Transcript Medizinische Datenbanken

Medizinische Datenbanken
Gergely ZAJZON Dr. Med.
Themen
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Pubmed
Struktur von wissenschaftlichen Artikeln
Evidenzbasierte Medizin
Arzneimittelforschung
Medizinische Datenbanken
www.Pubmed.gov
-englischsprachige textbasierte MetaDatenbank mit medizinischen Artikeln
-handelt von nationalen medizinischen
Bibliothek der Vereinigten Staaten
(National Library of Medicine, NLM)
www.pubmed.gov
Free full text
Struktur von wissenschaftlichen Artikeln
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Title (Titel)
Authors (Autoren)
Abstract (Abstrakt, Kurzreferenz)
Introduction (Einleitung)
Materials and Methods/Experimental Section (Materialien
und Methoden/Experimenteller Teil)
Results (Resultate)
Discussion (Diskussion)
Conclusion / Summary (Zusammenfassung)
Acknowledgements (Dank)
References (Literaturliste)
• Titel
• Autoren - inklusive aller Koautoren, mit
Kontaktadresse eines Korrespondenzautors
(corresponding author). Bei veröffentlichten
Abschlussarbeiten wird meist der Leiter der
Arbeitsgruppe als Letzter aufgeführt, der
Hauptautor als Erster.
• Abstract - ein Kurzreferat des Inhaltes, das die
Hauptthesen bzw. Ergebnisse in sehr kurzer,
prägnanter Form
Abstract (Abstrakt)
• Ein Abstrakt sollte die wichtigsten
Informationen einer Studie zusammenfassen
und dadurch den Leser die Einschätzung der
Studie ermöglichen.
• Ein Abstrakt ist neben dem Titel der meist
gelesene Teil eines Artikels und auch der, der
für einen Leser am leichtesten zugänglich ist.
Abstract (Abstrakt)
• Am häufigsten werden elektronische
Datenbanken wie PubMed(MEDLINE) für die
Suche nach Studien und medizinischen
Informationen genutzt.
• Leider haben in vielen Bereichen der Welt
Ärzte bzw. Gesundheitsbezogene
Wissenschaftler eingeschränkten Zugriff auf
die Daten und somit oft nur Zugang zu den
Abstrakts.
• Einleitung (Introduction)Ein Kurzbericht des
Forschungsstandes, Aufzeigen
der Motivation für die vorliegende Arbeit,
Hypothesenformulierung
• Materialien und Methoden/Experimenteller
Teil (Materials and Methods/Experimental
Section)welche Werkzeuge und
welche Methoden wurden zur Bearbeitung
der Fragestellung verwendet
• Resultate (Results)was ist das Ergebnis der
Bemühungen?
• Diskussion (Discussion)wie sind die Ergebnisse
zu interpretieren, welche Fragestellungen
ergeben sich daraus, stehen die Ergebnisse im
Widerspruch zu oder Einklang mit anderen
Publikationen?
• Zusammenfassung (Summary)ähnlich wie
das Abstract, eher zukunftsorientiert in Bezug
auf weitergehende Fragestellungen. Wo und
wie ließe sich das jetzt gewonnene Wissen
weiterverwenden?
• Dank (Acknowledgements)Dankworte an Mitund Zuarbeiter, die zwar einzelne
Forschungsbeiträge oder Hilfen gegeben
haben, aber den Artikel selbst nicht
mitverfasst haben.
• Literaturliste (References)worin die zitierten
Publikationen aufgelistet werden.
Evidence Based Medicine
Evidenzbasierte Medizin
Evidence Based Medicine
„auf Beweismaterial gestützte Heilkunde“
Definiert wird evidenzbasierte Medizin (EBM)
ursprünglich als der bewusste, ausdrückliche
und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils
besten Informationen für Entscheidungen in
der Versorgung eines individuellen Patienten.
Aber welche sind die besten Informationen?
Evidenzbasierte Medizin
Kombination
der klinischen (internen) Erfahrung des Experten
+
der besten verfügbaren externen Information
Evidenzbasierte Medizin
Was is „Medizinischer Nutzen“?
• Der Nutzen einer medizinischen Maßnahme ist
vollständig bestimmt durch den Gewinn an
Lebensdauer und Lebensqualität.
• positive medizinische Effekte einer Intervention:
– im Sinne einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs,
der Symptomatik oder Lebensqualität von Patienten in
mehr als geringfügigem Ausmaß
?? im Vergleich zu was ?
Meinungen on Experten? Standardtherapie ? Äquivalenz ?
Informationsflut
• Über 10.000 medizinische Fachzeitschriften
• Über 2.000.000 Artikel jährlich
• Alle 4-5 Jahre ist die Hälfte des chirurgischen
Wissens überholt
• Mehr als 20 Artikel/Tag muß ein Internist lesen,
um aktuelle Diagnostik/Therapie zu betreiben
• 30-60 Minuten/Woche kann/will ein Mediziner
wissenschaftlich lesen ?
• UND WAS KANN MAN MACHEN ?
Archie Cochrane
Die Cochrane Collaboration, benannt
nach Archie Cochrane, ist ein weltweites
Netz von Wissenschaftlern und Ärzten.
Ziel ist, Systematische Übersichtsarbeiten
(systematic reviews) zur Bewertung
von medizinischen Therapien zu
erstellen, aktuell zu halten und zu
verbreiten.
Arten von Reviews
Narrative Reviews
• geben einen Überblick über Primärstudien, die
nicht auf standardisierte, objektive Weise
ausgewählt und analysiert wurden.
Systematische Reviews
• geben einen Überblick über alle Primärstudien,
die eine explizite Erwähnung der Ziele,
Materialien und Methoden enthalten und nach
expliziter, reproduzierbarer Methodik
durchgeführt wurden.
Erstellung systematischer Reviews
• Spezifikation der Fragestellung
• Formulierung von Ein-/Ausschlusskriterien zur objektiven Identifikation
einschlägiger Studien
• Erstellung eines Protokolls, welches die Selektionskriterien und alle
anzuwendenden Methoden genau beschreibt
• Rigorose Suche nach allen relevanten Studien
• Evaluation der Suchergebnisse nach eligiblen Studien
• Evaluation der Studien hinsichtlich Qualität und Bias
• Extraktion relevanter Daten vom Studienbericht (Design und Ergebnisse)
• Statistische Kombination der Daten (Meta-Analyse), wenn angemessen;
• Berücksichtigung von Differenzen zwischen Studien
• Untersuchung der Robustheit der Ergebnisse mittels Grafiken und
Sensitivitätsanalysen
• Interpretation der Ergebnisse
Metaanalyse
Die Zusammenfassung mehrerer Studien zur gleichen Fragestellung,
um statistisch präzisere Ergebnisse (Tests und Konfidenzintervalle)
zu erhalten.
Gründe für eine Metaanalyse: Kombination von Studienergebnissen
zu aussagekräftigeren Schlüssen:
–
–
–
–
Einzel-Studien zu klein
Einzelstudien mit nicht einheitlichen Ergebnissen
präzisere Schätzungen möglich
Subgruppen-Analyse
Beispiel
– Meta-Analyse von 7 Studien (Crowley, P et al., 1990)
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Behandlung drohender Frühgeburtlichkeit
Induktion der kindlichen Lungenreifung mit Kortikosteroiden
Primärer Endpunkt: Kindes-Mortalität; die Kinder von steroidbehandelten
Müttern starben 30-50% seltener als die Kinder von Kontrollmüttern.
Hierarchie der Evidenz
Quelle: Schwarzer, G et al., 2000
Evidence-Level der Therapien
Level
Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a
Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1b
Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
1c
All or none
2a
Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b
Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c
„Outcomes“ Research; Ecological studies
3a
Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b
Individual Case-Control-Study
4
Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
5
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
bench research or „first principles“
Evidence-Level der Therapien
Level
Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a
Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1b
1c
Evidence
Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
based
All or none
2a
Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b
Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c
„Outcomes“ Research; Ecological studies
3a
Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b
Individual Case-Control-Study
4
Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
5
Eminence
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
based
bench research or „first principles“
Arzneimittelforschung
Neues Medikament
Zulassungsbedingungen
Ein neues Medikament muss immer gute
• Qualität - Quality
• Sicherheit - Safety
• Wirksamkeit – Efficacy
• Preklinische
• Klinische
PRÜFUNGEN
• Kontorolliert bei Gesundheits-Autoritäten
– D: BfArM, AT: Ages Medizinmarktaufsicht
Definitionen
Wirkung (effect): Ergebnis einer Ursache. In
der Epidemiologie oft syn. für Effekt-Maß
Wirksamkeit (efficacy): Maß für den Umfang,
in welchem eine spezifische Intervention
unter Ideal-Bedingungen gute Ergebnisse
hervorbringt
=> Klinische Prüfungen /Studien
Definitionen
Effektivität (effectiveness): Maß für den Umfang, in
welchem eine spezifische Intervention unter Feldoder Routine-Bedingungen das tut, was sie tun soll
Effizienz (efficiency): Maß für den Umfang, in
welchem die benötigten Ressourcen einer
spezifischen Intervention mit bekannter Wirkung
und Wirksamkeit minimiert werden Ergebnisse in
Bezug auf den Aufwand an Geld, Aufwand oder
Zeit.
Entwicklungsphasen eines
Medikament
Klinische Studie / Prüfung
• Klinische Prüfungen sind für die Entwicklung
und Zulassung von Arzneimitteln ein
unverzichtbarer Bestandteil.
• Aber auch nach der Zulassung eines
Arzneimittels liefern klinische Prüfungen
wichtige Erkenntnisse über Langzeiteffekte der
Behandlung oder Daten über Anwendungen
außerhalb der zugelassenen
Anwendungsbedingungen.
Klinische Studie / Prüfung
• Eine klinische Studie untersucht prospektiv die
Wirkung und den Wert einer (oder mehrerer)
Intervention(en) an Menschen.
– prospektiv, nie retrospektiv (Fall-Kontroll-Studie)
Klinische Studie / Prüfung
• Die relevanten Informationen zur Zulassung eines
Arzneimittels werden in den klinischen Studien
der Phasen I bis IIIa erhoben.
• Weitere Untersuchungen, die nach Einreichung
zur Zulassung oder nach der Zulassung erfolgen
(z.B. Langzeitstudien zur Beeinflussung des
Krankheitsverlaufes oder detaillierte Untersuchungen zur
Pharmakokinetik bei nieren- oder leberinsuffizienten
Patienten),
werden in so genannten Phase IIIb- oder Phase
IV-Studien durchgeführt.
PHASE I: PRÜFUNG DER
PHARMAKOKINETIK
In der Phase I wird das Arzneimittel erstmals angewendet, um das
Verhalten des Wirkstoffes an gesunden Probanden festzustellen.
Ziel: Informationen über die Verträglichkeit, die Resorption, die
Ausscheidung und eventuelle Metabolite.
• wird an einer begrenzten Anzahl (etwa 10 bis 50)
• von freiwilligen, gesunden Probanden durchgeführt. Man bevorzugt
deshalb Gesunde, weil die Pharmakokinetik der zu prüfenden
Substanz nicht durch pathologische Zustände verfälscht werden soll.
• Ist jedoch vom Wirkstoff zu erwarten, dass er auch toxische
Eigenschaften besitzt (wie z.B. bei einigen Substanzen, die im
Bereich onkologischer Erkrankungen angewendet werden) bzw. bei
der Entwicklung in speziellen Indikationen (z.B. bei HIV), werden
bereits in der Phase I ausschließlich Patienten mit der
entsprechenden Erkrankung in die Studie einbezogen.
PHASE II: DOSISFINDUNG
In der anschließenden kontrollierten Phase II wird die
pharmakodynamische Wirkung untersucht.
Ziel: die Dokumentation eines biologischen Signals zum Nachweis der
Wirksamkeit und die Ermittlung der bestmöglichen therapeutischen
Dosis. Weiters sollen Informationen über die Verträglichkeit und
mögliche Interaktionen erhoben werden.
• Das Kollektiv der zu untersuchenden Patienten mit einschlägiger
Erkrankung beträgt in dieser Phase zwischen 50 und 200 Patienten.
• Die Studien werden in der Regel kontrolliert, also unter Einbindung
einer Vergleichsgruppe und doppelblind durchgeführt (weder Arzt
noch Patient wissen, ob der Wirkstoff verabreicht wird).
• RCT = Randomized Controlled Trial
Grundprinzipien einer klinischen
Studie
• Mitlaufende Kontrollen
– Placebo
– Standard
– beides oder mehrere Kontrollen
• Verblindung
– Patienten / Untersucher / beide (doppelblind)
– Damit ist gewährleistet, dass weder Arzt noch Patient
wissen, ob der neue Wirkstoff oder die Kontrollsubstanz
verabreicht wird. Damit soll eine mögliche Beeinflussung
des Behandlungsergebnisses vermieden werden.
Studientypen (Kontrollen)
• unverblindet (offen)
– Chirurgie, Diät etc.
– Teilnehmer und Untersucher kennen Therapiegruppe
• einfach-blind
– Teilnehmer (Patient) blind
• doppel-blind
– Teilnehmer (Patient) und Untersucher blind
• dreifach-blind
• – Data-Monitoring Committee, Auswerter etc.
Blind
Grundprinzipien einer klinischen
Studie
• Randomisierung
– zufällige Zuordnung der Therapie
• Statistik
– Planung
– Auswertung
PHASE III: NACHWEIS DER
THERAPEUTISCHEN WIRKSAMKEIT
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KONFIRMATIV PHASE
•
Im Unterschied zu den bisherigen Phasen wird die Studie in der Phase III an einer
großen Zahl von Patienten (~1000; mit einschlägiger Erkrankung) durchgeführt.
Je nach Indikationsgebiet wird der Umfang des Patientenkollektivs festgelegt, um
die Wirksamkeit sicher belegen zu können und um eventuelle seltene
Nebenwirkungen zu erfassen.
Die Behandlungsdauer des einzelnen Patienten im Rahmen der klinischen Studie
richtet sich nach der Erkrankung, bei chronischen fortschreitenden Erkrankungen
kann diese auch mehrere Jahre betragen.
In der Regel werden diese multizentrischen Studien gleichzeitig in mehreren
Ländern (multinational) durchgeführt, um die Gesamtstudiendauer möglichst kurz
zu halten.
Die Studien der Phase III werden ebenso wie die der Phase II kontrolliert und
doppelblind durchgeführt.
Ist die Phase III der klinischen Prüfung positiv abgeschlossen, so kann bei der
zuständigen Behörde ein Antrag auf Zulassung des Wirkstoffes gestellt werden.
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ENTWICKLUNGSKOSTEN
• Aktuellen Untersuchungen zufolge liegen die
durchschnittlichen Kosten der Entwicklung eines
neuen innovativen Medikamentes bei bis zu
1,5 Milliarden Euro!
• Die Gründe für diese enorm hohen Kosten liegen
in den wesentlich gestiegenen Dokumentationsund Sicherheitsanforderungen an klinische
Prüfungen und an der notwendigen höheren Zahl
von Probanden.
PATENTNUTZUNGSDAUER
LAUNCH
REIMBURSEMENT (ERSTATTUNG)
20 Jahre – Patent nutzung dauer
IMI Pharmatrain – Nach Gottwald
Besonderer Dank geht an
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Dr. Steffen P. Luntz (KKS Heidelberg)
Prof. Dr. Jürgen Windele (MDS Essen)
Walter Lehrmacher (Uniklinik Köln)
PHARMIG - Österreich
BfArM
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Dr. ZAJZON GERGELY
Assistenzprofessor
Web: http://www.eii.hu
Telefon: +36-20-2159530
E-mail:
[email protected]