Transcript Mediadores Químicos de la Inflamación

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Mediadores Químicos de
la Inflamación
Dr. Ruy Vargas Baldares
Servicio de Patología Hospital San Juan de Dios
Historia

1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino una
respuesta inespecífica efectuada en el hospedero

1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos
sanguíneos inflamados en lenguas de ranas

1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis (fin de
inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y
engolfar ej. Bacterias.)

1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y
factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra
microorganismos (teoría humoral)

Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química
(histamina) como mediador químico de la inflamación.
+
Introducción

Se han identificado múltiples mediadores químicos
responsables de la inflamación aguda.

Como funcionan de manera coordinada aún no se
comprende del todo.
+
Principios generales
Mediadores se producen en células así como en
proteínas del plasma
Mediadores se activan en respuesta a varios
estímulos
Un mediador puede estimular la liberación de
otros mediadores
Mediadores varían en su rango de células blanco
Una vez activados y liberados de la célula, la
mayoría de estos mediadores tiene vida media
corta
+
+
 Lugares
donde se generan los mediadores
químicos:
 Gránulos intracelulares ( ej histamina)
 Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas)
 Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento,
cininas)
Células que producen mediadores químicos
1. plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos,
mastocitos
2. Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y
fibroblastos
+
Mediadores celulares



Se dividen en:
 Preformados
 Sintetizados
Preformados:
 Aminas vasoactivas:
 Histamina
 Serotonina
Síntetizados:
 Metabolitos del ácido
araquidónico
 Ciclooxigenasa
 Prostaglandina
 Lipoxigenasa
 Leucotrieno

Factor Activador de plaquetas

Especies de Oxígeno reactivo

Óxido nítrico

Citoquinas y Quimoquinas


Factor de necrosi tumoral

Interleuquina
Neuropéptidos

Sustancia P
+
Mediadores derivados de
proteínas del plasma

Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen
principalmente en hígado:

Sistema de coagulación

sistema de complemento:


C3a, C5a, C5b.
Factor de Hageman o Factor XIII:

Va principalmente a activar la cascada de la
coagulación y la de las cininas.
+
Aminas vasoactivas:
Histamina

La más importante y la más abundante

Localización:
 Todo el cuerpo


Células cebadas (mastocitos).
Perivascular

Se libera por:
 Trauma
 Dolor
 Reacción inmunitaria
 Anafilotoxinas

Efectos:
 Dilatación de arteriolas
 Aumento permeabilidad vascular de vénulas

Principal mediador de:
 fase inmediata, contracción endotelial venular y
aumento del espacio Inter. endotelial.
Estímulos histamina
1. Trauma físico, frío, calor.
2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago).
3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.)
4. Proteína liberadora de histamina (leucocito)
5. Neuropéptidos (sustancia P)
6. Citoquinas IL1 – 8.
+
Amina vasoactiva:
Serotonina

Mediador similar a histamina
(PKS)

Principalmente en las plaquetas
 También célula
neuroendocrina

Aumenta permeabilidad durante
reacción inmunológica.

Su función inicia luego de
histamina

Dolorosa al inyectarla en piel de
conejo.

Para su liberación se necesita
que las plaquetas se activen
por medio de una lesión o
destrucción de los vasos, donde
entran en contacto con el
colágeno.
+
Acido Araquidónico

Eicosanoides


Mediadores químicos derivados del ácido araquidónico
Sintetizadas por dos mediadores


Ciclooxigenasa
 Prostaglandinas
Lipoxigenasa
 Leicotrienos
 Lipoxinas

Se adhieren a proteína G acoplada a receptor.

Actúan en cada etapa de la inflamación.
Mediadores químicos origen celular
(aminas vasoactivas)

Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y
lipoxinas:
Activados por diversos estímulos como
 Productos microbianos y otros mediadores de la
inflamación
 Relacionados con:
 inflamación y hemostasis
 El AA en un ácido graso polinsaturado
 Las señales involucradas en su activación tienen que ver con
Calcio citoplasmático y con algunas citokinas

+
Via ciclooxigensas
Prostaglandina



Producido por:
 Mastocitos
 Macrófagos
 Células endoteliales
Intervienen dos enzimas para su
expresión;
 COX-1
 COX-2
Las más importantes son:
 PGE2,
 PGD2,
 PGF2 (prostaciclina) y
 TxA2 (tromboxano).

Vasodilatación y potencia el
edema


Vasodilatación, inhibe
agregación plaquetaria.


PGE2, PGD2, PGF2
PGI2 (prostaciclina)
vasoconstricción y agregación
plaquetaria

Tromboxano TXA2
+
Vía de lipooxigenasa
Leucotrienos

Leucotrienos

Secretada principalmente por leucocitos.


Efecto restringido a venula
así como histamina.
Son quimioatrayentes de leucocitos y tienen efecto
vascular.

Efecto más potente que
histamina

Quimioatraxis de Neutrófilos (lipoxigenasa-5)

Efectos:

Leucotrieno B4





Agregación de plaquetas
Adhesión del endotelio venular
Producción de ROS
Quimiotáxis de neutrófilos
Leucotrieno C4, D4 y E4.
 vasoconstricción,
 broncoespasmo,
 aumento de permeabilidad.

Aumento de la
permeabilidad vascular

Broncoespasmo
+
Vía Lipoxigenasa
Lipoxinas

Son inhibidores de la
inflamación

Producción inversa entre
lipoxina y leucotrieno.

Marcador inusual


Se requieren dos tipos de
células para producir este
marcador (plaquetas con
leucocito.neutrófilo).
Papel en la resolución de la
inflamación.

Inhibe;

Migración de neutrófilo

Adhesión del endotelio
Drogas involucradas en la inhibición
de la síntesis de eicosanoides
•
Inhibidores de la Ciclooxigenasa:
•
•
Inhibidores de la 5-lipoxigenasa:
•
•
•
afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o
bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en asma
Inhibidores de amplio espectro:
•
•
aspirina y antinflamatorios no esteroidales
corticosteroides que afectan tanto:
• COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2
Dieta:
•
•
Aceite, pescado:
relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos sustratos
para la producción de lípidos antinflamatorios
Factor activador de
plaquetas.(PAF)

Se origina de basófilos IgE sensibilizados

Produce:


vasoconstricción,

broncoconstricción,

a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento de
permeabilidad 10000 veces más que histamina.
Adhesión leucocitaria.
+
FACTOR ACTIVADOR
PLAQUETARIO (PAF)
Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene
multiples efectos inflamatorios
 Producido por:
 plaquetas,
 basófilos,
 mastocitos,
 neutrófilos,
 macrófagos y
 células endoteliales
 Causa:
 vasoconstricción y broncoconstricción
 En concentraciones muy bajas produce:
 vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular
 Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio,
quimiotaxis, degranulación
 Tiene que ver con síntesis de otros mediadores
Derivados de Ac. araquidónico

Especies reactivas de oxígeno:

Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a
bacterias,citoquinas, y complejos inmunes

Producen:

Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular

Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos)

Inactivación de antirpoteasas
Citoquinas.

Polipéptido que se origina principalemente de


linfocitos y macrófagos.
Principales citoquinas que modulan la inflamación son:

IL-1, TNF, IL-8

Produce síntesis endotelial de adhesión molecular.

TNF


agregación de neutrófilos
IL-8

activador de neutrófilos
Citoquinas


IL-1 Y FNT (IL-6)

Participan en la fase aguda de inflamación,

se asocia a infección,

Lesión induce fiebre,

liberación de neutrófilos,

libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y corticoesteroides.
TNF

shoch séptico,

hipotensión,

disminución de resistencia vascular,

aumenta índice cardiaco,

baja Ph de sangre.
+
Óxido nitroso

Óxido Nítrico:






Es un gas soluble
Se produce en:
 células endoteliales,
 macrófagos y
 algunas neuronas en el cerebro.
Su mecanismo de acción
 paracrino
Produce
 relajación del músculo liso vascular
El de tipo endotelial y el neuronal
 estan en pequeños niveles y se activan por calcio
El producido por macrófagos o productos microbianos
 Tiene una acción dual
 relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y
 contribuye a la reactivación vascular
Helmintos
Protozoarios
Virus, bacterias
Células
tumorales.
+

Neuropeptidos:




Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos
Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta
inflamatoria
Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A
Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión
sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento
en la permeabilidad vascular
+
Proteasas plasmáticas.

1. Sistema del Complemento: C3a, C5a

2. Sistemas activados por factor Hageman (12)

Sistema de las Kininas (Bradicinina)

Sistema de la coagulación.
+

Mediadores derivados de proteinas plasmásticas:

Sistema de Complemento:

Son más de 20 proteínas

Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa

Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular,
quimiotaxis y opsonización
+

Sistema de Complemento:




Están como formas inactivas en el plasma
Se activan y forman una cascada de señales
El paso crítico de activación es el C3 que se puede activar por dos vías:
 Vía clásica que se une con inmunoglobulinas
 Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie
bacteriana ( endotoxinas o LPS)
La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana
+

Sistema de complemento funciones biológicas:

Inflamación: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas

Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la
celula bacteriana e inducen


fagocitosis por neutrofilos y macrofagos
Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)
+
Sistema complemento

Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (vía
clásica), superficie microbiana

C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activación del
complemento, producen vasodilatación por liberación de
histamina

C5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico
+
Sistema de complemento

C5a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos,
basófilos

C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por
macrófagos y leucocitos
Sistema del
complemento
+
Sistema de las Kininas

Se dispara al activarse el


factor Hageman o factor (XII)
Produce

bradicinina (nono péptido vasoactivo)

Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos

Kalicreina , activa factor Hageman amplificando estímulo inicial
y activa a C5 a C5a
+

Sistema de kininas y coagulación:

Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el
higado y que circula como forma inactiva

Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de
kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones
+

Kininas:



Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas,
relacionadas estrechamente con el sistema de coagulación
La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción
del musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se
inyecta en lapiel
Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis
+

Funciones de los distintos componentes:



Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular
C3a y C5a: mediadores quimotacticos
Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por
 Sistema kininas
 Sistema fibrinolítico
 Sistema complemento
 Sistema coagulación
+

Quimiocinas:

Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores
diferentes, se han clasificado en 4 grupos

CXC: causan activación de neutrófilos, quimiotaxis

CC: actuan sobre monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos no en
neutrófilos

C : específicas para linfocitos

CX3C: actuan sobre monocitos y células T
+

Quimiocinas:

Funciones principales:

Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamación

Controlar la migración normal de las células a través de los tejidos
Activa HMWK (12 activo)
Y C5 a C5a
Amplifica estímulo
inicial
contrae m liso
Dilata v sanguíneos
+
Sistema de la coagulación

Serie de proteínas activadas por factor Hageman.

Su paso final


Formación de fibrina a partir de fibrinógeno por activación de la
trombina.
Fibrinopéptidos formados induce

permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.
+
Sistema de coagulación

Trombina causa adhesión leucocitaria y proliferación de
fibroblastos

Plasmina activa C3
activa HMWK y C5- C5a
Amplificando estímulo
inicial
Induced
Selectinas e
integrinas
De leucocitos
a endotelio y
Proliferación
de
Fibroblastos
PAF Y NO
Contrae m liso
Dilata v sanguíneos
También
Activa
Ciclooxigenasa
(prostaglandinas)
Libera histamina
Del acido
araquidónico
+
Muchas gracias