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Vortrag:
Der individualisierte Krebspatient:
Genetische Vielfalt in der Onkologie –
neue Hoffnung oder schicksalshafte Resignation ?
Uwe Langsenlehner
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Vortrag:
Genetik in der Onkologie…
CUI BONO?
CUI BONO ?
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Vortrag:
Drei entscheidende Fragen…
Warum bekommt nicht jeder Raucher Lungenkrebs ?
Warum helfen bei bestimmten Patienten keine Krebsmittel ?
Warum erleiden einige Patienten schwerste Nebenwirkungen ?
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Epidemiologie:
Todesursachen - Österreich
Herz/Kreislauf
50%
Andere
25%
Krebs
25%
76 000 Todesfälle /Jahr
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Epidemiologie:
KREBS - WELTWEIT
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Epidemiologie:
KREBSTODESFÄLLE - MÄNNER
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Epidemiologie:
KREBSTODESFÄLLE - FRAUEN
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
“We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose
nucleic acid (DNA). This structure has novel features which
are of considerable biological interest.”
James Watson and Francis Crick, Nature, April 2, 1953
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
DNS - Bestandteile
CH2OH
H
O
O-
H
H
P
O-
H
N
H
Phosphat
Desoxyribose
N
Adenin
N
H
O
O
N
H
N
H
H
H
CH3
H
H
H
ON
H
OH
N
N
H
OH
O
H
H
N
H
N
H
N
N
N
Guanin
N
H
Universitätsklinik für Innere Medizin
H
O
N
H
Thymin
H
O
Cytosin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
DNS - Aufbau
Nukleotid
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
Ein Gen
ist ein Abschnitt auf der
Desoxyribonukleinsäure (DNS),
der die Grundinformationen zur
Herstellung einer biologisch
aktiven Ribonukleinsäure (RNS)
enthält.
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
Transkription / Translation
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
Menschliches Genom
1 CAACAGTGAG TCTGCTCACC ACTGTTGAAT TTTCTTTCTA TGAGCCAAGG ACGGGCTCTC
61 TCANGATGAG GAAAGCTCCT AGGTCTTCCT TTCCCTCTGC AAACTCCCTG CCTTGAAGGA
121 TCAGAAGGAC TGTGCTGCTC GTTGCATCCT TTGCAAGTTC CAAACCCTGA TCCCAGCTGT
181 GCTTAGGGGT TCCTGCAAAC CTTTTCCAGG TGTTAATTAC CTCCCACTTC ATTTCCTGTT
241 TACCAACTCA GCTTTTTGTT TTAGTGTGTT TGAATTCCCT GAACTGACCG TTGTCTGATC
301 TCCACCTCCC AACTGAATTA GGGGAGCTGG GCTTCTGGAA ACCCAGGTGC CGGGTGTTGC
361 AGAGTGGCTG AAAGCTGGGA TGTGGCAGAT CCGTGGCTAC ATTCATGCAC ACACACACAC
421 CCACATACCC ACACATGCAC ACACACACAC ACACACCTGC ACTCACACAC TTGCACATGC
481 ATAGACCACA GCTTTCCACA CCCTTCCTAG ACAGGGGTCA CTTGGTGTCC TGGAGAGAGT
541 GTGAAGTCTG GAAGGGAAAG AGGGGGGATT AAGCCCCACC TCTAGCCATG GGACTGAGAC
601 AAGTCACCCC CACCCATCTG CGCCTTGTTT CCTCCTCTGT GAGGCAAGCA CAGAGCCCAT
661 GCCTCCCTCC CTGGATGGGA GTGATGTGAA ACTTGAAGAG GGGTAGAGAC AAGGGTCGTC
721 AATGGAAGCC CCTTGGGCAA AAAGGCCCTT TCAACTAGGG GCACAGAGGA GGCCCTGGGC
781 TGAGAACTTG ACAGCACCTT GTATTGGTAA CCAGCCGGAG GGACTGGAAA TACTCAGATG
841 TGTCTGTCTC CCTTATTAGG TTCAAAGTCC CTCGAGACCC TGTCTCCATC ACAGTGCTCC
901 AGTCCAGACC CCTCCTCTGA GCTCCAGACC CTGCTGGACC CAACAGCCAT CCCCATCCCC
961 ACCTGCCTGG AATTCTCCAA AGAACCTCCC CTTTAACAGT TCCAGCCTTT AACAGTTCCA
1021 GTCTAAACAC ATGACCTTTC TCCTCTAAAT CAGCCCCCCA TCTCTGCCTT TGCAGGAGAT
1081 GGAAGCCATG ACACCTGCCT CGCCCCTGTC CTCACCCCAT CCATGTCCAA TCAAGCACTA
1141 GGCATGTCAG GTTTACCCTC TAAACTCCTC TGGAATCCAG TCTCTCAGTC TCCATCATCC
1201 CAGGTCGAAG CTAATGGGCT AACTGGTCCT TGCTTCCACT CTACCCCCAC TGCAGTCCTG
1261 ACTTCCTGAG CAGCAGCCAG GGCCTAATCC ATATTCACAC CAAGCGCCTT CCTGACTGAG
1321 ATATCCTCCT GCACCATCAT CCCTCCACCC TGTTTAGTTC TGCTCACCCT CAGTGTTCTC
1381 ATCAATAATC CACTCGCCCT CACAGGCGCG TTTGGGACCC CATGTTCTAT GCTCTCACAG
1441 GACCTTTTGC TTGATTTTTC ACTGTACTCA GGTCAGTTTG CAGTTATTAA GTGACTGAGC
1501 AATGTCTGGC TTCTCCAGTA GACTGTCAGC TCCTAGCCAT TGTATCCCTA GCACCGCTGT
1561 GTGGGAGCAC TTCACAAACG TCCATTGAGT CAGGGACTCA GCAGTCTCCA TTTCTCCTCC
1621 CTGCTGGAGA ATGCGTGTAT TTTGCAATCC CCAGCCCCTG TGCCATCTAA CCATCTTTTC
1681 TTCTCTGTTC AGCCCAGGTG TGGCCTCACT CACATCCCAC TCTGAGTCCA AATGTTCTCT
1741 CCCTGGAAGA TATCAATGTT TCTGTCTGTT CGTGAGGACT CCGTGCCCAC CACGGCCTCT
1801 TTCAGGTGAG TCAAAGGGAT TCCTCAGTTC ACTAGTTAGG GGAGGTGGGC AGACACCCTG
1861 GAGAACTCCC TGGAAAGCTC AACTCTCATG CCCCGGACAA CAGTTGAAGG AACCAGTGAT
1921 GTTAAGCCCA AAGACAAAAC CTCTCAGGTG TCCAAGTCCC TGTAGGCCTG TTGGGAGCAG
1981 AGGGAATGTT CTGCGGAACT AGAGGAAGAG GGGCTCAGGG AGAAGAAGGG CACATTCCTG
2041 GTTGTCATAT GTGATCTATC CCAGATGAAC TTGGAAGTGA AGGGAAGAGA GTTAAACATT
2101 AAAGTAAATA CCCAGTGGAT CAGACAGCAA TGTGCCAGAT TGCCTTGGAG ACAAAATATC
2161 TCCAACACAT GGCTGACATT TGGTGGGAGA TCAGAACACC CTAAAGAGAG AATTTAAGGG
2221 GAGGGGGAGG AGGACCTGAG CCAGAGTAGA AGCAGAGGAT AGGGAGATCT GTTCTTGGGG
2281 ACAGCATTTG CAAGAAACAA GGCTGAGGGG TCCACTCCAA CCTCTCCACC CTGCTGCAGG
2341 TGCTGCCTAT GATGAAGATG AGCAGATGGC CATCTCAGCT GGGGCCACAG TGCACTGGAC
2401 CTATAGTTTC CAATTCCGCA CTCAGCAGGC ATCTTTCTGA TGATCCGATG GCTTCTCAGA
2461 GCCAGGGATG GGCCAGGATC CATCCCCTTG GCTACTGTCT TGCTGAGAAA TTAATAAGCA
2521 GCATCTGGTG CTATACTTTG GTCTCTAGTG AGTTAGCTCA TGAAAGATGA CAGACTCTCC
2581 AAGCCAGGGG TATGCAGGAA ATGGGTTTTC TGTAGCTACA GAAATGGGGT TGAGGGTTGG
2641 ACCAAGGGGA CTACCCAGGG GAAGTCTTAC CTTCAGAGGA CTCTGGAAAG GAGGCTGCAA
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
Das Erbsenmodell
Vergrößerung der DNS um den Faktor 106
DNS:
2 cm Dicke
Nukleotid:
Erbse
Länge eines Gens (Bauplan): 10 m
Länge der DNS:
2 x 10.000 km
Chromosom 1 (246 Mio. Basen: 836 km (Graz - Berlin)
Chromosom Y (50 Mio. Basen): 170 km (Graz - Villach)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Grundlagen:
Menschliches Genom
 3 Milliarden Basenpaare
 25,000 Gene kodieren für 100,000 Proteine
 99.9% des menschlichen Genoms ist bei allen Individuen
ident
 1 von 1000 Basenpaaren unterscheidet sich zwischen
Individuen
 Mutationen bilden die genetische Basis der Evolution
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
Polymorphismen / Mutationen
 Polymorphisms are changes in genetic information
Definition:
….Vielgestaltigkeit….
that varies
between individual members of the
population in > 1% of the population.
In der Genetik:
- Sequenzunterschiede in der DNS
verschiedener Individuen
- Jeder
MostMensch
commonly,
these are
single nucleotide
(außer eineiige
Zwillinge)
variations
hat eine(SNPs).
individuelle und
einmalige Basensequenz
 Mutations are less common differences, occurring
in < 1% of the population.
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
Polymorphismen / Mutationen
 Polymorphismen sind Veränderungen in der genetischen
Information mit einer Häufigkeit von > 1% in der
Bevölkerung.
 Am häufigsten handelt es sich um Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP)
 Genmutationen sind seltenere genetische Veränderungen,
die bei < 1% der Bevölkerung vorkommen.
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
„Normale“ DNS- Sequenz
(„Wildtyp“)
EinzelnukleotidPolymorphismus (SNP)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

are changes
 Polymorphisms
Kleinstmögliche Veränderungen
in in
dergenetic information
that varies
DNS: between individual members of the
- Exon:inkodierende
Genregion
population
> 1% of the
population.
- Intron: nichtkodierende Genregion

meisten
ändern “nur”
den
Genotyp,
 Die
Most
commonly,
these
are
single nucleotide
nicht den Phänotyp
variations (SNPs).
 Einige ändern den Genotyp und den
Phänotyp (funktionell)
 Mutations are less common differences, occurring
in < 1% of the population.
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
Effekte von Genmutationen auf die
Funktionalität des jeweiligen Genproduktes
 unveränderte Funktion
 besser als das kodierte Protein des Wildtyps
 schlechter als das kodierte Protein des Wildtyps
 ohne Funktion
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
Effekte von Genmutationen auf die
Menge des jeweiligen Genproduktes
 unveränderte Menge
 höher als das kodierte Protein des Wildtyps
 niedriger als das kodierte Protein des Wildtyps
 kein Genprodukt
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Genetische Polymorphismen:
Stumme Mutation (silent mutation)
Nichtsynonyme Mutation (missense mutation)
Regulationsmutation
Rastermutation (frame shift mutation)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Zusammenfassung:
Genetische Polymorphismen
 Veränderungen in der genetischen Information (genetische
Disposition)
 Mehr als 1% in der Bevölkerung
 Jeder Mensch (außer eineiige Zwillinge) hat eine individuelle und
einmalige Basensequenz
 Am häufigsten sind Einzelnukleotidveränderungen (SNPs)
 Die meisten sind stumme Genmutationen (nicht funktionell)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Klinische Konsequenz:
Funktionelle Polymorphismen
 Beeinflussung der Krankheits(Krebs)anfälligkeit
(genetische Epidemiologie)
 Beeinflussung der Medikamenten(Krebs)therapie
(Pharmakogenetik)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Klinische Konsequenz:
Funktionelle Polymorphismen
 Beeinflussung der Krankheits(Krebs)anfälligkeit
(genetische Epidemiologie)
 Beeinflussung der Medikamenten(Krebs)therapie
(Pharmakogenetik)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Definitionen:
PHARMAKOGENETIK
Pharmakogenetik:
Individuell
unterschiedliche
Medikamentenwirkung
in Abhängigkeit von
der genetischen
Disposition
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Definitionen:
PHARMAKOGENETIK
Pharmakogenetik:
Pharmakogenomik:
Individuell
unterschiedliche
Medikamentenwirkung
in Abhängigkeit von
der genetischen
Disposition
Anwendung der
kompletten
Genominformation zur
Entwicklung neuer
Medikamente
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Hauptprobleme der Medikamententherapie
Fehlende Wirksamkeit (Non-Responder)
 Polymorphisms are changes in genetic information
„Anti-Krebs“ Medikamente:
that varies between individual members
of the
 Zytostatika
40-70%
in > 1% of the population. 20-50%
population
Hormontherapien
 Molekular zielgerichtete Therapeutika
30-60%
Kardiovaskuläre Medikamente:
 ACE-Inhibitoren
 Statine (HMG-CoAR-I)
10-30%
 Most commonly, these are single nucleotide
10-60%
variations (SNPs).
Antidepressiva:
 SSRI (selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren)
10-25%
(ADR, adverse
drug
reactions)
Nebenwirkungen
Mutations are less common
differences,
occurring
in < 1% ofGebrauch,
the population.
Sachgemäßer
Dosierung, kein Missbrauch:
 Deutschland: 16.000 Todesfälle jährlich
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Mechanismen und Variabilität der
Medikamentenwirkung
Pharmakokinetik
Resorption
Biotransformation
Speicherung
Verteilung
Ausscheidung
Pharmakodynamik
Wirksamkeit
Universitätsklinik für Innere Medizin
Wirkort
Toxizität
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Variabilität der Medikamentenwirkung
Krankheit
Krankheit
Ernährung
Alter
Geschlecht
Geschlecht
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Subklassifizierung von Patienten hinsichtlich der Medikamentenwirkung
A
C
D
A
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
B
Pharmakogenetik:
Phase 1, Phase 2 und Efflux-Mechanismen
Biotransformation
PHASE 1
Fremdstoff
PHASE 2
Funktionalisierung
Konjugation
(z.B.: Cytochrom P450,
Cyclooxygenasen)
(z.B.: Glutathion)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Efflux
Konjugat
Zwischenprodukt
(z.B.: ABC-Transporter,
MDR)
Ausscheidung
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Klinisch relevante Polymorphismen in Phase 1, 2
 Stratify by age: 30-44y vs. 45-54y vs. >54y
 Check Hardy-Weinberg expectations in controls
 Multivariat logistic regression for each age group
 Odds ratio for each combination
Evans et al. Science, 1999
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Medikamenten-Transporter: MDR1
Hohe Expression in

Tumorgeweben
Organen mit Ausscheidungsfunktion

PHASE 1
Fremdstoff
PHASE 2
Zwischenprodukt
Funktionalisierung
Konjugation
(z.B.: Cytochrom P450,
Cyclooxygenasen)
(z.B.: Glutathion)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Efflux
Konjugat
(z.B.: ABCTransporter, MDR)
Ausscheidung
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Medikamenten-Transporter MDR1
 14 of 65 (21%)(multi-drug
of SNPs wereresistence)
associated with changes
in risk (p<0,05), but Ors were modest (range 0,8 – 1,3)
 15 funktionelle MDR1 Genpolymorphismen bekannt

of 65 (54%)
SNPs were associated
with
changes
 35Transport
vonofzytotoxischen
Substanzen
aus
Zellen
in risk in one or two age groups
 Some genotypes for some SNPs displayed an increased
risk in younger, but a decreased risk in older (SULT1A1)
 from 17 SNPs plus personal history measures were
combined in a logistic regression model
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
MDR1 Polymorphismen und Medikamentenwirkung
Anti-Krebsmittel:
Topotecan, Tamoxifen, Mitoxantrone,Paclitaxel
Immunsuppressiva:
Cyclosporin A, Tacrolimus
Analgetika:
Morphine
Antibiotika:
Cefotetan, Cefazolin
Antiallergika:
Terfenadine
Ca2+-Blocker:
Diltiazem, Verapamil, Nicardipine
Herzmittel:
Digoxin, Amiodarone, Quinidine
ZNS-Medikamente:
Fluphenazine, Trifluperazine, Phenytoin,Ondansetron
HIV-Protease-Inhibitoren:
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Thiopurin-S-Methyltransferase
Metabolismus von Thiopurinen:
Thioguanin, Mercaptopurin oder Azathioprin
Azathioprin
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Pharmakogenetik:
Thiopurin-S-Methyltransferasepolymorphismen
und die klinischen Folgen
 Etwa 10% der kaukasischen Population haben eine
um 75% reduzierte TPMT Aktivität
 Ca. jedes 300. Individuum hat keine messbare TPMT
Aktivität aufweist (TPMT*3A)

Vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen

Schwere / lebensbedrohliche
Nebenwirkungen
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Karzinogenese:
präneoplastische
Zelle
Initiation
Genetische
Veränderung
-hereditär
-Chemikalien
-Radiatio
-Viren
Dysplasie
Promotion
Klonale
Expansion
-endokrin
-Entzündung
-Ernährung
Universitätsklinik für Innere Medizin
Maligne Zelle
Neoplasie
Generalisierung
Transformation
Progression
Metastasen
Genetische
Veränderung
-Onkogene
-Suppressorgene
-Apoptosestörung
Genetische
Veränderung
-Wachstums=
faktoren
-Heterogenität
Genetische
Veränderung
-Angiogenese
-Proteinasen
Klinische Abteilung für
Tumorentwicklung:
Hauptschritte
Tumormehrschrittmodell:
…Adenom-Karzinom Sequenz…
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Krebs:
Krebs ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung bei der
die genetische Komponente eine fundamentale Rolle spielt
Genetische
Faktoren
Umweltfaktoren
Hochrisikokonstellation
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Molekulare Onkologie:
SIGNAL  Angiogenese
OBERFÄCHENREZEPTOR SIGNALKASKADE
 Epidermal Growth Factor
Receptor
 HER 2 / neu Rezeptor
ZELLKERNREZEPTOR
SIGNALKASKADE
 Epidermal Growth Factor
Receptor
 Tyrosinkinase
ZELLZYKLUS
PROTEINSYNTHESE
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Molekular zielgerichtete Therapie:
EGFR - Blockade
mittels
Antikörper
Cetuximab
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
EGFR (erbB) Rezeptoren und Liganden
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Cell proliferation
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Cell proliferation
X
Apoptosis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Cell proliferation
X
Apoptosis
Angiogenesis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Cell proliferation
X
Apoptosis
Angiogenesis
Nucleu
s
Kinas
e
Metastasis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
Nucleu
s
Universitätsklinik für Innere Medizin
X
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
X
Cell proliferation
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
X
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
X
Cell proliferation
Apoptosis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
X
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
X
Cell proliferation
Apoptosis
X
Angiogenesis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
X
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Membrane
Cancer Cell
X
Cell proliferation
Apoptosis
X
Metastasis
X
Angiogenesis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
X
X
Kinas
e
Klinische Abteilung für
Hemmung der EGFR-Kaskade:
Membrane
Cancer Cell
X
Cell proliferation
Apoptosis
X
Metastasis
X
Angiogenesis
Universitätsklinik für Innere Medizin
Nucleu
s
X
X
Kinas
e
ZD1839
OSI-774
Klinische Abteilung für
Therapie mit Cetuximab:
Therapieverlauf
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Molekular zielgerichtete Therapie:
VEGF-R
PDGF-R
Multi-RTK-Hemmer
(Sorafenib, Sunitinib)
VEGF
Anti- VEGF
(Bevacizumab)
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Überblick:

Epidemiologische Krebsdaten

Genetische Grundlagen

Genetische Polymorphismen

Pharmakogenetik

Molekulare Onkologie

Molekular zielgerichtete Therapien

Zukunftsperspektiven
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Zukünftige Perspektiven:
Zukunftsaussichten
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Whole Genome Scan:
500K Array von Affymetrix
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Whole Genome Scan:
Bereinigte Rohdaten
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Whole Genome Scan:
Algorithmus zur Berechnung von Genotypen
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
„Individualisierter Mensch“:
Genpolymorphismen
Genetische
Epidemiologie
Risikoprofil
Lebensstil
Medikamentöse
Prävention
Individuelles Risikoprofil / Vorsorgemaßnahmen
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Individualisierter Krebspatient:
Genpolymorphismen
Pharmakogenetik /
molekular zielgerichtete
Therapie
Dosierung/
Metabolismus
Effektivität
Risiko/
Toleranz
Individuelle / maßgeschneiderte Therapie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Zukünftige Perspektiven:
PATIENTENSPEZIFISCHE THERAPIE
Tumorgenotyp/
Patientengenotyp
Chirurgie
Tumorphänotyp
Universitätsklinik für Innere Medizin Graz
Universitätsklinik für Innere Medizin
Tumortyp
Radiotherapie
Individualisierte
Chemotherapie
Therapie
Hormontherapie
Molekular
zielgerichtete
Therapie
KrankheitsStadium
Klinische Abteilung für
Vortrag:
Drei entscheidende Fragen…
Warum bekommt nicht jeder Raucher Lungenkrebs ?
 Genetische Ausstattung
Warum helfen bei bestimmten Patienten keine Krebsmittel ?
 Pharmakogenetik von Patienten und Tumorgewebe
Warum erleiden einige Patienten schwerste Nebenwirkungen ?
 Pharmakogenetik von Patienten
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
Universitätsklinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für