;
• Su gen codificante se localiza en el cromosoma 17 y se conocen
más de 20 mutaciones que favorecen la formación de los ovillos
neurofibrilares característicos de las Taupatías, por precipitación
de los filamentos de esta proteína.
Neurona sana:
•
Las proteínas TAU estabilizan estructuras importantes
para
el
transporte
microtúbulos.
celular
como
por
ejemplo
Neurona patológica (Alzheimer):
• Proteína TAU Hiperfosforilada;
• Microtubulos se destabilizan;
• Se interrumpe el transporte axonal;
• Proteínas TAU precipitan formando nudos en el
interior de neuronas, altamente hidrofobicos;
• Causando la muerte celular.
Ovillo neurofibrilar,
con proteínas
tauhiperfosforiladas.
Estos
Nudos llevan a la destrucción de las
Neuronas, que por su vez conlleva a:
• Pérdida de Memoria
• Disfunción neuromuscular (irreversible)
VIDEO EXPLICATIVO
http://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU&fea
ture=related
Existirían blancos variados para la prevención y
tratamiento adecuados de la enfermedad:
• La proteína ADAM10 tiene actividad α-secretasa y participa en
la génesis y extensión axonal, lo que refleja su papel protector, y
de la α-secretasa en el procesamiento metabólico de la proteína
precursora amiloide (APP);
• La BACE es el enzima limitante en la producción de Aβ, secciona a
la APP en su sitio β y genera el extremo NH2 terminal del péptido
A β.
Más importantes;
Tratamiento de síntomas
de grado leve a moderado;
Ayudan a retrasar los
síntomas;
Controla algunos síntomas
relacionados al
comportamiento;
Enzima Colinesterasa
Previenen la descomposición de la acetilcolina (Importante
para la memoria y pensamiento);
Hay una relación entre la inhibición de la acetilcolinesterasa y
el metabolismo del APP, mediante 3 mecanismos:
1.
Activación muscarínica
selectiva de la alfa-secretasa;
2.
Modificación del ARNmesajero
de la APP;
3.
Interacción positiva entre la
Acetilcolinesterasa y el
emsamblaje de las fibras del
péptido β-amiloide.
Medicamentos:
• Razadyne® (galantamina) – inhibe la acetilcolinesterasa de modo reversible y
competitivo, y modula los receptores nicotínicos de Ach, aumentando Ach y
otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad (Glutamato);
• Exelon® (rivastigmina) – estabilización del detioro sintomático;
• Aricept® (donepezilo) – controla las manifestaciones neuropsiquiátricas, y
mejora la cognición.
Razadyne®
Exelon®
Aricept®
Agonistas
colinérgicos
de
receptores
muscarínicos como por ejemplo la Xantomielina:
• Mejora las dificultades de funcionamiento como tics
Receptores
Muscarínicos
vocales y síntomas psicóticos.
Afinidad
Alta
Afinidad
Baja
El glutamato participa en 70% de las sinapsis excitatorias del SNC;
Su efecto está mediado entre otros por el receptor NMDA (N-Metil-DAspartato); Estimulación de un tipo distinto de receptores de
glutamato para
mejorar la
efectividad de las
células que aún no
fueron afectadas por
la enfermedad.
Los antioxidantes previenen el efecto nocivo de la Aβ:
• Ejemplo: : La concentración de vitamina E en los pacientes
afectados de Alzheimer
es muy baja, así que por su
administración se evita los efectos nocivos del péptido Aβ.
Los procesos inflamatorios producen aumento del depósito de
Aβ en las placas seniles y por tanto incremento de la muerte
neuronal;
Así
que, los
anti-inflamatorios
no
esteroideos
(AINEs)
reducirían estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido
totalmente probado.
Ej.: Ácido acetilsalicílico o Aspirina.
Estatinas
reducirían la
producción y
acumulación
de Aβ,
mediante la
activación de la
α-secretasa.
Estrategias destinadas a rectificar la patología
celular
subyacente
en
la
enfermedad
de
Alzheimer:
• Destinadas a probar y prevenir la deposición del APP o
acelerar su eliminación una vez ya depositado;
• Además hay un interés en el uso de sustancias neurotrópicas
para proteger las neuronas del daño o aumentar su
plasticidad natural.
Álvaro Orosa;
Manuela Oliveira;
Silvia Ojea;
Marta Pais;
André Oliveira;
Helena Novo;
Ruth Otero;
Thales Osorio;
Alba Oróns;
Marta Paniagua;
Lidia Paz.
Nuno Neves;
Pedro Otero;
Cristina Pedrosa;
Cátia Oliveira;
Roi Ogando;
Emma Paz;
João Oliveira;
Joana Novais;
Daniel Nogueira;
Ángela Nieto.