Transcript GNMP - nephrologierouen

GloméruloNéphrite Membrano-Proliférative
De l’Histologie au Complément….
Introduction
Moins de 6 % des glomérulonéphrites en France
(contre 16% il y a 20 ans)
Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües postinfectieuses et du RAA
Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires
GNMP idiopathiques :
4% des syndromes néphrotiques de l’enfant
7% de l’adulte
Caucasien de 7 à 30 ans
GNMP de « type I » :
Plus fréquentes chez l’adulte
Virus de l’hépatite C +++
Présentation clinique néphrologique
Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas)
PU abondante quasi-constante
Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante
(parfois macroscopique)
HTA, IRC modérée (inconstante).
Syndrome néphritique (25% des cas)
souvent précédé d'un épisode infectieux
IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc)
Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes
GNMP = Définition histologique +++
Primitives
Secondaires
MO + IF +ME
GNMP type I
GNMP type III
GNMP type II
Infections
MGUS et
hémopathies
Maladies autoimmunes
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Des dépôts endomembraneux (+/- extramembraneux)
La clé du diagnostic: IF ++++
-Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux
(Dépôts inconstants mésangiaux et
-extra-membraneux (de type « humps »))
C3 + IgG
Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de
Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux.
C3 ++++
ME ++++
Même présentation que la GNMP de type I avec
dépôts extra-membraneux nombreux
(et parfois des anomalies de la MBG de type
"spikes" associées).
C3 + IgG
Facteurs histologiques de mauvais pronostic
Prolifération extra capillaire > 20 %
Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)
Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2
C3
IgG+
IgG-
IgG+
C3
IgG+
IgG-
IgG+
C3
IgG+
IgG-
IgG+
C3
IgG+
IgGNOUVELLE CLASSIFICATION
IgG+
- 9 patients MDD
- Microdissection
glomérulaire
- Spectroscopie de
masse
- Analyse des dépôts
Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du compléments
Dépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique
Nouvelle classification
des GNMP
GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO
IF
C3 + Ig
C3 seul
GN médiée par complexes immuns
Glomérulopathie à C3
ME
Infections
MGUS et
hémopathies
Maladies autoimmunes
Dépôts denses mésangiaux
et intramembraneux
Dépôts non denses
mésangiaux, intramembraneux,
endo ou extramembraneux
MDD
GNC3
GNMP médiée par les
complexes immuns circulants
GNMP médiée par les complexes immuns
Complexes immuns circulants ou
antigénémie chronique
Intéraction avec la voie la classique du
complément (C3 et C4 bas)
IF+: C3 et Ig
GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Viral
Hépatites B and C; VIH
Bactérien
endocardite; shunt,
abcès
Parasitaire
paludisme;
schistosomiase
Autres
mycoplasma;
mycobacteries
Autres
Maladies
auto-immunes
Ig monoclonales
et paraprotéines
Hépatopathie:
hépatite; cirrhose
Lupus
MGUS
Cancer
(carcinome)
Sclerodermie
Leucémie
Sarcoidose
Goujerot Sjögren
Lymphome
Médicaments
Cryoglobulinémie
essentielle
Myélome
« Idiopathic »
GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Viral
Hépatites B and C; VIH
Bactérien
endocardite; shunt,
abcès
Parasitaire
paludisme;
schistosomiase
Autres
mycoplasma;
mycobacteries
Autres
Maladies
auto-immunes
Ig monoclonales
et paraprotéines
Hépatopathie:
hépatite; cirrhose
Lupus
MGUS
Cancer
(carcinome)
Sclerodermie
Leucémie
Sarcoidose
Goujerot Sjögren
Lymphome
Médicaments
Cryoglobulinémie
essentielle
Myélome
« Idiopathic »
GNMP médiée
par la voie alterne du complément
ou glomérulopathie à C3
GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3
GNMP
I F
C3 +++
Ig neg
Glomérulopathie à C3
ME
DDD
ou
maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite
à
dépôts de C3
Anomalies de la voie alterne
acquises ou héréditaires
(mutations ou anticorps)
Voie alterne du complément
C3
Voie alterne du complément
C3a
C3
spontané
C3b
Voie alterne du complément
C3a
C3
C3bB
C3b
B
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C3
D
C3bB
C3b
B
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
Boucle d’amplification
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
Voie alterne du complément
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
C3 NEPHRITIC FACTOR
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
C3 NEPHRITIC FACTOR
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEF
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
C3 NEPHRITIC FACTOR
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEF
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
C3 NEPHRITIC FACTOR
De la voie alterne du complément à la GN C3
Anticorps
anti FH
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
ANTICORPS ANTI FH
De la voie alterne du complément à la GN C3
Anticorps
anti FH
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
ANTICORPS ANTI FH
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
MUTATION C3 gain de fonction
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
MUTATION C3 gain de fonction
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
Facteur H
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
MUTATION FH perte de fonction
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3a
C3bBbP
C3 convertase alt
C5
C3
(C3b)2BbP
C3bB
C3b
C5 convertase
B
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
MUTATION FH perte de fonction
Maladie des dépôts denses
Décrit depuis 1975
Maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite membranoproliférative
(GNMP) de type II, à dépôts denses au sein
des
membranes basales ou
« maladie du dépôt dense »
0.22 p. 100 des GN primitives
2 à 3 personnes par million (16-24)
Syndrome néphrotique impur et progressif
(50%)
Enfant et jeune adulte
Parfois plus tardif
Hypocomplémentémie C3 +++
non spécifique et non corrélé à
l’activité de la maladie
C3 nef (80%) …
40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans
Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA
persistante au moment du diagnostic
la MDD a le moins bon pronostic des
GNMP
Récidive histologique sur greffon dans 80-90%
ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY
Lipodystrophie partielle acquise
Glomérulonéphrite à dépots de C3
Un concept plus récent
GN à C3
MDD
Dépots mésangiaux
Endo et extra membraneux
Dépôts denses
intra membraneux
mésangiaux
MBT
capsule Bowman
Pas de Dépots Denses
Pas de C3
Identique à MDD
MDD
Signes extra rénaux
non
oui
Anomalies de la voie alterne
oui
oui
Moins péjorative
40-50%
+/-
80%
IF
ME
Clinique
Evolution vers l’IRCT
Récidive après
transplantation rénale
134 patients: 29 DDD
56 GN C3
49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig)
Exploration de la voie alterne du complément
Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)
Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3
Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3
Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3
Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffon
IDEM
Survie rénale globale:
63.5 % à 10 ans
Survie rénale adulte < DDD
GN à C3 et SHU atypique
Garçon de 16 mois
SHU atypique
Mutation du facteur H
Garçon 11 mois
SHU atypique
Mutation facteur H
TR 2 ans après
TR 6 ans après
récidive shu atypique
en début de greffe
Glomérulopathie à
dépôts de C3
5 ans après
Glomérulopathie à
dépôts de C3
(extramembraneux)
3 ans après
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan
Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
CTC + Endoxan
Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
CTC + Endoxan
Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Endoxan
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Dialyse 04/1999
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
TR n°2 11/2007
CTC + Endoxan
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Dialyse 04/1999
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008
CTC + Endoxan
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Dialyse 04/1999
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
GN à C3 et SHU atypique
12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008
CTC + Endoxan
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Dialyse 04/1999
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
Anticorps anti facteur H+
GN à C3 et SHU atypique
GN à C3
SHU atypique
MO
GNMP
Lésions aigues: MAT
Lésions chroniques:
doubles contours+++
IF
C3+++
Pas de C3
C3 plasmatique
Bas ou normal
Bas ou normal
Localisation du dérèglement
de la voie alterne
PHASE FLUIDE
PHASE SOLIDE
(lésions endothéliales)
Anomalies de la voie alterne
- Mutation
C3 convertase (C3 and FB)
regulateurs (FH, FI, MCP, et
thrombomoduline)
- Anticorps
anti-FH
C3 nef
Idem mais pas de C3 nef
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées
Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées
A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!
Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3
?
Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3
?
Traitement
GN à C3 et Eculizumab (anti C5)
Toxicité du complément dans la GN C3:
1- dépôts de C3:
inhiber la C3 convertase
2- C5b9 et proliferation cellulaire
glomerulaire:
inhiber la C5 convertase
INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB:
- peu de données, donc opinions d’experts
- anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP
donc * si proliferation endo ou extra capillaire
* taux circulant de C5b9 élevé
* dégradadtion récente de la fonction rénale
* peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire
- n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive
- trop peu de données pour eculizumab en greffe:
curatif ou préventif
Conclusion
GNMP : définition histologique
préférer la classification physiopath !!!
Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées !
Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie
- CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne
associée
- GNC3: selon les anomalies de la voie alterne